Post on 12-Sep-2018
Rémy Gauzit
Unité de réanimation thoracique
CHU Cochin - Paris V
Quelles alternatives thérapeutique
aux carbapénèmes
Déclaration des liens d’intérêts 2010 – 2014
• Vice-président de la Spilf
• Intervenant au titre d’orateur
Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Bayer,
Astra-Zeneca, Novartis
• Participation à des groupes de travail
Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Astra-
Zeneca
• Invitation congrès/journées scientifiques
Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas,
Pfizer, Astra-Zeneca
Escherichia coli CMI (mg/L)
Amoxicilline Résistant
Amoxcilline + Ac. clav Intermédiaire
Pipéracilline Résistant
Pipéracilline + Tazobactam Sensible 1
Céfalotine Résistant
Céfoxitine Sensible
Ceftriaxone Résistant
Ceftazidime Sensible 0,5
Céfépime Intermédiaire
Aztreonam Intermédiaire 2
Gentamicine Sensible
Amikacine Sensible
Ertapénème Sensible
Ac. nalidixique Résistant
Lévofloxacine Résistant
Ciprofloxacine Résistant
Fosfomycine Sensible
Nitrofuranes Sensible
Trimethoprime-sulfaméthoxazole Sensible
CA-SFM 2012
Situation de plus
en plus fréquente
Résistance de E coli aux céphalosporines de 3ième génération
(85 à 100 % de BLSE)
Source: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/Database.aspx
2003 : < 1% 2012 : 10% 2010 : 7,2%
2008
Doripénème
Traitement de référence des BLSE
: carbapénèmes
2002
Ertapénème
1995
Méropénème
1985
Imipénème
MAIS …
Stratégie d’épargne des carbapenems …
Pourcentage de souches sensibles aux C3G selon CA-SFM : 3 %
145 PNA à E coli BLSE
Hors molécules de « recours » Et hors Bétalactamines S = 74 (51%)
Béta-lactamines (hors carbapénemsS = 68 (47%)
SXT
S=18%
FQ
S=39% Amox-clav S
= 10 % Pip-taz : S = 94%
Céfoxitine S = 81%
Sensible qu’aux carbapénèmes 3 cas (2%)
Guet-Revillet, JR Zahar. RICAI 2012. Communication 8/2o
• Spectre très large, pression de sélection sur flores
commensales
perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases
Emergence de souches carbapénèmes-R
• Spectre très large, pression de sélection sur flores
commensales
perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases
Armand-Lefèvre L AAC 2013
Emergence de souches carbapénèmes-R
Réanimations CHU Bichat
•Etude cas/témoin •36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN pénèmes-R
Spa
Reasons of the initial choice of a
carbapenem
Proved ESBL 21%
GNB case 6%
No alternative
6%
Patient at risk of BMR 21% Local
guidelines 4%
Septic shock 15%
Worsening 14%
No reason
5%
Polymicrob Infection
3%
Others 5%
In 2/3 of cases : ESBL
suceptible to
carbapenem AND at least
to one other antibiotic
Gauzit R ICAAC 2012
Alternatives : deux situations différentes
Per os :
- Fosfomycine - Nitrofurantoïne - Amox/ac clav - Cefixime + amox/ac clav - Pivmécillinam - (Fluoroquinolones, TMP/SMX)
Parentérale :
- Aminosides si S - C3G si S ?
Infections peu sévères
(IU basses +++)
- Essentiellement E. coli
- Peu graves
- Faible inoculum
- Ambulatoire, voie orale ou traitement IV/IM court
Infections invasives
- Entérobactéries diverses
- Graves
- Inoculum plus important
- Concentrations suffisantes dans le foyer infectieux
- Milieu hospitalier
-lactamines
- -lactamines + inhibiteurs +++ - Témocilline - C3G/Aztréonam si S - Céphamycines
Associations avec fosfomycine
Tigécycline
Colimycine
Alternatives : deux situations différentes
Per os :
- Fosfomycine - Nitrofurantoïne - Amox/ac clav - Cefixime + amox/ac clav - Pivmécillinam - (Fluoroquinolones, TMP/SMX)
Parentérale :
- Aminosides si S - C3G si S ?
Infections peu sévères
(IU basses +++)
- Essentiellement E. coli
- Peu graves
- Faible inoculum
- Ambulatoire, voie orale ou traitement IV/IM court
Pourquoi des concentrations critiques des C3G ?
• Harmonisation européenne des CC
• Meilleure catégorisation I/R des souches « ayant
acquis un mécanisme de R aux C3G »
• Respect des objectifs Pk/Pd de bactéricidie :
T > 8 x CMI = 100%
Cr « possible » de 8 mg/l
• Echecs cliniques si CMI ≥ 2 mg/l pour bactériémies
à K. pneumoniae ou E. coli BLSE
CMI ≤ 1 mg/l
(vs 4 mg en 2008
Pourquoi des concentrations critiques des C3G ?
• Harmonisation européenne des CC
• Meilleure catégorisation I/R des souches « ayant
acquis un mécanisme de R aux C3G »
• Respect des objectifs Pk/Pd de bactéricidie :
T > 8 x CMI = 100%
Cr « possible » de 8 mg/l
• Echecs cliniques si CMI ≥ 2 mg/l pour bactériémies
à K. pneumoniae ou E. coli BLSE
CMI ≤ 1 mg/l
(vs 4 mg en 2008
Antibiotique 2005 2014
CMI
S - R
CMI
S - R
Amox/ac clav
(cystites)
≤ 4 - > 16
≤ 8 - > 8
≤ 32 - > 32
Pip/tazo ≤ 8 - > 64 ≤ 8 - > 16
Céfotaxime ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 2
Ceftazidime ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 4
Céfépime ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 4
(Aztréonam) ≤ 4 - > 32 ≤ 1 - > 4
Eucast et CA-SFM
C3G +++
Amoxicilline/clavulanate +/-
Aztréonam +/-
céphamycines -
Pipéracilline/tazobactam ++
Témocilline +
Thomson, Antimicrob Agents Chemother 2001
Lopez-Ferrero, Clin Microbiol Infect 2010
Lee, J Antimicrob Chemother, 2006
Soubirou, ICCAC 2013
Effet inoculum/EBLSE in vitro:
Effet inoculum
Modification parfois très importante des CMI en fonction de l’inoculum
Thomson. AAC. 2001.
Rodrigez-Bano J CID 2012
• Bactériémie à E. coli BLSE
• β-lactamine et β-lactamine/inhibiteur vs carbabénème
Vardakas KZ JAC 2012
• 21 études, 1 585 patients (1996 - 2010)
Rétrospectives : 16
Cohorte prospectives : 5
Monocentriques : 14
• Mortalité hospitalière à J14, J21 et J28-30
• Association antibiotiques ? (données non
fournies)
Attention BLSE
• En dehors des IU, utilisation pénicilline/inhibiteur
reste controversée si une C3 G rendu non S
• Enterobacter sp, C. freundii, Serratia sp, M. morgannii
pas de C3G en monothérapie (risque mutants
résistants)
Utilisation C4G : OK
• Le plus svt traitement de sauvetage, hors AMM
(PAVM, bactériémie, ILC, ostéomyélite, IU…)
• Retard thérapeutique
• Succès clinique 12 à 75 % !!!
• « Meilleure » indication (et de loin) : les IIA
« Mauvaises » indications : PAVM
septicémie
pyélonéphrite
Témocilline
• Dérivé semi-synthétique de la ticarcilline
• Molécule « orpheline », Belgique, Royaume Uni
Infections urinaires, respiratoires, bactériémies
• Spectre étroit: entérobactéries, Burkholderia
cepacia, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae
• CMI stables dans le temps
Non hydrolysée par -lactamases (BLSE, AmpC) et
céphalosporinases
• En fonction des breakpoints choisis (8 mg/l ou 32
mg/l) 80 à 100 % des BLSE sont S
Breakpoint 2014 EUCAST/CA-SFM : 8 mg/l
Livermore DM JAC 2009; 63 : 243
Tarnberg M ERJCMID 2011; 30 : 981
Rodriguez-Villalobos H JAC 2011 ; 66 : 37
Témocilline
• Données cliniques essentiellement années 80
• Activité certaine sur les BLSE, mais absence de
données d’efficacité cliniques conséquentes sur
les infections « graves »
• ATU en France
Démarche pour AMM « accélérée » en cours
Avibactam (NLX-104)
• Développement en cours :
- association avec ceftazidime
phase III en cours : IIA, IU, PAVM
- association avec ceftaroline
phase II terminée : IU
Atkas Z Int J Antimicrob Agents 2012
Curcio D Expert Anti Infect Ther 2011
Walktyl A AAC 2011
Louie A AAC 2011
Mushtaq S JAC 2010
Stratégies de réduction de l’utilisation des
antibiotiques à visée curative en réanimation RFE SRLF/SFAR/SPILF Juin 14
• Probabiliste communautaire, pas de carbapénème
Un carbapénème peut être considéré si SAUF si colonisation ou
infection connues dans les 3 moi + sepsis sévère ou choc septique
• Probabiliste IAS, pas de carbapénème, SAUF si ≥ 2 facteurs :
- C3G, FQ ou pipéracillin/tazo dans les 3 mois
- portage BLSE ou P.aeruginosa caz-R dans les 3 mois
- hospitalisation à l’étranger dans l’année
- patient EHPAD ou SLD avec sonde U à demeure ET/OU
gastrostomie
- épidémie à BMR, avec carbapénème comme unique option
• Après documentation, rechercher une alternative
Groupe de travail CCLIN Sud-Ouest/SPILF/Onerba: S. Alfandari, C. Bervas, C.
Calas, B. Castan, C. Dumartin, R. Gauzit, A. Lepape, Ph. Lesprit, Y. Péan , M. Pefau,
A. Riché, J. Robert, E. Varon.
Groupe de lecture : C. Brun-Buisson, C. Cordonnier, E. Lengline, PF. Perrigault
• Objectifs : analyser la conformité de 2 critères :
indication des prescriptions CBP
ré-évaluation à 48-72h ou à réception de
l’antibiogramme
• Identifier les axes de travail pour réduire ou
améliorer la prescription CPB
• Sensibiliser au bon usage des CBP
Version 1 – Juin 14
Conclusion
• Situations simples : IU
• Situations complexes : inoculum élevé, abcès non drainé, PAVM, immunodéprimé…
• Alternatives : posologie et modalités d’administration à préciser
• Coopération clinicien/microbiologiste ++++
• Nécessité de données prospectives sur impact clinique et bénéfice écologique des alternatives (PHRC « Carbépargne », MERINO trial)
• 4 « règles » d’utilisation
- BGN multirésistants, si absence d’alternative
- traitement probabiliste : réévaluation à 48 h
- réévaluation à 7-10 j de traitement
- ertapénème plutôt réservé aux IU à EBLSE