Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 1

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Pulmonary Hypertension:Beyond WHO Group 1Michael D. Kwan, MD, FACCProgram Director

Advanced Heart Failure and Cardiac Transplant Program

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Disclosure

No relationships to disclose

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Case Presentation

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

66 y/o AAM

• PMH: HTN, HLP, DMII, sleep apnea, BPH• 2010: aflutter, s/p ablation• 2010‐2016: afib, aflutter, VT• 2015: recurrent bronchitis

• Bronchoscopy ‐> sarcoidosis

• Steroids: Feb 2015, Jan 2016

• 2017: PET scan negative• 2018: BAL and bronchial biopsy negative

• MEDS: torsemide 10 bid, dig 0.125 qD, rivaroxiban 20 qD, metformin 500mg bid, atorvastatin 20mg qHS, tamsulosin 0.4 mg qD

• 2019: recurrent pulmonary sarcoidosis by PET• Started on leflunomide• Worsening fatigue, dyspnea

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Echocardiogram (OSH):• Normal LV size, mild‐mod LVH, EF 50‐55%, normal diastolic function

• RV size was dilated, systolic function reduced

• PA pressure 25

• Bubble study negative

• CPEX:• 5 min 33 sec exercise time

• RER 1.25

• VO2max 12.1 ml/k/m (49% predicted)

• O2 pulse 11.5 ml/beat (62% predicted)

• VE/VCO2 slope 42

• VD/VT decreased from 37% to 20%

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

1 2

3 4

5 6

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 2

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M 2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M 2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Invasive hemodynamics:• RA 13/16, mean 11

• RV 25/9

• PA 25/10, mean 16

• PCW 13/14, mean 11

• PA sat 51%, CO/CI 3.1/1.53

• SVR 1442, PVR 1.61, TPG 5, DPG 4

• RVSWI 101.8, PAPi 1.36

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

7 8

9 10

11 12

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 3

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M 2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Pulmonary Hypertension

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Physiology

• Pulmonary circuit low pressure, low resistance, high distensibility

• RV very sensitive to changes in afterload• Failure may occur w/PA pressures < 50

• In animal models, acute increases in PAs > 60 resulted in hemodynamic collapse

Eur Resp J;2016:47:1526

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Pathophysiology

• Swelling of the pulmonary capillary endothelial cells

• Thickening of the basal lamina

• Proliferation of reticular and elastic fibrils

• Increased PVR• Decreased permeability of the vascular bed• Hence, less likely to have edema

Cont Cardiol Edu; 2018;4(1):4

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Diagnosis: clinical

• Signs and symptoms• Fatigue

• Breathlessness

• Dypnea on exertion

• Lung volumes relatively preserved

• DLCO decreases relatively late

• Physical exam• RV heave

• Prominent P2

• TR murmur

• Crackles rare

• Clubbing

• Raynaud’s

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Eur Resp J 2015;46:912

13 14

15 16

17 18

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 4

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Diagnosis: echocardiography

• Echocardiography• E/A ratio

• E/E’

• Neuman Int J Cardiol 2008;127:174‐178• Normal diastolic function: mPA31.1+6

• Grade 1 (impaired relaxation): 35.6+10.2

• Grade 2 (pseudonormal): 38.9+10.6

• Grade 3 (restrictive): 55.1+11.4• RV failure

Eur Resp J Dec 2018

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

PAH – or RV failure?

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Diagnosis: invasive hemodynamics

• Invasive hemodynamics• Vasodilator challenge

• > 10 mmHg drop in mean

• mPAP < 40

• DPD > 7• Defines pre‐ and post‐capillary PH

• Increase or no change in CO

• Fewer than 10% will be responsive to vasodilators

• Mild: mPA 35‐45

• Moderate: mPA 46‐60

• Severe: mPA > 60

• Predictors of RV dysfunction• RVAD post‐LVAD

• > 14d inotropic therapy post‐LVAD

• RVSWI < 300• [(mPA – RA) x SV]/BMI

• PAPi < 2• (PA systolic – PA diastolic)/RA

• Sensitivity 74%, specificity 67%

Cath and CV Interv 2012;80:593‐600JHLT Jan 2016;35(1):67‐73

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Diagnosis: invasive hemodynamics

Eur Resp J. Jan 2019;53(4):180193 Eur Resp Jour;2018:5

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M 2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Acta Physiol Jun 2014;211:315

19 20

21 22

23 24

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 5

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

J Card Failure 2010:16(6):465

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

6th World Symposium on Pulmonary HTNNice, France Jan 2018• Hemodynamics: changed from mPAP >25 to mPAP > 20 

• Systemic sclerosis w/poor prognosis mPAP 21‐24

• and PVR > 3 for all forms PH• Previously just used for WHO Group 1

• “Combined pre‐ and post‐capillary PH (CpcPH)

• Declined to identify useful definition for “exercise PH”• Defined as exercise mPAP > 30 in 2004, but removed in 2008• Still no good way to distinguish physiologic from pathologic

• Added “PAH long‐term responders to CCB” to WHO Group 1• 12.5% acute responders, 6.8% long‐term

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Cont Cardiol Edu; 2018;4(1)6

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

WHO Classification (etiologies)

Eur Resp J 53;2019:1801913

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Eur Resp Jour;2018:6

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Treatment: targets of intervention

Acta Physiol Jun 2014;211:318

25 26

27 28

29 30

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 6

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Risk stratification

Chest 2012;141(2):356, 359

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• AMBITION NEJM 2015;373(9):834‐44• 610 pts, 120 centers, 14 countries• Treatment naïve, or < 14 d• 2:1:1 ambrisentan+tadalafil, ambrisentan+placebo, tadalafil+placebo

• Primary: time to clinical failure• Secondary: change in NTproBNP, 6MW, WHO class, Borg dyspnea index

• 54.4 yrs, 78% women, 69% WHO class III, mPA 48.7 mmHg, mean 6MW 352.6m

• Mean f/u 517d

• 18% v. 34% v. 28%, HR 0.50 (p<0.001)

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• GRIPHON NEJM Dec 2018;373(26):2522‐33

• 1152 pts

• Primary: death or complication of PH

• Secondary: 6MW, absence worsening WHO class, death, hospfor PH, death from any cause, change in NTproBNP

• Avg f/u 70.77 wks (active tx)

• 27% v. 41.6%, HR 0.60, p<0.001

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Coglan. Am J Cardiovasc Drugs 2018;18:37‐47• Post‐hoc analysis• 376/1156 (32.5%) were on background ERA and PDE5i

• 255/376 WHO class III symptoms

• HR 0.63, CI 0.44‐0.90• 81% events due to PAH ADM and disease progression

• Increased difference from WHO class II (HR 0.36) v. WHO class III (HR 0.67, CI 0.45‐1.01)

• 16.8% v 17.3% all‐cause death (HR 1.06, CI 0.65‐1.73)

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

WHO Group 2

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

WHO Group 2

• Secondary to left heart disease

• Early, secondary to passive congestion from elevated left‐sided filling pressures

• Late• Endothelial damage

• Excessive vasoconstriction

• Structural changes to pulmonary vasculature

• Vasodilatory therapies notrecommended• Unloading of the LV would be required to avoid worsening pulmonary congestion

• Causes:• Systolic dysfunction

• Diastolic dysfunction

• Valvular heart disease

31 32

33 34

35 36

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 7

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• “…there is no specific therapy for the pulmonary component of PH due to LHF, other than optimizing the function of the left heart.” Galie et al 2009

• Small studies • Sildenafil (LHF, LHF + PH, VAD + PH), but plateau after 3 mos

• ETAs worsened outcomes in LHF w/o PH (REACH‐1)

• Epoprostenol increased mortality in LHF w/o PH (FIRST)

• sGC stimulators improve hemodynamics in LHF w/PH• However, recent Phase III trial of praliciguat terminated early

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• 2 components:• Hydrostatic – directly related to PCW• Less related to systolic than diastolic function

• Vasoreactive – responsible for remodeling• Neurohormonal changes (adrenergic stimulation, endothelin activation, renin‐angiotensin‐aldosterone activation) all contribute

J Card Failure 2010;16(6):462

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Cont Cardiol Edu; 2018;4(1)7 Eur Resp Jour;2018:4

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• PH pts w/higher HR, RAP, PCW• Lower CO and SV

• Worse diastolic dysfunction

• More MR

• More RV dysfunction

• Mixed PH w/highest PA, PVR, TPG• Lower PCW, CO, SV

Miller. JACC HF 2013:1(4):296

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• “Comparative epidemiologic data on the prevalence of the different PH categories are lacking, but realistically LHD represents the most common cause of PH in high‐income countries, including both LHD with a preserved ejection fraction and LHD with a reduced ejection fraction”Pagnamenta. Resp 2018 

Gorlin. NEJM 1977;296(4):204

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Higher incidence of metabolic syndrome

• Associated w/poor prognosis and higher mortatliy• Those w/TR > 2.5 m/s had 40% higher mortality, 50% higher HF admissions than normal

• CRT patients with elevated PA pressures have higher mortality, HF admission, or transplantation• Independent positive prognostic marker was decrease in PA pressures post‐CRT

• 1 of the most important hemodynamic indicators of death in 4.4 yrs of f/u

• 9% increase in mortality for every 5 mmHg increase in RV systolic pressure

Abramson. Ann Intern Med 1992:116:888‐95Shalaby. Am J Cardiol 2008;101:238‐41Cappola. Circ 2002;105:1663‐68Kjaergaard. Am J Cardiol 2007;99:1146‐50

37 38

39 40

41 42

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 8

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Higher mortality after cardiac transplantation• Responsible for up to 20% of early deaths post‐transplant

• PVR > 2.5 Woods units (present in about 30%)• 2.5 fold increase in 3 mo mortatliy

• Increased in 3, 6, 12 month mortatlity if TPG > 15

• 5.6% 1 yr mortality, v 24.4%

• Relative contraindication to transplantation• PVR > 5 WU, PVRI > 6, TPG > 16‐20, PA > 60 (with another + criteria)

• “The determination of TPG in combination with PVR is a more reliable predictor of posttransplant survival than PVR alone.” Guglin. J Cardiac Failure 2010;16(6):464

• 80% normalize PA pressures 1 year post‐transplant

Erickson. J Heart Transplant 1990;9:526‐37Chen. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:627Delgado.J Heart Lung Transplant 2001;20:942‐8

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Treatment

• PDE5i• Sildenafil acutely reduces resting and exercise PA pressures, SVR, and PVR

• Increases resting and exercise CI via selective pulmonary vasodilation

• Enhanced and prolonged hemodynamic effects of inhaled NO

• Prostaglandins• PGI2 (epoprostenol): systemic

• PGE1: degraded in pulm vessels

• Flolan International Randomized Survival Trial (epoprostenol in HFrEF) prematurely stopped

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Treatment• ET inhibition

• Use in heart failure trials disappointing • Endothelin A Receptor Antatgoist Trial in Heart Failure (EARTH)

• No improvement in remodeling, symptoms, or outcomes

• Endothelin Anatagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in HF (ENABLE) increased HF hospitalizations

• Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in AHF (VERITAS) neither improved dyspnea nor reduced death or worsening HF

• Inhaled nitric oxide• Frostell described doses up to 80 ppm did not decrease systemic BPs (1991)

• Most pronounced effect @ 20 ppm

• Inotropes• PDE3i: increase contractility, CO, ensous and pulmonary vasodilataion

• Decrease R and L heart filling pressures

• LVAD

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

J Card Failure 2010:16(6):465

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M 2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• 120 pts w/post‐capillary PH• Tx’d w/inotropes x 1 wk prior to progression to LVAD• mPAP > 25, PVR > 2.5 WU, TPG > 12

• 39.2% ischemic, 22.5% prior surgery, 81.7% NYHA III or IV

• 63/120 listed

• 40/63 transplanted• 458+242d

• Mortality higher if not reversible w/inotropes pre‐LVAD (12.5% v. 0%)• PVR and TPG correlated, mPAP did not

• Devices used• Incor (64/120)Berlin Heart (17/120)

• HeartMate II (14/120)

• Novacor (9/120)

• Debackey (9/120)

• DuraHeart (4/120)

• Jarvik 2000 (2/120)

• Ventriassist (1/120)

43 44

45 46

47 48

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 9

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Eur J CT Surg. 2011:39:313

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Acta Physiol Jun 2014;211:318,319

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

“Simple” algorhythm for RVAD post‐LVAD

JHLT 2012;31(2):144

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Invasive hemodynamics:• RA 13/16, mean 11

• RV 25/9

• PA 25/10, mean 16

• PCW 13/14, mean 11

• PA sat 51%, CO/CI 3.1/1.53

• SVR 1442, PVR 1.61, TPG 5, DPG 4

• RVSWI 101.8, PAPi 1.36

• RV failure

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

• Kang JHLT Jan 2016;35(1):67‐73• 9/83 pts (11%) b/n 2010‐2013 had RV failure after LVAD • CVP > 18, CI < 2, PCW < 18

• RVAD implantation w/i 30d of LVAD

• > 1 wk NO or inotropic therapy

• Early RVAD w/worse INTERMACS profile, higher BUN, higher mRA, lower PAPi, higher CVP/PCW ratio• No difference in mPA, RV sys, RVEDP, PVR, CO/CI, PCW

• PAPi < 2.0 in 74%, no RVAD if > 3.1

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Pulmonary venoocclusive disease (PVOD)

• 3‐12% of all “PAH”• Incidence of 0.1 – 0.2/million

• Obliteration of small pulmonary veins• Fibrous intimal thickening• Patchy capillary proliferation

• Initially loose and edematous, eventually becomes sclerotic and fibrous

• May be variant of pulmonary capillary hemangiomatosis• Both related to EIF2AK4 gene mutation

• 11.8 mo mean from Dx to death or transplant

https://emedicine.medscape.com/

49 50

51 52

53 54

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 10

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

PVOD• Risk factors

• Hematopoetic and stem cell transplant• Likely due to alkylating agents

• Mitomycin‐C, 5‐FU

• Organic solvents (tircholroethylene)• Especially with tobacco exposure

• Up to 2/3 of those w/systemic sclerosis

Eur Resp J 47;2016:1521

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

PVOD• Rapidly progressive

• Typically resistant to PAH therapies• Death w/i 2 yrs• Alveolar hemorrhage

• Pulmonary edema

• HRCT findings• Mediastinal LAN• Smooth thickening iof the interlobular septa

• Centrilobular ground‐glass opacities

• BAL may show alveolar hemorrhage, hemosiderin‐laden macrophages• Biopsy contraindicated due to high risk bleeding

Eur Resp J 47;2016:1527

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Eur Resp J 47;2016:1529

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Treatment PVOD

• O2 for hypoxemia

• No recommendation for anticoagulation• In situ thrombosis common• So is alveolar hemorrhage

• Short‐term (5‐10min) vasodilator challenge in 24 pts w/o pulm edema• “Life‐threatening pulmonary oedema is the feared complication of pulmonary vasodilatory therapy in PVOD, and can occur with any calss of PAH drug”

• Pulm edema in 75% tx’d w/CCB, 50% for PAH drugs

• Epoprostenol ?• Low doses (median 13 ng/k/m)• High‐doses diuretics• Listed for lung transplantation• Moderate effects for 3‐4 mos

• Immunosuppression w/o benefit except in SLE/MCTD

• Lung transplantation only definitive therapy• Shunting in single lung transplant would overwhelm transplanted lung

• Early referral• 6 mo delisting 22.6% due to death• 11% for other PAH patients

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Summary

• High index of suspicion• Lower extremity edema: calcium channel blockers? Fluid retention?

• Etiology influences treatment• Right heart cath: w/vasodilator? w/LVEDP?

• Review echo for RV dysfunction: RV size? RV function? Septal positioning?

• PVOD?

• Early multiagent therapy

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Questions?michael.kwan@mhshealth.com

55 56

57 58

59 60

Pulmonary Hypertension: Beyond WHO Group 1Michael Kwan, MD

San Antonio Advanced Lung SymposiumDecember 7, 2019 11

2 0 1 9 S A N   A N T O N I O   A D V A N C E D   L U N G   S Y M P O S I U M

Pathology

Cont Cardiol Edu; 2018;4(1):9

61