Prof. UM dr hab. med. Paweł Hrycaj

Twardzina układowaw poszukiwaniu nowych terapii

Zakład Reumatologii i Immunologii KlinicznejUniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Oddział Reumatologii SPZOZ Szpital im. Teodora Dunina w Kościanie

Zmiany skórne

Artropatia

Włóknienie płuc

Nadciśnienie płucne

Przewód pokarmowy

Kardio-miopatia

Spektrum kliniczne twardziny

Badania kliniczne w twardzinie układowej

Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia twardziny *No Wskazanie /rekomendacje RCTs Siła rekomendacji

I Objaw Raynaud’a/owrzodzenia palców1. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny2. Dożyle prostanoidy3. Bosentan (prewencja owrzodzeń)

2 MA22

AAA

II Nadciśnienie płucne1. Bosentan2. Sitaxsentan3. Sildenafil4. Epoprostenol

2211

A/BA/BA/B

A

III Zmiany skórne1. Metotreksat (wczesna postać twardziny) 2 A

IV Zmiany śródmiąższowe płuc1. Cyklofosfamid 2 A

V Zajęcie nerek1. Inhibitory konwertazy2. Zwiększone ryzyko związane z kortykoterapią

04 (R)

CC

VI Zajęcie przewodu pokarmowego1. Inhibitory pompy protonowej2. Prokinetyki3. Antybiotyki (w zespołach złego wchłaniania)

000

BCD

* Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68(5):620-8

Szlak prostacyklinowy

Kwas arachidonowy

Prostacyklina

cAMP

Syntaza prostacykliny

Szlak endotelinowy

BET-1

ET-1

ER-A

Enzym konwertujący

endotelinę

ER-BAntagoniści receptora endoteliny

Szlak tlenku azotu

Arginina

NO

cGMP

Syntaza NO

Potencjalne punkty uchwytu terapii nadciśnienia płucnego związanego z twardziną

Fosfodiesteraza typu 5

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Pochodne prostacykliny

Szlak prostacyklinowy• Epoprostenol – podawany i.v., poprawa tolerancji

wysiłkowej, hemodynamiki i wydłużenie czasu przeżycia (?) chorych

• Treprostinil – podawany s.c., poprawa tolerancji wysiłkowej, hemodynamiki i objawów klinicznych związanych z nadciśnieniem płucnym

• Iloprost – inhalacje, poprawa tolerancji wysiłku• Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból głowy, bóle

żuchwy, biegunka, kaszel (iloprost), ból w miejscu podania (treprostinil),

Szlak endotelinowy• Bosentan – poprawa tolerancji wysiłkowej, spowolnienie

progresji nadciśnienia płucnego, wydłużenie czasu przeżycia chorych (?), skuteczny we wczesnych postaciach nadciśnienia płucnego

• Sitaxsentan –poprawa tolerancji wysiłkowej• Ambrisentan –poprawa tolerancji wysiłku, spowolnienie

progresji nadciśnienia płucnego (?)• Leczenie potencjalnie hepatotksyczne – w ciągu roku

wzrost aktywności surowiczej aminotransferaz powyżej trzykrotności normy obserwowany u 10% chorych

Szlak tlenku azotu• Sildenafil - poprawa tolerancji wysiłkowej,

NYHA-FC i parametrów hemodynamicznych,

• Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból głowy, zgaga, krwawienia z nosa

• Inny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (tadalafil) w trakcie badań, brak skuteczności w leczeniu objawu Raynaud’a

Aktualne kierunki badań w twardzinie * (1)

Faza Interwencja Ocena Rrekrutacja Status

II Imatinib MRSS, czynność płuc 30 FP

NA Ambrisentan + lek antyfibrotyczny

VAS, MRSS, MSS, SHAQ, SF-36 15 R

I/II Treprostinil Farmakokinetyka 30 RII AIMSPRO VAS, MRSS, SF-36 20 R

II Rituximab RHC, DLCO, 6MWD, Raynaud 80 R

II Nilotinib MRSS, czynność płuc, ECG, SB Brak danych R

I/II CAT-192 (anty-TGF-β1)

Farmakokinetyka, MRSS, SHAQ, Biomarkery

45 U

II/III N-acetlocysteina i.v. vs. Iloprost

VAS, MRSS, HAQ, SF-36 45 R

II p144 (anty-TGF-β1) miejscowo

Twardość skóry, skład kolagenu 98 R

* www.clinicaltrials.gov

Aktualne kierunki badań w twardzinie * (2)

Faza Interwencja Ocena Rekrutacja Status

I/II Abatacept Farmakokinetyka, 30 R

I Mykofenolan mofetylu

VAS, MRSS, CK Brak danych R

III Rosuvastatin 6MWD, mPAP, WHO-FC 46 UIII Relaxin MRSS, Czynność płuc 231 U

II/III Żel płytkowy Owrzodzenia 40 R

I/II UVA-1 MRSS, biopsja skóry 60 R

I/II Allogeniczny przeszczep szpiku

MRSS, HRQOL, SF-36, VC, PAP, DLCO

20 R

II/III Treprostinil Ocena owrzodzeń, QOL 150 R

II PF-00489791 w terapii objawu Raynaud’a

VAS, ocena owrzodzeń 208 R

* www.clinicaltrials.gov

An orphan disease may be: 1. a rare disease: according to US criteria, an orphan disease is one that affects fewer than 200,000 people. (There are more than 5,000 such rare disorders.)

2. a common disease that has been ignored (such as tuberculosis, cholera, typhoid, and malaria) because it is far more prevalent in developing countries than in the developed world.

Orphan disease: A disease which has not been "adopted" by the pharmaceutical industry because it provides little

financial incentive for the private sector to make and market new medications to treat or prevent it.

Dziękuję za uwagę!