Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales

Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, FranceMercredi 18 janvier 2012

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

Actualisation des données à l’ère des analoguesnucléos(t)idiques

2. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe

3. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

2. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe

3. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Introduction

• Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale

• Faible niveau de preuve scientifique

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux

Auteur

BangHanafusaMathurin

Année

19951998 1999

% AgHBs+

14%3,2%

24,2%9,1% 0,6 %

TR<1982TR>1982

TR> 2000*

N

-280834

*Boubchir, JFHOD 2011

Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale

Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale

France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011: Baisse prévalence: 7.7%

PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

Auteur

Conway BangGenescaCisterneHaemHanafusaMathurinBoubchir

Année

1992 1995199519961996199819992011

PCR-VHC+

--

64%----

Ac anti-VHC+

10%*13%*46%24%29%29%26%2,2%

N

343-

241346339280834

1903

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

AuteurAuteur

Conway Conway BangBangGenescaGenescaCisterneCisterneHaemHaemHanafusaHanafusaMathurinMathurinFinelliFinelli

AnnéeAnnée

1992 1992 19951995199519951996199619961996199819981999199920022002

PCR-VHC+PCR-VHC+

----

64%64%--------

NCNC

Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+

10%*10%*13%*13%*46%46%24%24%29%29%29%29%26%26%7,8%7,8%

NN

343343--

241241346346339339280280834834

--

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

Mode de contamination: DIALYSEEn diminution ?

Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux

Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994

Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997

Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995

PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997

Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998

Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999

Long suivi

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale: actualisation

des données• 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009

VHB Non infectés p

Survie (10 ans) 90.9 86.7 0.39

Survie greffon (10 ans) 56.1 60.4 0.35

VHC Non infectés p

Survie (10 ans) 79.4 86.7 0.02

Survie greffon (10 ans) 41.6 63 0.005

*Boubchir, JFHOD 2011

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,

Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)

La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?

Fornairon , Transplantation 1996

Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%

Alric et al, Gastroenterology 2002Alric et al, Gastroenterology 2002

• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale

• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,

génotype)

– Transplantés rénaux (Toulouse)– Hémodialysés (Toulouse)– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)

Progression histologique de l’hépatite C après Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaletransplantation rénale

Alric, Gastroenterology 2002Alric, Gastroenterology 2002

****

****

**

**

00

0,050,05

0,10,1

0,150,15

0,20,2

0,250,25

VP

F (

U M

eta

vir

/an

)V

PF

(U

Me

tav

ir/a

n)

Estimation d'après la 1ere Estimation d'après la 1ere biopsiebiopsie

Estimation d'après la 2e Estimation d'après la 2e biopsiebiopsie

Transplantés Transplantés rénauxrénaux

HémodialysésHémodialysés ContrôlesContrôles

* p<0,05 * p<0,05 ** p<0,05** p<0,05

Progression histologique de l’hépatite C Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaleaprès transplantation rénale

NB: F3/F4<15%

N=30 dans chaque groupe

Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances

conséquences d’un biais de sélection ?

Pas ou peu de fibrose

Pas ou peu de fibrose

Hépatite peu

sévère

Hépatite peu

sévère

VHC Greffon rénal + immunosuppression

F2F3/cirrhose

F2F3/cirrhose

Surmortalité hépatique

Surmortalité hépatique

VHC Greffon rénal + immunosuppression

Greffe rein

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou

au VHC– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;

Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB

– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)

– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)

Traitement

• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé

• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe

• Traiter le malade le + tôt possible, AVANT la greffe, indications larges

• Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée

Traitement VHB Traitement VHC

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé

• Préhistoire– Interféron alpha – Vidarabine (toxique)– Vaccinothérapie (inefficace)– Ganciclovir

• Traitements déjà obsolètes– Lamivudine– Adéfovir– Famciclovir

• Traitements actuels – Entécavir– Ténofovir

Totalement abandonnés

Représentent 90% des articles publiés à ce jour

Peu de données

Indications et Posologies du traitement anti-VHB

• Insuffisants rénaux/dialysés• EVALUATION DE L’ATTEINTE

HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4

ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de

greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue

– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la

créatinine– Entécavir/Ténofovir

• Greffés rénaux

– Réactivations sévères post greffe

– Traitement PREEMPTIFOu Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine

• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation

2000)

– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)

– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)

– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique

• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)• 9 ADV-R, 1 LAM-R• Suivi médian de 16 mois• 50% négativation PCRHBV• Aucun effet 2aire néphrologique

Kamar, Transplantation 2008

Efficacité et tolérance du ténofovir chez le greffé rénal et hépatique

• 7 patients précédemment traités• 3 greffés rénaux• 3/7 patients avec PCR négative à 12 mois• Etudes plus larges nécessaires

Daudé, Transplantation 2011Daudé, Transplantation 2011

Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace

• Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ?– Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé

• Traitement classique avant la greffe• Traitement systématique après la greffe,

préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et

post-transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir

Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe

• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:

ce qu’il FAUT faire

1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives

2. Envisager transplantation foie+rein si F43. Tout candidat à la transplantation rénale VHC

doit être traité pour son VHC +++

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528

Time [h]

PE

GA

SY

S® C

onc.

[ng

/mL]

Group 1: Clcr 100 (n=5)

Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)

Group 3: 80 Clcr >60 (n=5)

Group 4: 60 Clcr >40 (n=6)

Group 5: 40 Clcr >20 (n=3)

Martin et al. AASLD 2000

PegIFN-α2a (PEGASYS®)

Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et ribavirine

Bruchfeld

2006

Carriero 2008

Van Leusen

2008

Rendina

2007

Patients (n) 6 12 7 35

PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135

Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400

EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000

Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5

End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97

SVR (%) 50 28 71 97

Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice

Drugs* Median doses**

Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180)

Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)

32 patients dialysés HCV

Deltenre, APT 2011Deltenre, APT 2011

* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients

%

******

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice

2 periods of treatment

1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl

2. Last 16 patients Increase in EPO from the start of the

treatment HB targeted: 11 gr/dl

First 14 patients Last 16 patients p

Transfusion (%) 50 20 0.08

Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02

Hb<10g/dL 58 5 0.007

Side effects

1. Coopération hépatologue/néphrologue +++

2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO

Traitement à l’ère des trithérapies

• Aucune donnée chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination

rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir

• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 3 patients, tolérance

correcte

AuteurAuteur

HanafusaHanafusa

IchikawaIchikawa

IzopetIzopetMonteonMonteonRostaingRostaingTokumotoTokumoto

ThervetThervet

NN

1010

11

151522

161666

1313

SchémaSchéma

9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem3MUx3/sem 22 sem9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis

9MUx3/sem 22 sem9MUx3/sem 22 sem3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois5 MUx3/sem 4 mois5 MUx3/sem 4 mois3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois

5-10MU/j 2 sem puis 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem3-5 MUx3/sem 22 sem

3-5MUx3/sem3-5MUx3/sem

% réponse % réponse virologiquevirologique

2020

00

000000

5050

00

RejetRejet

5%5%

100%100%

33%33%0%0%

29%29%33%33%

15%15%

Retour en Retour en dialysedialyse

NCNC

NCNC

13%13%0%0%

19%19%50%50%

NCNC

48% Rejet (65% retour en dialyse)6% SVR

Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale

Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?

Garnier, Transpl Proc 1997Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004

Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale

Fontaine et al. Transplantation 2004

29% redeviennent F225% réversion de cirrhose

Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?

Garnier, Transpl Proc 197Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004

Avis d’expert: AUCUNE indication

Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale

La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???

Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation

• Bon candidat à l’éradication virale +++

• En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet

aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)

– Détransplanter le malade

Conclusions VHB

• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse

• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique

• TRAITER APRES la greffe en systématique

• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4

Conclusions VHC

• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal

• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue

• TRAITER au maximum AVANT la greffe

• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul