Post on 06-Apr-2017
Psicofarmacologia
Aula 4:
Reviso de anatomia e fisiologia do SN
Objetivos
Revisar alguns princpios bsicos da organizao do sistema nervoso central relevantes para o estudo da psicofarmacologia
Analisar alguns sistemas de neurotransmissores importantes para a psicofarmacologia
Revisar princpios bsicos de neurotransmisso e sua base morfolgica
Neuroanatomia bsica
A neuroanatomia funcional o estudo de sistemas e grupos de neurnios interdependentes e em interao, e das regies enceflicas associadas a determinadas funes
Os trs sistemas neurais de maior interesse para a psicofarmacologia e para a psicopatologia so os sistemas tlamo-corticais, os gnglios da base, e o sistema lmbico.Na dcada de 1970, o foco da pesquisa estava no tlamo; no entanto, suas interaes com o crtex so mais importantes para as funes sensoriais, motoras, e associativas do encfalo
O tlamo e suas interaes com o crtex cerebelar tambm so importantes para a cognio
Os gnglios da base so importantes no controle motor, mas tambm tem papel importante na cognio
O sistema lmbico vm sendo h tempos implicado na experincia e expresso das emoes
Complementao com aula prtica
Neurotransmissores
Existem seis grandes classes de substncias neurotransmissoras e neuromoduladorasAminocidos
Monoaminas
Peptdeos
Neurotrofinas
Gasotransmissores
Purinas
Os neurnios podem liberar mais de um neurotransmissor (inclusive ao mesmo tempo), e apresentam receptores para diferentes tipos de transmissores
Monoaminas
Seis monoaminas clssicasTrs catecolaminas Adrenalina (Epi), noradrenalina (NE), dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Acetilcolina (ACh)
Histamina (HA)
Pequeno nmero de neurnios produzem cada uma dessas monoaminas, mas o impacto na atividade cerebral grande, porque apresentam projees difusas
Serotonina: Sntese e localizao
Receptores de serotonina
ReceptorVia de sinalizaoLigantes
5-HT1AGiBuspirona (Agonista parcial)
5-HT1BGiTriptanos (Agonistas)
5-HT1DGiTriptanos (Agonistas)
5-HT1EGi5-HT1FGi5-HT2AGqPsicodlicos (Agonistas parciais), antipsicticos atpicos (Antagonistas), Cetanserina (Antagonista)
5-HT2BGqCetanserina (Antagonista)
5-HT2CGqCetanserina (Antagonista), Lorcarserin (Agonista)
5-HT3Ionotrpico (canais de sdio, canais de potssio)Anti-emticos (Antagonistas)
5-HT4GsTegaserod (Pr-cintico)
5-HT5AGi5-HT5BGi5-HT6Gs5-HT7Gs
Dopamina: Sntese e localizao
Receptores de dopamina
ReceptorVia de sinalizaoLigantes
D1GsD2GiAntipsicticos de primeira gerao, antipsicticos atpicos (antagonistas)
D3GiAntipsicticos de primeira gerao (antagonistas)
D4GiAntipsicticos de primeira gerao (antagonistas)
D5Gs
Noradrenalina e adrenalina: Sntese e localizao
ReceptorOrdem de potncia dos ligantes MecanismoLigantes
1: A, B, DNoradrenalina > adrenalina >> isoprotenerolGqDoxazosina, Silodosina, Prazosina, Tansulosina, Alfuzosina, Terazosina (Antagonistas)
2: A, B, CAdrenalina > noradrenalina >> isoprotenerolGiClonidina (Agonista), Ioimbina (Antagonista)
1Isoprotenerol > adrenalina = noradrenalinaGsDobutamina (Agonista), Propanolol, Metoprolol, Atenolol (Antagonistas)
2Isoprotenerol > adrenalina >> noradrenalinaGsSalbutamol (Agonista), Propanolol (Antagonista)
3Isoprotenerol = noradrenalina > adrenalinaGsMirabegron (Agonista)
Acetilcolina: Sntese e localizao
Receptores colinrgicos
ReceptorVia de sinalizaoLigantes
NicotnicoIonotrpico (canais de sdio, canais de potssio)Carbacol, nicotina (Agonistas), Curare (Antagonistas)
M1GqMuscarina (Agonista), Atropina, Escopolamina (Antagonista)
M2GiMuscarina (Agonista), Atropina (Antagonista)
M3GqMuscarina, Pilocarpina (Agonista), Atropina (Antagonista)
M4GiAtropina (Antagonista)
M5GqAtropina (Antagonista)
Aminocidos excitatrios: Glutamato
Neurotransmissor excitatrio; maior nmero de circuitos locais
Envolvido em condies neuropatolgicas crnicas, como ELA
A estimulao prolongada dos neurnios por Glu leva a morte ou injria neuronal (excitotoxicidade).Aes excitotxicas implicadas na doena de Alzheimer
Memantina (antagonista NMDA-R) atrasa os sintomas
Aminocidos inibitrios: GABA
Principal neurotransmissor inibitrio em microcircuitos e em circuitos reginais
Alteraes em neurotransmisso GABArgica implicada na patologia da doena de Huntington, doena de Parkinson, demncia senil, doena de Alzheimer, e esquizofrenia
A GAD requer vitamina B6 como co-enzima; a deficincia dietria dessa vitamina pode levar diminuio na sntese do GABA
Como as convulses podem ser facilitadas pela ausncia de inibio, aumentos no GABA ou na atv de seus receptores podem ser estratgias teis para ao anti-convulsivanteValproato inibe GABA transaminase, aumentando nveis de GABA
Peptdeos neuroativos
100+ descritos at o momento
Opiides: endorfinas, encefalinas, dinorfina
CRF: responsividade de ACTH diminuda em TDM e TEPT; CRF elevado no fluido cerebroespinal em TDM; retorno aos nveis normais aps tratamento
Neurotrofinas
O primeiro fator de crescimento descrito foi o NGF (nerve growth factor, fator de crescimento do nervo)
Polipeptdeos que apresentam funo regulatria de longo prazo pico de concentrao nas fases iniciais do desenvolvimento
BDNF, NT-3, NT-4/5 alta expresso no crtex e hipocampo
Receptores tirosina cinase
Estresse diminui BDNF e aumenta NT-3; tratamento com antidepressivos produz efeito contrrio
Aumento da eficcia da neurotransmisso
Gasotransmissores
H2S, NO CONo so armazenados em vesculas; gerados por demanda
No so liberados por mecanismos dependentes de clcio
Inativao passiva
Ao limitada pela difuso, permitindo ao em vrios alvos ao mesmo tempo
Podem agir como transmissores retrgrados
NO o prototpicoSntese por NOS
Sntese e aes do NO
Adenosina e ATP
A adenosina uma purina, e o ATP derivado da adenosina
Receptores P1 (alta afinidade por adenosina) e P2 (alta afinidade por ATP)
Adenosina diminui a liberao de alguns neurotransmissores; o ATP normalmente co-liberado com catecolaminas
Receptores purinrgicos
ReceptorVia de sinalizaoLigantes
A1GiTeofilina, cafena (Antagonistas)
A2AGsTeofilina, cafena (Antagonistas)
A2BGsTeofilina, cafena (Antagonistas)
A3GiTeofilina, cafena (Antagonistas)
P2XIonotrpicoP2RY1GqP2RY2GqP2RY4Gi e GqP2RY6GqP2YR11Gs e GqP2YR12GiClopidogrel
P2YR13GiP2YR14Gi
Neurnios e glicitos
Multiplicidade de propriedades morfolgicas e fisiolgicasPresena vs. ausncia de axnio e dendritos
Excitabilidade
Propriedades passivas de membrana
Funes
A propriedade comum a todos os neurnios a capacidade de gerar sinais eltricos que funcionam como unidades de informao.
Os glicitos apresentam funo de infraestrutura, dando sustentao aos neurnios, conduzindo nutrientes, controlando as concentraes de ons no meio extracelular, armazenando glicognio, participando dos mecanismos de cicatrizao e defesa do SNC, e processando informao
Diversidade morfolgica
dos neurnios
LENT, R. Cem bilhes de neurnios? Conceitos fundamentais de neurocincia. 2.ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2002
Diversidade morfolgica
dos neurnios
PAREKH, R.; ASCOLI, G. A. Neuronal morphology goes digital: A research hub for cellular and system neuroscience. Neuron, v. 77, pp. 1017-1038, 2013. doi: 10.1016/j.neuron.2013.03.008
Um exemplo de glicito com funo sinptica: O astrcito
NAVARRETE, M.; ARAQUE, A. The Cajal school and the physiological role of astrocytes: A way of thinking. Frontiers in Neuroanatomy, v. 8, art. 33, 2014. doi: 10.3389/fnana.2014.00033
O neurnio a principal unidade sinalizadora do SN
A estrutura geral do neurnio serve sua funo:Os dendritos so a principal regio de integrao
O soma propaga o sinal e contm as organelas para as respostas de longo prazo
O axnio conduz o P. A. e, nos terminais, libera neurotransmissor
O neurnio a principal unidade sinalizadora do SN
Tipos morfolgicos e funcionais de sinapse
Quanto funo:Excitatrias (PPSE)
Inibitrias (PPSI)
Quanto localizao subcelular:Axodendrtica
Axossomtica
Axoaxnica
Dendrodendrtica
Somatossomtica
Quanto morfologia:Assimtricas: membrana ps-sinptica + espessa que a pr-sinptica; vesculas esfricas; normalmente excitatrias
Simtricas: membrana ps-sinptica = pr-sinptica; vesculas achatadas; normalmente inibitrias
A membrana plasmtica e os sinais eltricos do sistema nervoso
A membrana plasmtica e os sinais eltricos do sistema nervoso
Os canais inicos so protenas integrais de membrana que apresentam permeabilidade seletiva a diferentes espcies inicasPermeabilidade contnua ou em resposta a estmulos (mecnicos, eltricos, ou qumicos) comportas
Canais de ctions (sdio, potssio, clcio) e nions (principalmente cloreto)
Gradientes eletroqumicos
Potencial de repouso
Em repouso, o potencial eltrico negativo, refletindo a separao de cargas positivas e negativas atravs da membrana
O potencial de repouso da membrana do neurnio mais prximo do potencial de equilbrio do K+, sugerindo que essa espcie inica importante para o repousoComo o gradiente qumico do K+ sobrepuja o gradiente eltrico contrrio, em repouso o K+ flui na direo do gradiente
A sada do K+ produz um gradiente eltrico no sentido contrrio
O gradiente eltrico e o gradiente qumico do K+ se equilibram, produzindo um potencial de equilbrio do K+
Diferenas numricas apontam para o papel de outras espcies inicas
Bomba de sdio-potssio restaura os gradientes qumicos constantemente
Potencial ps-sinptico
Potencial ps-sinptico
Na+
K+
Cl-
+-
+-
+-
+-
+-
+-
+-
+-
+-
+-
NT inibitrio
NT excitatrio
PPSE
PPSI
Somao espacial e temporal
Circuitos dendrticos excitatrios e inibitrios
Fibra excitatria (E)
Fibra inibitria (I)
Fibra inibitria (I)
Fibra excitatria (E)
Circuitos dendrticos excitatrios e inibitrios
A propagao do PA no axnio
Acoplamento excitao-secreo no SNC
Acoplamento excitao-secreo no SNC
Resumo da integrao sinptica
Sntese do neurotransmissor e armazenamento em vesculas
Propagao do potencial de ao at o terminal
Abertura de canais de clcio dependentes de voltagem
Exocitose (dependente de [Ca2+])
Ligao do neurotransmissor ao receptor e efeitos celulares
Recaptao e/ou degradao do neurotransmissor
Degradao de segundos mensageiros
UNIFESSPA
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05/03/17