ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΡΟΣΤΑΤΗΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

9ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥΠΟΛΗ

ΒΑΚΑΛΗΣ ΞΕΝΟΦΩΝΒΑΚΑΛΗΣ ΞΕΝΟΦΩΝΔντης Ακτινοθεραπευτικού 401 ΓΣΝΑΔντης Ακτινοθεραπευτικού 401 ΓΣΝΑ

Kαρκίνος προστάτη4ος κατά σειρά συχνότητας καρκίνος στους

άνδρες παγκοσμίως Μέση ηλικία διάγνωσης τα 72 έτη

Στις ανεπτυγμένες βιομηχανικά χώρες:• Ο συχνότερος καρκίνος• Η δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο

στους άνδρες μετά το καρκίνο του πνεύμονα

Ο ΚΠ αποτελεί αιτία θανάτου για το 3% των ανδρών στις ΗΠΑ

5-ετης επιβίωση 97%(Jernal et al.,2006)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

• Σε νεκροτομικο υλικό, ποσοστό 57% των ανδρών ηλικίας έως 80 ετών έχουν λανθάνοντα καρκίνο του προστάτη αδένα, ενώ στην ένατη δεκαετία το ποσοστό ανέρχεται σε 80%.

• 1 στους 6 άνδρες – διάγνωση καρκίνου προστάτη

• Απ’ αυτούς 1 στους 8 θα πεθάνει από καρκίνο προστάτη

•Most men die with prostate cancer, not of prostate cancer

Αθόρυβος ΚΠ σε Νεκροτομικό υλικό

8

31

37

44

65

83

0

20

40

60

80

100

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Age (years)

% o

f C

au

casia

n m

en

wit

h P

Ca a

t

au

top

sy

Sakr WA, et al. Eur Urol 1996;30:138-144

Σύγκριση του καρκίνου του προστάτη

με άλλους καρκίνους

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

• 9 % των θανάτων από καρκίνο

Jemal A,CA Cancer J Clin. 2007:57:43-66

50

75

100

125

150

175

200

225

2501975

1980

1985

1990

1995

2000

10

11

12

13

14

15

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2000, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, 2003.

PSA Screening

Morta

lity

Incid

en

ce

Μεταστατικός καρκίνος προστάτηΜεταστατικός καρκίνος προστάτη 1985: 25-30% κατά τη διάγνωση

2008: <3% κατά τη διάγνωση

CaPSURE: Risk Category at Diagnosis

0

20

40

60

80

100

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002

Pat

ien

ts (

%)

High riskHigh risk

Intermediate riskIntermediate risk

Low riskLow risk

30.2%30.2%

37.3%37.3%

32.5%32.5%

25.1%25.1%

38.5%38.5%

36.4%36.4%

16.0%16.0%

37.2%37.2%

46.8%46.8%

36.6%36.6%

33.8%33.8%

29.5%29.5%

Reprinted with permission from Cooperberg MR et al. J Urol. 2003;170:S21

Ένας «ιδιόρρυθμος» καρκίνος

• Η συχνότητα του «ιστολογικού» Ca εξαρτάται μόνο από την ηλικία του ανδρός

• Αντίθετα,«κλινικός» Ca προστάτη είναι αυτός που διαγιγνώσκεται κατά τη ζωή ενός ανδρός.

• Μπορεί να είναι «κλινικά σημαντικός» ή «κλινικά ασήμαντος» (indolent)

• Βασικοί παράγοντες κινδύνου : Ηλικία- Φυλή- Οικογενειακό ιστορικό

Ηλικία

Μέση ηλικία κατά τη διάγνωση :71 έτη για τους λευκούς στις ΗΠΑ69 έτη για τους Αφροαμερικάνους

Η εφαρμογή του PSA screening μείωσε τη μέση ηλικία κατά τη διάγνωση κατά 2 έτη

Καρκίνος ΠροστάτηΚαρκίνος Προστάτη

•Σχέση με αυξημένα λιπίδια αίματος, παχυσαρκία και έλλειψη άσκησης

•Προστατευτικός ρόλος λυκοπένιου, σεληνίου , βιταμίνης Ε και σόγιας

•Finasteride μειώνει τη συχνότητα κατά 25% αλλά αυξάνει τους όγκους με υψηλό GleasonGiovannucci E et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1240

Giovannucci E et al. J Natl Cancer Inst. 1993;85:1571Sharpe CR et al. Epidemiology. 2001;12:546 Hoffman RM et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:388Siddiqui MK et al. Biomed Environ Sci. 2002;15:298

Αιτιοπαθογένεια-Παράγοντες Κινδύνου

• Γενετικοί & Περιβαλλοντικοί παράγοντες

• Γονίδια: Τουλάχιστον 8 έχουν μελετηθεί RNaseL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK-2, BRCA-2, PON1, OGG1, MIC1

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΩΝΟ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΩΝ

Υπάρχουν ορισμένα όγκο-γονίδια, τα οποία όταν ενεργοποιούνται, σχετίζονται με την καρκινογένεση του προστάτη αδένα.

K-ras.

c-myc. Όμως μόνο η ενεργοποίηση του K-ras και του c-myc δεν αρκεί

για να μεταμορφωθούν όλα τα φυσιολογικά κύτταρα σε καρκινικά.Εχει αποδειχθεί ότι υπάρχει μόνο 20% πιθανότητα να αναπτυχθεί καρκίνος όταν εισέλθουν τα γονίδια αυτά μέσω ρετροιου στα επιθηλιακά κύτταρα του εμβρυϊκού ουρογεννητικού κόλπου .

b-cl-2. Είναι όμως εξαιρετικά ενδιαφέρον ότι το ενεργοποιημένο b-cl-2

ανευρίσκεται μόνο στον ορμονο-ανεξάρτητο και όχι στο ορμονο-ευαίσθητο.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

• Επίσης άνδρες με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη.

• Μεταλλάξεις των BRCA1, και ειδικότερα του BRCA2 φαίνεται να ενέχονται για αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη αδένα

• Το γονίδιο HPC1 ευθύνεται για το 33% όλων των κληρονομικών καρκίνων του προστάτη και για το 3% όλων των καρκίνων του προστάτη.

• \• Ακόμα βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού του

γονίδιου VDR και του γονιδιου της 5α-ρεδουκτασης και ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη αδένα.

Οικογενειακό Ιστορικό

• Σποραδικός ΚΠ : 85%

• «Οικογενής» & «Κληρονομικός» ΚΠ:15%

• Κληρονομικός ΚΠ: σε νεώτερους άνδρες

43% σε άνδρες < 55 ετών με ΚΠ

9% σε άνδρες 85 ετών με ΚΠ

ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΤΗ -ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΤΗ -ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

• Ένας συγγενής 1ου βαθμού : συχνότητα Χ 2 φορές

• Δύο ή περισσότεροι συγγενείς 1ου βαθμού: συχνότητα Χ 5-11 φορές

• «Κληρονομικός» ΚΠ : Όταν 3 τουλάχιστον συγγενείς έχουν ιστορικό ΚΠ ή δύο των οποίων η διάγνωση έγινε σε ηλικία <55 ετών

Ο κίνδυνος ανάπτυξης του καρκίνου του προστάτη δεν σχετίζεται με μετάλλαξη ενός συγκεκριμένου γονίδιου,αλλά με πολυμορφισμούς ή μεταλλάξεις ενός

συνόλου γονίδιων, σε συνδυασμό με την επίδραση παραγόντων του

περιβάλλοντος και του τρόπου ζωής.

ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΤΗΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

• Δακτυλική εξέταση• PSA• Διορθική βιοψία• MRI• Σπινθηρογράφημα οστών

• Δακτυλική εξέταση• PSA• Διορθική βιοψία• MRI• Σπινθηρογράφημα οστών

Διάγνωση

Δακτυλική Εξέταση

Θετική ΔΕ έχει το 15-40% των νεοδιαγνωσθέντων ΚΠ

Σε ασυμπτωματικούς άνδρες αν χρησιμοποιηθεί μόνον η ΔΕ τότε θα αναδείξει 0,1-4% των ΚΠ

Πιθανότητα Ca προστάτη ανάλογα με το PSA και

την DRE

PSA –PSA – Δ.Ε Δ.Ε

PSA+DRE+TRUS

• Θετική Προγνωστική Αξία (PPV):

οι τρείς παράγοντες: 56-72%

οι δύο παράγοντες: 18-60%

ένας παράγοντας: 6-25%

TRUS

• Κλασσική εικόνα: Υπόηχη εστία στη περιφερειακή ζώνη του προστάτη

• 40% των καρκίνων είναι ισόηχοι με το παρακείμενο παρέγχυμα

Βιοψία ΠροστάτουΒιοψία Προστάτου

•Η Βιοψία γίνεται κατευθυνόμενα με διορθικό υπερηχογράφημα

•Το αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει τη διάγνωση

•Μπορεί να χρειασθεί επανάληψη, εάν το PSA συνεχίσει να ανεβαίνει

•Το 75% προέρχεται από την περιφερική ζώνη του προστάτη

Βιοψία ΠροστάτουΒιοψία Προστάτου

Ύποπτη DRE με φυσιολογική τιμή PSA PSA 4-10 ή > 10 ng/ml

FPSA / TPSA

> 0,19 Φυσιολογικός 0,11 έως 0,19 Αμφίβολος < 0,11 Παθολογικός

• Αν η εικόνα παραμένει ύποπτη μετά αρνητική βιοψία, μπορεί να συνδυασθεί με διουρηθρική προστατεκτομή για συλλογή περισσότερου υλικού

Ενδείξεις για βιοψίαΕνδείξεις για βιοψία

Kαρκίνος προστάτη

• Αδενοκαρκίνωμα: 98% των περιπτώσεων

• Βαθμός διαφοροποίησης: Gleason system 2-10

Gleason DF. In: Tannenbaum M, ed. Urologic Pathology: The Prostate.Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1977:171-197.

Dr. Donald Gleason

PSAPSA

Γρήγορο test PSA

• Γλυκοπρωτείνη που παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη και προκαλεί ρευστοποίηση του σπέρματος.

•To PSA είναι άριστος καρκινικός δείκτης

•Τα επίπεδά της στον ορό είναι ανάλογα του όγκου του αδένα και αυξάνονται με την αύξηση αυτού (φλεγμονή, BPH, καρκίνος, με την ηλικία). Κατά την απώλεια της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής δομής (↑grade) του αδένα δηλαδή σε Ca αυξάνει και ο όγκος της νόσου άρα και το PSA.

• Αν είναι ύποπτο χρειάζεται απαραίτητα βιοψία προστάτη

• Βοηθά στη παρακολούθηση της θεραπείας

• Tο PSA θεωρείται ο σπουδαιότερος καρκινικός δείκτης που υπάρχει εν γένει στην Ογκολογία, γιατί πλησιάζει όσο κανένας άλλος δείκτης την έννοια του ιδανικού καρκινικού δείκτη.

PH Lange, 1997

PSA

PSAPSA

Πόσο ακριβής μέθοδος ? (ROC curve analysis)

– PSA 0.90

– ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ 0.85

– PAP TEST 0.70

Ιδανικό όριο τιμών PSA

• Δεν υπάρχει• Το όριο των 4 ng/ml σε συνδυασμό με τη

δακτυλική εξέταση είναι ακόμα σε ισχύ (Cooner WH et al. J Urol 1990)

• PSA 4 ng/ml Ευαισθησία (sensitivity) : 67,5-80% Ειδικότητα (specificity) : 60-70% Η καλοήθης υπερτροφία και η προστατίτις

προκαλούν ψευδώς θετικά test PSA

Ποια είναι η πιθανότητα διάγνωσης καρκίνου όταν το PSA είναι αυξημένο?

Με όριο PSA 4ng/mL 70 to 80% καρκίνων ανιχνεύονται Καρκίνος σε ποσοστό 4 έως 9%

Θετική Προγνωστική Αξία (Positive predictive value-PPV) για PSA μεγαλύτερο 10ng/mL > 60% καρκίνος

Θετική Προγνωστική Αξία (Positive predictive value-PPV) για PSA μεταξύ 4 -10ng/mL μόνο 30% καρκίνος.

Small, E., Cecil Textbook of Medicine, Prostate Cancer, 2004, WB Saunders, an Elsevier imprint

Catalona WJ et al. NEJM 1991

PPVPPVΠιθανότητα να έχει κανείς καρκίνο

στην βιοψία:

Λιγότερο 4 ng/mL

1 in 50

Μεταξύ4-10 ng/mL

1 in 4

Μεγαλύτερο10 ng/mL

1 in 2to

2 in 3

Age specific PSA• Oesterling et al. 1993 PSA Sensitivity:

18% σε <60 ετών &

22% σε > 60 ετών

• Το όριο 0,2 ng/ml μειώνει όμως την ειδικότητα-περισσότερα ψευδώς θετικά tests

Ηλικία (έτη)

PSA cutoff (ng/ml)

40-49 0-2,5

50-59 0-3,5

60-69 0-4,5

70-79 0-6,5

Βελτίωση ευαισθησίας του PSA

Υπάρχει τιμή PSA που να μας εξασφαλίζει την απουσία ΚΠ?

Βελτίωση ειδικότητας του PSA

• PSA Density (PSAD)

• Transition zone volume adjusted PSA (PSA-TZ)

• PSA Velocity (PSAV)

• Age specific PSA

• Complexed PSA/Total PSA: Stenman et al.1991

• Free PSA/ Total PSA: Lilja et al.1993

• hK2/fPSA,proPSA/fPSA, intactPSA/fPSA, nickedPSA/fPSA: υπό έρευνα

ΤύποιΤύποι PSA PSA στο αίμαστο αίμα

70-90% PSA στον ορό δεσμευμένο στον αναστολέα της πρωτεάσης 1-Anti-Chymotrypsin (ACT).

10-30% PSA στον ορό ελεύθερο.

PSA index: ποσοστό ελεύθερου / ολικού PSA (ratio of free/total PSA). Βοηθά στη Δ.Δ καλοήθους υπερτροφίας και καρκίνου.

Μοριακά κλάσματα PSA

• PSA- A2M , PSA-API /δεν ανιχνεύεται• PSA-ACT (complexed PSA, cPSA) :70-85%• Free PSA/ενζυματικά ανενεργό: 5-50%

(<30%)• BPH : fPSA, f/t PSA• PCa: fPSA, f/t PSA

Μοριακά κλάσματα free PSA στον ορό

• proPSA ( -7,-4,-2 forms)• BPSA (benign PSA)• iPSA (intact PSA)

• nicked PSA= free PSA- intact PSA intact/free PSA : Pca >BPHnicked/free PSA: BPH >Pca

• Σε τιμές PSA 2-10 ng/ml: log (intact,free,total ) AUC=0,706 & nicked/total AUC=0,704 καλλίτερα από

free/total PSA :AUC 0,684 &PSA: AUC 0,602

Steuber et al.,2002

Μοριακά κλάσματα free PSA στον ορό• Intact forms pro PSA mature inactive PSA

• Cleaved forms BPSA nicked PSA• nicked PSA= free PSA- intact PSA

intact/free PSA μεγαλύτερο στον Pca απ’ότι στην BPHnicked/free PSA μικρότερο στον Pca απ’ότι στην BPH

• Σε τιμές PSA 2-10 ng/ml: log (intact,free,total ) AUC=0,706 & nicked/total AUC=0,704 καλλίτερα από free/total PSA :AUC 0,684 &PSA: AUC 0,602

Steuber et al.,2002

Free/Total PSA:Free/Total PSA:

• Percentage of Free PSA decreases as Total PSA increases in serum of men with prostate cancer (free/total PSA < 25% considered “abnormal”)

• Percentage of bound PSA (PSA-ACT) increases in serum of men with prostate cancer and prostatitis

Free to Total ratiosFree to Total ratios

• PSA exists in free and protein bound forms• For some reason, there is less free PSA in

the blood of patients with prostate cancer• F/T ratios less that 10% correlate with 90%

risk of cancer• 10-20% gray zone• >20% gives approx. 10% risk• useful in men with PSA between 4-10 ng/ml

Distribution of Free/Total PSA (PSAII):Distribution of Free/Total PSA (PSAII):

• Based on ROC, the FDA agreed on NR of PSAII as >25%

• The AUA however suggests NR of PSAII as >20% to decrease number of unnecessary biopsies

Prostate CancerProstate CancerDetection and Diagnosis• Unbound PSA (free)

– May distinguish prostate cancer from benign processes

– A PSA level of 4 to 10ng/mL• The percentage of free PSA

appears to be an independent predictor of prostate cancer

• A cutoff value of a free PSA less than 25% can detect 95% of cancers while avoiding 20% of unnecessary biopsies.

Small, E., Cecil Textbook of Medicine, Prostate Cancer, 2004, WB Saunders, an Elsevier imprint

cPSA vs.t PSA• PSA 4-10 ng/ml: sens 95%, spec tPSA 7% cPSA 18% (retro)

Brawer et al.,2000

• PSA 4-10 ng/ml: sens 96%,spec tPSA 6%,cPSA18% (prosp)Okegawa et al.,2000

• PSA 2,6-20ng/ml: sens 95%,spec tPSA 16%,cPSA 25% (prosp)Mitchell et al. ,2001

To cPSA υπερέχει του PSA σε διαγνωστική ακρίβεια στις ενδιάμεσες τιμές του PSA

ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ PSAPSA ( (PSA VELOCITY) PSA VELOCITY) ΠΡΟ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΩΣΠΡΟ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΩΣ

• Ασθενείς με αύξηση του PSA >2ng/ml το έτος προ της διαγνώσεως , παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο θανάτου από Ca προστάτου, ανεξαρτήτως άλλων ευνοϊκών παραγόντων.

• Χρήζουν επιθετικότερης θεραπείας συγκριτικώς με ασθενείς παρομοίου σταδίου

D’Amico et al:NEJM: 2004: 351: 125

PSA Velocity:PSA Velocity:

• PSA-V = Change in PSA over time

• Normal Range < 0.75ng/cc/yr.

Use of PSA as a Marker for Use of PSA as a Marker for Prostate Cell GrowthProstate Cell Growth

PSA elevations may indicate the presence of prostate disease.

Normal prostatic growth: 0.04ng/mL increase per year.

BPH: 0.07-0.27ng/mL increase per year.

Prostate Cancer: greater than 0.75ng/mL increase per year.

Prostate CancerProstate CancerDetection and Diagnosis

• PSA Velocity

- rate of increase of PSA

- Better measure of high risk patients

- A rate > 0.75/year increase warrants biopsy

- useful for men with PSA <4

American College of Surgeons

ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ PSAPSA ( (PSA VELOCITY) PSA VELOCITY) ΠΡΟ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΩΣΠΡΟ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΩΣ

ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ PSAPSA ( (PSA VELOCITY) PSA VELOCITY) ΠΡΟ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΩΣΠΡΟ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΕΩΣ

Preoperative PSA Velocity( D’ Amico et al NEJM, 2004 )

• PSA Velocity > 2.0 ng/ ml/ έτος

- Λεμφαδενικές μεταστάσεις (p<0.001)

- Προχωρημένο στάδιο (p<0.001)

- Υψηλό Gleason (p=0.03)

PSA Density:PSA Density:

• PSA-D = serum PSA/prostate volume

• Normal range < 0.15

PSA DensityPSA Density

• Density is determined by dividing the PSA value by the volume of the prostate

• E.G. A PSA of 3.8 ng/ml and a prostate volume of 20 g = 0.19 density the larger a man's prostate , the more likely he is to have a higher PSA reading

• Density is used as a guideline: • If the PSA density is >.15, biopsy is

recommended if the PSA is a borderline of 3.8 but with a large prostate (e.G. 45g) it yields a PSA density of .008 which may not warrant a biopsy 

useful for men with PSA <4

PSA Doubling Time (PSADT)PSA Doubling Time (PSADT)

• PSADT– Predicting prognosis– Risk of clinical progression

• Short PSADT = more aggressive cancer– Capsular penetration– Gleason grade 4– Lymph node metastases

Roberts SG, Blute ML, Bergstralh EJ, et al. PSA doubling time as a predictor of clinical progression after biochemical failure following radical prostatectomy for prostate cancer. Mayo Clin Proc.

PSA Doubling TimePSA Doubling Time

• Can predict a pattern of clinical recurrence in salvage therapy

• Rapid rate of increase most significant independent predicator of metastatic failure

• PSADT < 6 months is suggestive of occult metastatic disease

PSA-DTPSA-DT

• Ward JF et al. J Urol, 2003: 3903 patients who had undergone prostatectomy: PSA-DT < 12 months was associated with higher risk of mets

• Sandler HM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys: 718 patients who had undergone XRT: PSA-DT < 13 months was associated with higher risk of dying from prostate cancer

PSA-DTPSA-DT

Freedland SJ et al. JAMA, 2005: Review of 379 patients who demonstrated PSA-only progression after RP: 5, 10, and 15-year survival was lowest in those with PSA-DT < 3 months despite other factors…………

5-year OS was 98% for PSA-DT > 15 months versus 51% for PSA-DT < 3 months despite similar Gleason (4+4), and biochemical-free period of 3 years

Nadir PSA and time to nadir PSA after radiotherapyNadir PSA and time to nadir PSA after radiotherapy androgen deprivation as predictor of prostate cancer androgen deprivation as predictor of prostate cancer

outcomeoutcome

• A lower nPSA (< 1 ng/ml) and longer TnPSA (>1 year) are associated with improved outcome. There was a close relation between nadir PSA 1 ng/ml and subsequent development of biochemical and clinical failure

hK2

• παράγεται από τα προστατικά

επιθηλιακά΄κύτταρα• έχει 80% ομολογία με το PSA• o ρόλος του είναι να διασπά το pro-

PSA στο ενζυματικά ενεργό free PSA

• στον ορό κυκλοφορεί σαν δεσμευμένο και ελεύθερο κλάσμα

• ανοσοϊστοχημικά εκφράζεται εντονώτερα στον καρκίνο απ’ότι στην ΚΥΠ και περισσότερο σε αδιαφοροποίητους καρκίνους σε σχέση με καλής διαφοροποίησης (#PSA)

Partin et al.,1999

hK2 as a Tumor MarkerhK2 as a Tumor Marker

hK2, hK3 (PSA), and hK4 (Prostase) are prostate specific kallikreins

Serum PSA is highest in normal and benign tissues.

hK2 is highest in greatly advanced prostate cancers.

Currently being tested as another prostate cancer tumor marker.

Preliminary evidence suggests that the hk2/PSA ratio may be efficacious in detecting prostate cancer. ?

At 75% sensitivity (cancer detection) Specificity (spares unnecessary biopsies): %fPSA = 33% %pPSA = 59%

proPSA Improves SpecificityproPSA Improves Specificity

Sokoll, Urology 2003

Screening for Prostate CancerScreening for Prostate Cancer

Early Detection Does DecreaseEarly Detection Does DecreaseDeath Rate from Prostate CancerDeath Rate from Prostate Cancer

• Men who have a yearly PSA test are nearly three times less likely to die from prostate cancer than those who don’t have annual screening (3.6% vs. 11.3%).

Jason Efstathiou, MD

Annual Meeting of ASTRO

Denver, CO 10/20/05

ΠρόληψηΠρόληψη--ΔιάγνωσηΔιάγνωσηΆπαξ ετησίως >50 έτη

ΔΑΚΤΥΛΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ PSA

American Cancer Society (ACS) Recommendations

Στα 40-45 αυτοί με οικογενειακό ιστορικό

PSA screeningPSA screening• Aδιευκρίνιστο αν η πρώϊμη

διάγνωση οδηγεί σε ελάττωση της θνητότητος

• Αναμένονται τα αποτελέσματα των PLCO

(USA) και ERCPC (Europe) με > 220.000 ασθενείς τυχαιοποιημένους σε προγράμματα screening

-Koning et al: Int J Cancer: 2002:97:237

European Randomised Screening Prostate European Randomised Screening Prostate CancerCancer

1. European initiative: Pilot studies 92-94.Full study 8 countries 267.954 participants.

2. First evidence based results: half of newly detected cancers do not need immediate treatment and one third never.PSA < 1 ng/ml needs no check up for 5 years. Overdiagnosis and possible overtreatment.

3. About one third of patients has disease outside the prostate and fails primary treatment. We expect to decrease mortality by 25%.

OCA, 2006

Screening for prostate cancer:Screening for prostate cancer:conclusionsconclusions

• Ongoing debate: would increased detection decrease disease-specific mortality?

• Screening costs need to be balanced against higher costs of treating patients with advanced disease

• Costs could be considerably reduced by increased sensitivity of screening assay

Benefits & Harms of Early DetectionBenefits & Harms of Early Detection

• ↓ Metastatic disesase

• ↓ Cancer Specific Mortality

• ↓ Morbidity• Reassurance• ↓ Costs ?

• Unnecessary Treatment

• Morbidity from treatment

• ↑ Workload• ↑ Costs• ↑ Surveillance

Biopsies

Θεραπεία εντοπισμένου ΚΠΘεραπεία εντοπισμένου ΚΠ

• Προσεκτική παρακολούθηση (WW)• Ριζική προστατεκτομή• Εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT)• Βραχυθεραπεία• Ορμονοθεραπεία • Κρυοθεραπεία ?• Radiofrequency Interstitial Tumor Ablation ?• HIFU ?

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣΕΠΙΛΟΓΕΣ

Τ1 – Τ2α + G.S. 2-6 + PSA<10ng/ml:

▪ ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ▪ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ▪ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ▪ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Τ2b – Τ2c ή G.S.=7 ή PSA 10-20 ng/ml:

▪ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ▪ ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ▪ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τ3a – Τ4 ή Ν1 ή G.S. 8-10 ή PSA>20:

▪ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ▪ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ

ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΜΕΤΑΑΠΟ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ :

▪ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ▪ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ

ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ▪ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ▪ ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ▪ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

NCCN® Practice Guidelinesin Oncology – v.1.2005

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

• Έκταση της νόσου( Τ- stage)• Βαθμός κακοηθείας (Gleason score)• PSA προ διαγνώσεως• Υπό μελέτη - ποσοστό θετικών βιοψιών - Τ3 νόσος στην ενδοορθική Μαγνητική Τομογραφία(ER MRI) - διακύμανση του PSA πριν τη διάγνωση - περινευρική διήθηση (ΡΝΙ)

ΚΑΤΗΓΟΡΙΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Εντοπισμένος καρκίνοςΠροστάτου

Ευνοϊκής προγνώσεως Ενδιάμεσης προγνώσεως Δυσμενούς προγνώσεως

•PSA≤10 και•Gleason score≤ 6 και•Τ1 - Τ2a

•PSA>20 ή•Gleason score 8-10 ή•Τ2c ή μεγαλύτερο

•PSA>10-20 ή•Gleason score 7 ή•Τ2b

<25% PSA failure 25%–50% PSA failure >50% PSA failure

PSAPSA

• PSA failure after local treatment not uncommon

• PSA level a valuable resource in predicting recurrence

Defining PSA Progression Defining PSA Progression After External Beam Radiation TherapyAfter External Beam Radiation Therapy

Different PSA serum t½ (1.9 - 3 months)

– Nadir PSA over 17-32 months

Consensus Panel Definition (ASTRO 1997)– Three consecutive increases in PSA

Prostate Cancer Risk Factors

• T-Stage

T1c--Not palpable

T2a--Nodule < ½ single lobe

T2b--Nodule > ½ single

T2c--Nodules in both lobes

T3--Extraprostatic spread

Active SurveillanceWatchful Waiting

Active surveillance: strategy to deminish Active surveillance: strategy to deminish overtreatment of minimal cancersovertreatment of minimal cancers

Active surveillance: regular monitoring, and delayed invasive treatment on signs of tumour progression

Active Monitoring Active Monitoring vs. Watchful Waitingvs. Watchful Waiting

Aim curative trt

if indicated

Patient fit

Low Malignancy

PSA doubling

Aim delayed, palliative

treatment

Patient deficient

Any stage, prognosis

Clinical Progression

OCA, 2006

Post Treatment PSA SurveillancePost Treatment PSA Surveillance

• Watchful Waiting• Active Surveillance• Conformal Radiotherapy• Brachytherapy

– Low Dose– High Dose

• Radical Prostatectomy• Cryotherapy• HIFU• Photodynamic Therapy• Hormonal

• PSA & DRE every 3 months for 2 years and then every 6 months

• Re-biopsy in 1year and then every 3 years

INTERVENTION PSA doubles in 18 – 24

monthsStage Progression

Grade Progression on Re-biopsy

Post Treatment PSA SurveillancePost Treatment PSA Surveillance

• Watchful Waiting• Active Surveillance• Conformal Radiotherapy• Brachytherapy

– Low Dose– High Dose

• Radical Prostatectomy• Cryotherapy• HIFU• Photodynamic Therapy• Hormonal

• PSA & DRE every 3 months for 3 years and then every 6 months

• MRI & Bone scan annually for 2 years

INTERVENTION 3 Consecutive rise in

PSAPSA doubles in 12

monthsDevelopment of bone pain, lymphoedema etc.

Post Treatment PSA SurveillancePost Treatment PSA Surveillance

• Watchful Waiting• Active Surveillance• Conformal Radiotherapy• Brachytherapy

– Low Dose– High Dose

• Radical Prostatectomy• Cryotherapy• HIFU• Photodynamic Therapy• Hormonal

PSA & DRE every 3 months for 1year, then every 6 months for 2

years & annually

INTERVENTION 3 Consecutive rise in

PSAPSA doubles in 12

monthsDevelopment of bone pain, lymphoedema etc.

Post Treatment PSA SurveillancePost Treatment PSA Surveillance

• Watchful Waiting• Active Surveillance• Conformal Radiotherapy• Brachytherapy

– Low Dose– High Dose

• Radical Prostatectomy• Cryotherapy• HIFU• Photodynamic Therapy• Hormonal

SAME AS FOR RADIOTHERAPY

NCCN Prostate Cancer Panel Members. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/prostate.pdf

• Supportive care

• Hormonal therapies

• Second-line hormonal therapy

• Chemotherapy

• Systemic radiation therapy

• Investigational agents

• Watchful waiting

• Salvage prostatectomy

• Radiation therapy ± hormonal therapy

• Hormonal therapy alone

• Watchful waiting

• Cryotherapy

• Radiation therapy

• Brachytherapy

• Prostatectomy

• Hormonal therapy, androgen ablation

Metastatic DiseaseRecurrenceLocalized Disease

NCCN Treatment Guidelines for NCCN Treatment Guidelines for Prostate CancerProstate Cancer

• Treatment depends on– Life expectancy (age, co-morbidities)– Risk of recurrence/progression as determined by stage, grade, and PSA

Post Treatment PSA SurveillancePost Treatment PSA Surveillance

• Watchful Waiting• Active Surveillance• Conformal Radiotherapy• Brachytherapy

– Low Dose– High Dose

• Radical Prostatectomy• Cryotherapy• HIFU• Photodynamic Therapy• Hormonal

• PSA & DRE every 3 months for 2 years and then every 6 months

• Bone scan & BMD every 2 years

INTERVENTION 3 Consecutive rise in

PSAPSA doubles in 12

monthsDevelopment of bone pain, lymphoedema etc.

Active surveillance: eligibility criteriaActive surveillance: eligibility criteria

• PSA-level at diagnosis <= 10 ng/mL

• PSA density (PSA D) less than 0.2 ng/ml/cc

• Clinical stage T1C or T2

• Appropriate biopsy sampling

• Gleason score 3+3=6 (or less)

• One or 2 biopsy cores invaded with prostate cancer

• Participants must be willing to attend the follow-up visits

Active surveillance: monitoring disease Active surveillance: monitoring disease and continuation criteriaand continuation criteria

• PSA test (every 3 months) / PSA (kinetics)

• DRE (every 6 months)

• Biopsy (every 1,4,7, and 10 years, according to biopsy scheme)

• Patient content to continue active surveillance

Prognostic Factors of Prognostic Factors of Prostate Cancer RecurrenceProstate Cancer Recurrence

• Tumor stage– Capsular invasion– Surgical margin status– Seminal vesicle invasion– Lymph node status

• Gleason score– Core needle biopsy– Postoperative (surgical specimen)

• PSA levels– Pretreatment– Posttreatment

D’Amico AV, et al. J Urol. 1997;158:1422-6.D’Amico AV, et al. J Urol. 1995;154:131-138.D’Amico AV, et al. J Urol. 1998;160:2096-2101.

Πίνακες του Πίνακες του PartinPartin

Είναι πίνακες που δίνουν την επί της % πιθανότητα που έχει ο ασθενής να έχει νόσο περιορισμένη στο όργανο, ή νόσο που διηθεί την κάψα του προστάτη, ή τις σπερματοδόχους κύστεις ή τέλος εκτεταμένη νόσο στους λεμφαδένες, χάρη στο συνδυασμό των τιμών του PSA του Gleason Score και του κλινικού (απεικονιστικού) σταδίου.

Κατ’αυτό τον τρόπο προσφέρουν την δυνατότητα καθορισμού μιας ακριβέστερης σταδιοποίησης του καρκίνου του προστάτη που με τη σειρά της θα οδηγήσει στην καλύτερη θεραπευτική επιλογή.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΠΥΕΛΟΥ

ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ ΣΤΟΥΣ ΠΥΕΛΙΚΟΥΣ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ

Αλγόριθμος του Roach: +LN = 2/3 PSA + [(GS-6) x 10]

Πίνακες του Partin:

1.

2.

GS=7

PSA=4-6

T2c

+LN 16%

PARTIN’S TABLESPARTIN’S TABLES

• Partin A W , BJU Int:2003:92:7-11

Φόρμουλες του Φόρμουλες του RoachRoach

Ο Roach πρότεινε κάποιες φόρμουλες για να εκτιμήσει την εξωκαψική διήθηση ECE, την διήθηση των σπερματοδόχων κύστεων SV, και των λεμφαδενικών μεταστάσεων Nodes (+) σε σχέση με την τιμή του PSA.

• ECE(+)= 3/2 PSA+ (Gleason Score –3) x 10ECE(+)= 3/2 PSA+ (Gleason Score –3) x 10

• SV(+)=PSA + (Gleason Score –6) x 10SV(+)=PSA + (Gleason Score –6) x 10

• Nodes (+)= 2/3 PSA+ (Gleason Score –6) x 10Nodes (+)= 2/3 PSA+ (Gleason Score –6) x 10

Nomograms/Prognostic ToolsNomograms/Prognostic ToolsDefinitive Therapy Prognostic

Tool/NomogramPredicted Outcome

RP Partin1 Pathological stage

RP Kattan2 7-year disease recurrence

RP Center for Prostate Disease Research3

Relative risk recurrence

EBRT Kattan4 5-year biochemical risk recurrence

Brachytherapy Kattan5 5-year biochemical risk recurrence without neoadjuvant hormonal therapy

1. Partin AW, et al. Urology. 2001;58:843-848. 2. Kattan MW, et al. J Clin Oncol. 1999;17:1499-1507. 3. Bauer JJ, et al. J Urol. 1998;159:929-933. 4. Kattan MW, et al. J Clin Oncol. 2000;18:3352-3359. 5. Kattan MW, et al. Urology. 2001;58:393-399.

The use of nomograms for The use of nomograms for predicting disease recurrencepredicting disease recurrence

• Preoperative PSA level• Preoperative

Gleason score• TNM clinical stage

Preoperative and postoperative nomograms

Kattan et al 1998Kattan et al 1999Partin et al 1997

NNΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑ

• http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm

Postoperative nomogram for Prostate Cancer Recurrence

Kattan et al., J Clin Oncol 1999

Partin et al, JAMA 1997

Προγνωστικά μοντέλαΠρογνωστικά μοντέλα

Νομόγραμμα των Katan et al. Ριζική Προστατεκτομή

Kattan et al, J Natl Cancer Inst 1998

ΝΜΓΡ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣΝΜΓΡ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ

Risk => High Interm-High Interm-Low Low

ΝΜΓΡ 14 39 64 87

Kaplan-Meyer 17 42 64 86

International validation.... Graefen et al: JCO, Vol 20(15), 2002:3206-3212

Η από το ΝΜΓΡ προβλεπόμενη πιθανότητα υποτροπής συγκρίθηκε με την πραγματική που υπολογίσθηκε με ανάλυση Kaplan-Meyer. Οι μέσες προβλέψεις του ΝΜΓΡ για τα 4 τεταρτημόρια πρόβλεψης και οι αντίστοιχες πραγματικές ήταν εντυπωσιακά αρμονικές και παρουσιάζονται στον επόμενο πίνακα:

96

83 %

ΝΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑ – ΤΡΟΠΟΣ ΧΡΗΣΗΣΝΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑ – ΤΡΟΠΟΣ ΧΡΗΣΗΣ

61 yr old white man, 40 ml gland, DRE normal, PSA 10 = 37% risk

Nam et al. Can J Urol (2006)

Nomogram prediction for Gleason > 7 prostate cancer

PSA progression after local PSA progression after local therapytherapy

• Progression after prostatectomy– PSA is expected to be undetectable within 3

weeks after a successful radical prostatectomy– Two consecutive values of 0.2 ng/mL or greater

• After radiotherapy• ASTRO defines failure after radiation therapy

as three consecutive rises in PSA level, irrespective of the nadir value

Recurrence after radiotherapyRecurrence after radiotherapy

• ‘ASTRO 2’ = ‘Phoenix’

• Absolute 2ng/mL rise in PSA above nadir

• No backdating of recurrence date

Biochemical failure was defined as a PSA rise to a level of 2 ng/mL or more above the post-EBRT nadir PSA (Phoenix definition).

Παρακολούθηση μετά ΡΠΠαρακολούθηση μετά ΡΠ

• Μόνο PSA

• Φυσιολογικά PSA<0,1 ng/ml

• Όρια βιοχημικής υποτροπής (BF): PSA> 0,2 ή 0,4 ng/ml

Natural history after RRPNatural history after RRP

n=304

Time (years)

Surgery

Biochemicalrecurrence Metastases Death

8 y 5 y2 y

Pound et al 1999

What is the definition of PSA What is the definition of PSA recurrence?recurrence?

• PSA=0.2ng/ml and rising after radical prostatectomy

Rising PSA after RPRising PSA after RP

• RP therapeutic goal : undetectable PSA

• 25-50% develop PSA elevation after RP with 77% of these within first 2 years

• Salvage RT more effective for positive margins, PSA<2.0 and longer PSA doubling time (>10 months)

Επιβίωση μετά από BF μετά ΡΠ• To PSA αρχίζει να αυξάνεται 4-8

έτη πριν την κλινική ή απεικονιστική υποτροπή της νόσου

• Μέσος (median) χρόνος εμφάνισης μεταστάσεων μετά τη BF : 8 έτη

• Μέσος (median) χρόνος θανάτου μετά την εμφάνιση μεταστάσεων: 5 έτη

• Προγνωστικοί παράγοντες: Χρόνος BF, Gleason score, PSA Doubling time Pound et al., JAMA, 1999

Risk of metastasis-free survival Risk of metastasis-free survival without hormonal therapywithout hormonal therapy

Gleason 5–7 8–10

Year of recurrence

>2 y ≤2 y >2 y ≤2 y

PSA-DT>10 mo

(%)<10 mo

(%)>10 mo

(%)<10 mo

(%)

PSA-DT not of additional value (%)

3 years 95 82 79 81 77 53

5 years 86 76 76 35 60 31

7 years 82 60 59 15 47 21

Pound et al 1999

Prostate cancer-specific survivalRisk estimate, % (95% Cl)

Recurrence >3 y after surgery Recurrence <3 y after surgery

PSA-DT, monthsGleason Score <8

Gleason Score >8

Gleason Score <8

Gleason Score >8

5-year estimate

>15.0 100 (98, 100) 99 (98, 99) 96 (96, 100) 98 (98, 100)

9.0–14.9 99 (70, 100) 98 (75, 100) 97 (76, 100) 94 (63, 99)

3.0–8.9 97 (81, 100) 94 (74, 99) 91 (67, 98) 81 (46, 95)

<3.0 92 (70, 98) 83 (52, 96) 74 (37, 93) 51 (19, 82)

10-year estimate

>15.0 98 (96, 100) 96 (93, 98) 93 (80, 98) 86 (61, 96)

9.0–14.9 95 (75, 99) 90 (58, 98) 85 (49, 97) 69 (30, 92)

3.0–8.9 84 (62, 94) 68 (37, 89) 55 (25, 82) 26 (7, 62)

<3.0 59 (29, 83) 30 (10, 63) 15 (3, 53) 1 (<1, 55)

15-year estimate

>15.0 94 (87, 100) 87 (79, 92) 81 (57, 93) 62 (32, 85)

9.0–14.9 86 (57, 97) 72 (35, 92) 59 (24, 87) 31 (7, 72)

3.0–8.9 59 (32, 81) 30 (10, 63) 16 (4, 49) 1 (<1, 51)

<3.0 19 (5, 51) 2 (<1, 38) <1 (<1, 26) <1 (<1, 2)Freedland et al 2005

ConclusionsConclusions

• Predictors have been identified for metastasis and PCSD prostate cancer-specific death

– short time to biochemical recurrence– short PSA-DT– high Gleason score

• Adverse prognostic factors highly interconnected• Gleason score and time to PSA recurrence are

likely to add some information, but less than PSA-DT

PSA recurrence after RTPSA recurrence after RT

These are the same risk factors for PCSD following RP

Predictors of mortality Predictors of mortality after PSA failureafter PSA failure

D’Amico et al 2006

Age >75 years

Double time (DT)<6 months

Risk of Progression after PSA FailureRisk of Progression after PSA Failure Predictors of Disease Progression and

Outcomes

Time to Biochemical Relapse – Greater or Shorter than 2 years

PSA Doubling Time (PSADT)

Prostatectomy Gleason sum– GS 5-7 vs. GS 8-10

*Eisenberger et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003. Pound, et al. Jama 1999.

Independent Predictors of OutcomeIndependent Predictors of Outcome after PSA after PSA

relapse following local definitive therapyrelapse following local definitive therapy

Time to Biochemical Relapse

PSA Doubling Time (PSADT)

Prostatectomy Gleason sum

Post radiation therapyPost radiation therapy

• Usually takes 12-24 months after external beam radiation therapy to reach lowest PSA

• Those who have a nadir PSA of <1 ng/ml are more likely to have a durable response

• 3 consecutive rises in PSA is considered to be a relapse

Post radiation therapyPost radiation therapy

• PSA doubling time also very important

• Biopsy Gleason score important

• Complicated by the “PSA bounce”

““PSA Bounce”PSA Bounce”

• Παροδική αύξηση του PSA(μεγαλύτερη 0,2 ng/ml) μετά από Ακτινοθεραπεία χωρίς να υποδηλώνει υποτροπή ή να επηρεάζει την επιβίωση.

• Ακολουθεί μείωση• Αίτια

– Άγνωστα– Πιθανόν να οφείλεται σε φλεγμονή του προστάτη

• Εμφανίζεται συνήθως σε 18-36 μήνες μετά την θεραπεία

PSA BOUNCE

o Πιό συχνό μετά από βραχυθεραπεία A recent Canadian study reports that "The bounce rate ... was 58% with EBRT

and 84% with brachytherapy

o A Cleveland Clinic team reports that for brachytherapy patients, "The time of the PSA rise after nadir occurs far sooner for a PSA bounce than for bF [biochemical failure]. This factor should be considered when assessing a patient with a rising PSA level after PI before a patient is administered salvage therapy.

““PSA Bounce”PSA Bounce”

PSA BouncePSA Bounce

• ΠΡΟΣΟΧΗ ΟΧΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ !!!

• bNED failure was defined as Nadir + 2 ng/ml

• Ciprofloxacin για 30 ημέρες

ΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΑΚΘΑΚΘ

• Ο λόγος α/β για τον καρκίνο του προστάτου είναι πιθανότατα 1,5 Gy

• Μεγαλύτερα κλάσματα πιθανότατα συμβάλλουν στην αύξηση του ελέγχου της νόσου και στην ελάττωση της τοξικότητος των φυσιολογικών ιστών

Fowler et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1021-1031

Prostate cancer α/β-ratio 1Gy

…hypofractionated RT may be more effective in

the local control of prostatic carcinoma…

Καρκίνος του ΠροστάτηΧαμηλό α/β - Κυμαινόμενο λ

• 232 ασθενείς με τοπικό καρκίνο του προστάτη • 5.5Gy x 2 εβδομαδιαίως , σε 3 εβδομάδες (33Gy) • ΑΠΟΤΕΛEΣΜΑΤΑ: ο τοπικός έλεγχος, η επιβίωση και η

τοξικότητα δεν διέφερε από τη κλασσική κλασματοποίηση.

Collins CD, Lloyd-Davies RW, Swan AV. Radical external beam radiotherapy for localised carcinoma of the prostate using a hypofractionation technique.

Clin Oncol (R Coll Radiol). 1991 May;3(3):127-32. Department of Radiotherapy and Oncology, St Thomas' Hospital, London, UK.

Καρκίνος προστάτη (α/β=1Gy) 1 + 5.5NTD = 33 ---------------- = 71 Gy

1 + 2

Φυσιολογικοί ιστοί (α/β=4Gy) 4 + 5.5NTD = 33 ---------------- = 55 Gy

4 + 2

• 705 ασθενείς με T1-T4 καρκίνο του προστάτη • 3.13 Gy x 16 κλασματα έως 50Gy, εντός 22 ημερών.

• ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η χορήγηση υποκλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας δίδει όμοια αποτελέσματα με την κλασσική ακτινοθεραπεία των 65-70Gy. Η τοξικότητα ήταν πολύ χαμηλή.

• Η μελέτη συνεχίζεται με χορήγηση δόσης 60 Gy σε 20 κλάσματα των 3.13Gy με IMRT

Livsey JE, Cowan RA, Wylie JP, Swindell R, Read G, Khoo VS, Logue JP. Hypofractionated conformal radiotherapy in carcinoma of the prostate: five-year outcome

analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Dec 1;57(5):1254-9. Dept. of Clinical Oncology, Christie Hospital NHS Trust, Manchester, England, UK.

Καρκίνος προστάτη (α/β=1Gy)

1 + 3.13NTD = 50 ---------------- = 68.8 Gy

1 + 2

Φυσιολογικοί ιστοί (α/β=4Gy)

4 + 3.13NTD = 50 ---------------- = 59 Gy

4 + 2

4 + 2,7 NTDΤ = 37.8 ---------------- + (0.2 x 21) = 46.4 Gy

4 + 2

4 + 2.7 NTDΤ = 37.8 ---------------- + (0.2 x 21) = 46.4 Gy

4 + 2

4 + 3.4 NTDΤ = 51 ---------------- + (0.2 x 21) = 67 Gy

4 + 2

4 + 3.4 NTDΤ = 51 ---------------- + (0.2 x 21) = 67 Gy

4 + 2

1 + 3.4

NTDΤ = 51 ---------------- + (0.5 x 21) = 85 Gy 1 + 2

Koukourakis MI, Touloupidis S, Manavis J, Abatzoglou I, Sismanidou K, Sivridis L. Conformal hypofractionated and accelerated radiotherapy with cytoprotection

(HypoARC) for high risk prostatic carcinoma: rationale, technique and early experience. Anticancer Res. 2004 Sep-Oct;24(5B):3239-43.

ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΣΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΣ

• Cleveland Clinic -70Gy 2.5Gy/fr• Fox Chase -70.2Gy 2.7Gy/fr• MDACC -72Gy 2.4Gy/fr• RTOG 0415 -70Gy 2.5Gy/fr

ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΣΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΣ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ

ΧΑΜΗΛΟ α/β (1-3) ?

Fowler J, Chappell R, Ritter M.Is alpha/beta for prostate tumors really low?Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Jul 15;50(4):1021-31

Wang JZ, Li XA, Yu CX, DiBiase SJ.The low alpha/beta ratio for prostate cancer:

what does the clinical outcome of HDR brachytherapy tell us?Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Nov 15;57(4):1101-8.

Brenner DJ, Martinez AA, Edmundson GK, Mitchell C.Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity

to fractionation (low alpha/beta ratio), similar to late-responding normal tissue.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Jan 1;52(1):6-13.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ

ΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗΔόση 50Gy / 3.13 Gy x 16 κλάσματα / σε 22 ημέρες

ΚΑΡΚΙΝΟΣΠΡΟΣΤΑΤΗ

α/β=1

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΕΝΤΕΡΟ

α/β=3

NΤD = 50 1 + 2

1 + 3.13 = 68.8 Gy

NΤD = 50 3 + 3.13

3 + 2 = 61.3 Gy

Βιολογικά Ισοδύναμη Δόση

Συνολική Δόση

Δόση ανά Κλάσμα

α/β

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ

Livsey JE, Cowan RA, Wylie JP, Swindell R, Read G, Khoo VS, Logue JP.Hypofractionated conformal radiotherapy in carcinoma of the prostate: five-year outcome

analysis.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Dec 1;57(5):1254-9.

Χαμηλού κινδύνου Ενδιάμεσου κινδύνου Υψηλού κινδύνου

bNED: 82% bNED: 56% bNED: 39%

Τοξικότητα εντέρου βαθμού ≥ 2 → 5%Τοξικότητα ουροδόχου κύστης βαθμού ≥ 2 → 9%

• Η χορήγηση υποκλασματοποιημένης ακτινοθεραπείας δίδει όμοια αποτελέσματα με την κλασσική ακτινοθεραπεία των 65-70Gy. • Η τοξικότητα ήταν πολύ χαμηλή.• Η μελέτη συνεχίζεται με χορήγηση δόσης 60 Gy σε 20 κλάσματα των 3.13Gy με IMRT (ΝTD=82.6 Gy)

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ

M. A. Ritter, R. J. Chappell, J. F. Fowler, W. A. Tome, P. A. Kupelian A multi-institutional phase I/II trial of hypofractionated radiation therapy for localized

prostate cancer.

ASCO 2005 Prostate Cancer Symposium

64.7 Gy/ 22 fx of 2.94 Gy 58.08 Gy/ 16 fx of 3.63 Gy 51.6 Gy/ 12 fx of 4.3 Gy

• Τρία σκέλη για τον καθορισμό της κατάλληλης κλασματοποίησης για δοκιμή φάσης ΙΙΙ.• Οι συνολικές δόσεις αντιστοιχούν στην όψιμη τοξικότητα που θα αναμενόταν με 76 Gy/ 38 κλάσματα των 2 Gy.• Τα πρώτα αποτελέσματα καταδεικνύουν χαμηλές οξείες & όψιμες παρενέργειες και ταχύτερη πτώση της τιμής του PSA σε σχέση με τη συμβατική κλασματοποίηση.

Ευχαριστώ