Post on 15-Feb-2019
Patrizia Popoli
Dipartimento del Farmaco
Istituto Superiore di Sanità
Procedure di presentazione delle
sperimentazioni cliniche al comitato etico
Procedure di presentazione delle
sperimentazioni cliniche al comitato etico
Sperimentazione clinica in Italia
La normativa di riferimento
• DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I
• D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di
medicinali per uso clinico
• Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano
• DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica
• D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE
• D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’AC, per la comunicazione di emendamenti ...
• Legge 8 novembre 2012, n. 189 “Decreto Balduzzi”
• D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici
Sperimentazione clinica in Italia
La normativa di riferimento
• DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I
• D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di
medicinali per uso clinico
• Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano
• DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica
• D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE
• D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’AC, per la comunicazione di emendamenti ...
• Legge 8 novembre 2012, n. 189 “Decreto Balduzzi”
• D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici
Art. 1.Definizione e funzioni dei comitati etici
I comitati etici […] sono organismi indipendenti […] che hanno la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezzae del benessere delle persone in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela.
Art. 2.
Criteri per la composizione dei comitati etici
La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifi he e l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti.
A tal fine i comitati etici devono comprendere almeno:
a) tre clinici;
b) un medico di medicina generale territoriale;
c) un pediatra;
d) un biostatistico;
e) un farmacologo;
f) un farmacista del servizio sanitario regionale;
g) in relazione agli studi svolti nella propria sede, il direttore sanitario o un suo sostituto permanente
h) un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale;
i) un esperto di bioetica;
l) un rappresentante dell’area delle professioni sanitarie interessata alla sperimentazione;
m) un rappresentante del volontariato o dell’associazionismo di tutela dei pazienti;
n) un esperto in dispositivi medici;
Sperimentazione clinica in Italia
La normativa di riferimento
• DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I
• D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di
medicinali per uso clinico
• Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano
• DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica
• D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE
• D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’AC, per la comunicazione di emendamenti ...
• Legge 8 novembre 2012, n. 189 “Decreto Balduzzi”
• D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici
D.M. 21 dicembre 2007pubblicato su Supplemento ordinario
alla G.U. n. 53 03.03.2008 entrato in
vigore il 04.07.2008
� 2 Allegati
(Guide dettagliate per la richiesta di
sperimentazione clinica all’ AC e per
la domanda ai CE)
� 15 Appendici
(relative alle sezioni della
documentazione da presentare per la
richiesta).
Allegato 2
Guida dettagliata sul contenuto della domanda e dei
documenti da inviare ad un comitato etico per la richiesta
di parere per una sperimentazione clinica su prodotti
medicinali ad uso umano
Base legale
L’articolo 8 del decreto legislativo 24 giugno 2004 n. 211
prevede che il Ministero della Salute stabilisca il modello e la
documentazione necessaria per inoltrare la domanda di
parere su una sperimentazione clinica per un medicinale ad
uso umano al comitato etico competente.
Nel caso di sperimentazione clinica multicentrica, l’articolo 7
del decreto legislativo 24 giugno 2003 n. 211, prevede che
venga richiesto il parere unico al comitato etico competente
per la struttura in cui opera lo sperimentatore coordinatore
della sperimentazione e che i comitati etici degli altri centri
partecipanti alla multicentrica accettino o rifiutino detto
parere.
Finalità
Il presente allegato fornisce il modello di domanda di valutazione
di una sperimentazione clinica da sottoporre ad un comitato etico
e, nei casi di sperimentazione multicentrica, sia al comitato etico
che deve esprimere il parere unico sia ai comitati etici che
debbono accettare o rifiutare tale parere.
Con il presente allegato viene stabilita la documentazione da
sottoporre prima dell’inizio di una sperimentazione clinica,
durante la conduzione ed al termine della stessa, per consentire al
comitato etico di adempiere ai propri obblighi in accordo al decreto
legislativo del 23 giugno 2003, n. 211 e ai principi di Buona Pratica
Clinica.
Viene inoltre stabilita la documentazione da sottoporre al comitato
etico nel caso di proposte di emendamenti sostanziali da
apportare alla sperimentazione.
Procedure per ottenere il parere del
comitato etico
Le procedure per ottenere il parere unico, nonché l’accettazione o il
rifiuto di detto parere da parte dei comitati etici dei centri collaboratori,
sono stabilite nel decreto legislativo del 23 giugno 2003, n. 211.
Il comitato etico esprime il proprio parere, entro i limiti delle proprie
responsabilità, come definito dal suddetto decreto legislativo.
La segreteria tecnico-scientifica del comitato etico che ha rilasciato il
parere unico comunicherà la propria decisione attraverso l’Osservatorio,
trasmettendo le informazioni del modulo riportato in fac-simile
nell’appendice 6.
Modello e contenuti della domanda di
parere al comitato etico
Prima dell’inizio di una sperimentazione clinica
Richiesta di parere al comitato etico
La richiesta di parere al comitato etico deve essere presentata dal
promotore della sperimentazione.
La richiesta deve essere controllata inizialmente dalla segreteria
tecnico-scientifica del comitato etico che ne deve stabilire la
validità formale. Si tratta di verificare che tutti i documenti
previsti dalla domanda siano stati effettivamente allegati.
Informazioni da inviare
Il promotore deve presentare e firmare una lettera di
trasmissione, da presentare insieme alla richiesta, che riporti il
numero EudraCT, il codice del protocollo assegnato dal
promotore e il titolo dello studio.
Tutti i documenti devono riportare data e numero della versione
in vigore, oltre ai dati identificativi dello studio.
Modulo di domanda(CTA form)
Documentazione da presentare al comitato
etico che esprime il parere unico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
Documentazione da presentare al comitato
etico che esprime il parere unico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
Anche agli altri CE
Documentazione da presentare al comitato
etico che esprime il parere unico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
Principio attivo
(Produzione, Caratterizzazione, Controllo)
Prodotto medicinale
(composizione, sviluppo farmaceutico, produzione, Controllo
eccipienti e del prodotto medicinale, sostanze standard.
Sistema di chiusura dei contenitori, stabilità)
N.B. I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo
alle GMP, secondo la direttiva 2003/94/CE
DM 21.12.2007
QUALITA’
� Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica,
interazione farmacodinamica)
� Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, interazioni farmacologiche
farmacocinetiche)
� Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta,
tossicocinetica)
� Genotossicità (in vitro, in vivo)
� Tollerabilità locale
� Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione,
persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissione
involontaria di vettori alla linea germinale. Studi di immunotossicità,
per terapie cellulari somatiche e geniche)
DocumentazioneIMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica
� Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica,interazione farmacodinamica)
� Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, Interazionifarmacologiche farmacocinetiche)
� Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta,tossicocinetica)
� Genotossicità (In vitro, In vivo)� Tollerabilità locale� Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione,
persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissioneinvolontaria di vettori alla linea germinale. Studi diimmunotossicità, per terapie cellulari somatiche e geniche)
Gli studi in rosso devono soddisfare i requisiti delle norme GLP
DocumentazioneIMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica
Le regole di BPL non entrano nel merito della scientificità dei
saggi: non si propongono, ad esempio, di stabilire tra due o più
prove tossicologiche quale sia la più appropriata.
Esse rappresentano, piuttosto, un codice di comportamento
generale che può essere applicato a qualsiasi tipo di
sperimentazione.
Sistema di Qualità (in applicazione ai principi dell’OECD)
riguardante l’organizzazione e le condizioni secondo le quali gli
studi non clinici sono:
GLP, scientificità e sicurezza
�Pianificati
�Condotti
�Controllati
�Registrati
�Relazionati
�Archiviati
Alcuni aspetti critici nella valutazione della
non clinica
• Dimostrazione della rilevanza del modello
animale
• Farmacodinamica
• Farmacocinetica
• “Safety Pharmacology”
• Tossicologia
• Stima della prima dose nell’uomo
Documentazione da presentare al comitato
etico che esprime il parere unico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
Il protocollo di sperimentazione
clinica
Il Contenuto ed il formato del protocollo devono rispettare
quanto previsto dalle
Norme di Buona Pratica Clinica
R&SR&SR&SR&SNon Non Non Non
ClinicaClinicaClinicaClinica
ClinicaClinicaClinicaClinica MercatoMercatoMercatoMercato
GCPGCPGCPGCP GCPGCPGCPGCPGLPGLPGLPGLP
ProduzioneProduzioneProduzioneProduzione
GMPGMPGMPGMP GMPGMPGMPGMP
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 1
La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in
materia di qualità in campo etico e scientifico [...]
che devono essere osservati ai fini del disegno,
della conduzione, della registrazione e della
comunicazione degli esiti della sperimentazione
clinica con la partecipazione di esseri umani.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 1
Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela
dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti
ed assicura la credibilità dei dati concernenti la
sperimentazione clinica stessa.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 1
I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità
alle norme di buona pratica clinica non sono presi in
considerazione ai fini dell’autorizzazione all’immissione
in commercio.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Sperimentazione clinica: qualsiasi studio sull’uomofinalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici,farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di unoo più medicinali sperimentali, e/o a individuarequalsiasi reazione avversa, e/o a studiarnel’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo el’eliminazione, con l’obiettivo di accertarne lasicurezza e/o l’efficacia.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Medicinale sperimentale: una forma farmaceutica diun principio attivo o di un placebo saggiato comemedicinale sperimentale o come controllo in unasperimentazione clinica (compresi i prodotti chehanno già ottenuto un’autorizzazione allacommercializzazione ma che sono utilizzati in formediverse da quella autorizzata o per indicazioni nonautorizzate).
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Consenso informato: la decisione di un soggetto candidato adessere incluso in una sperimentazione, scritta, datata efirmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazionecirca la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi dellasperimentazione e dopo aver ricevuto la relativadocumentazione.
• La decisione è presa da un soggetto in grado di prestare ilconsenso. Qualora si tratti di una persona che non è in gradodi farlo, dal suo rappresentante legale o da un’autorità,persona o organismo nel rispetto della normativa vigente.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Comitato etico: un organismo indipendente composto dapersonale sanitario e non, che ha la responsabilità digarantire la tutela dei diritti, della sicurezza e delbenessere e di fornire pubblica garanzia di tale tutela,esprimendo tra l’altro un parere sul protocollo disperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori,sull’adeguatezza delle strutture e sui metodi ed idocumenti che verranno impiegati per informare isoggetti e per ottenerne il consenso informato.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Evento avverso: Qualsiasi episodio sfavorevole di
natura medica che si verifichi in un paziente o in un
soggetto partecipante ad una sperimentazione
clinica al quale sia stato somministrato un prodotto
farmaceutico, e che non deve avere necessariamente
una relazione causale con tale trattamento
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e
indesiderata ad un medicinale in fase di
sperimentazione, a prescindere dalla dose
somministrata.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Evento avverso/reazione avversa grave: qualsiasi
evento/reazione che, a prescindere dalla dose, ha
esito nella morte o mette in pericolo la vita del
soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga
una degenza in ospedale, o che determina invalidità
o incapacità gravi o prolungate, o comporta
un’anomalia congenita o un difetto alla nascita.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 2 Definizioni
• Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di
natura o gravità non prevedibili in base alle
informazioni disponibili sul prodotto.
D.L.vo 211, 24 giugno 2003(Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali
per uso clinico)
Art. 17. Notifica delle reazioni avverse serie (gravi)
• Tutte le sospette reazioni avverse serie inattesedevono essere notificate dal promotore al Ministerodella salute (AIFA) ed a tutti i comitati etici interessaticon procedura d’urgenza
� Titolo
� Codice specifico, Numero e Data della versione
� Responsabile dello studio
� Background scientifico
� Scelta dei soggetti
� Razionale per la scelta della prima dose
� Obiettivi
� Scelta dei criteri di arruolamento dei pazienti
� Schema dello studio
� Piano di trattamento (definizione delle coorti, schemi di incremento della
dose e precauzioni)
� Monitoraggio degli eventi avversi
� Criteri di valutazione delle risposte
� Analisi dei risultati e statistica
� Consenso informato
� Sinossi del Protocollo in Italiano
Documentazione
Protocollo proposto
ADEGUATEZZA del RAZIONALE scientifico
Esistono solidi presupposti fisiopatologici che giustificano la sperimentazione proposta, alla luce delle conoscenze disponibili sull’argomento?
ADEGUATEZZA del DISEGNO dello studio
Verificare se il disegno dello studio è appropriato, considerando in particolare i seguenti aspetti:
• se lo studio è controllato
• se lo studio è in aperto o in cieco
• se lo studio prevede la randomizzazione
Criticità nella valutazione del protocollo
COERENZA fra razionale e obiettivi dello studio
Verificare se gli obiettivi risultano coerenti con il razionale scientifico
ADEGUATEZZA del GRUPPO di CONTROLLO
Se è previsto l’utilizzo di PLACEBO, verificare se è giustificato, anche in
relazione alla durata del trattamento
Se è previsto l’utilizzo di CONTROLLO ATTIVO, verificare se il trattamento di
controllo scelto ed il relativo schema terapeutico sono accettabili (il
farmaco di controllo rappresenta lo standard of care attuale? Posologia e
modalità di somministrazione sono appropriate?)
POPOLAZIONE in studio: adeguatezza dei criteri di inclusione/esclusione
Verificare se i criteri di inclusione/esclusione sono sufficientemente chiari e ben definiti, anche in relazione alla tutela della sicurezza dei partecipanti allo studio
POPOLAZIONI particolari
Verificare se è previsto l’arruolamento di popolazioni a rischio (es. bambini, anziani) e se la sicurezza dei partecipanti è sufficientemente tutelata
ADEGUATEZZA della TERAPIA SPERIMENTALE (IMP)
Considerare in particolare dosaggio, via di somministrazione, regime posologico e durata del trattamento
ADEGUATEZZA delle PROCEDURE (esami e visite) per monitorare gli effetti del trattamento in relazione alla patologia in esame
Verificare se gli esami previsti sono appropriati come tipologia e frequenza
ADEGUATEZZA della MISURA di ESITO PRIMARIA (END POINT primario)
Verificare se coerente con l’obiettivo principale dello studio
ADEGUATEZZA END POINT(s) secondario(i)
Verificare se coerenti con l’obiettivo secondario
Verificare se clinicamente rilevanti
ADEGUATEZZA dei metodi e delle tempistiche per la rilevazione, la registrazione e l’analisi dei parametri di efficacia
ADEGUATEZZA della DURATA del FOLLOW-UP
Considerare la storia naturale della malattia e l’end point primario scelto
Le tappe principali dello sviluppo di un farmaco
Scoperta e selezione
delle molecole
Studi in vitro
e su animali
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione FIM
FASE I
(volontari sani o pazienti, ~10-50)
FASE II
(pazienti, ~100-200)
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Richiesta di
commercializzazione
Valutazione delle autorità
sanitarie (Agenzie)
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa
EMA-AIFA
Sono i primi studi su un nuovo principio attivo condotti
sull'uomo, su un piccolo numero di volontari sani o malati (in
genere poche decine).
Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla
sicurezza della sostanza e di confermare nell'uomo i dati
ottenuti nella fase di ricerca preclinica, ovvero in laboratorio
e sull'animale.
Studi di fase I
Sono chiamati anche "studi terapeutici pilota". Il loro scopo è di
dimostrare l'attività e di valutare ulteriormente la sicurezza di un
principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una
condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto.
Gli studi vengono condotti su un numero limitato di pazienti (100-
200) e spesso anche in modo comparativo con un placebo
(sostanza inattiva) o con un altro farmaco. In questa fase si decide
anche la dose più efficace e meglio tollerata.
Studi di fase II
Sono condotti su gruppi di pazienti più numerosi al fine di
determinare il rapporto sicurezza/efficacia anche per cure
prolungate nel tempo. Si indagano quindi le caratteristiche delle
più frequenti reazioni avverse e degli effetti collaterali. In questa
fase sono coinvolti in genere migliaia di pazienti in diversi Paesi.
Sulla base degli studi condotti nelle prime tre fasi, le autorità
sanitarie internazionali e nazionali verificano sicurezza ed efficacia
della nuova sostanza e ne autorizzano l'immissione in commercio
(registrazione).
Studi di fase III
Questa tipologia di studi può coinvolgere un grande numero di
pazienti e serve per confermare, nelle reali condizioni d'impiego,
l'efficacia e la sicurezza nelle indicazioni terapeutiche autorizzate.
Tali studi possono essere mirati alla farmacovigilanza e
consentono di identificare gli effetti collaterali (reazioni avverse)
rari che non sono comparsi durante studi condotti nelle fasi
precedenti su campioni ristretti ed omogenei di pazienti.
Sperimentazione clinica Studi osservazionali
Studi osservazionali
Il disegno dello studio e la preparazione del protocollo dovrebberotenere in considerazione i principi illustrati nella linea guida dettagliatadel CHMP dell’EMEA sulle strategie per identificare i rischi di unasperimentazione clinica con medicinali sperimentali somministrati per laprima volta nell’uomo
Studi FIM
TUTELA della SICUREZZA dei partecipanti allo studio
Considerare in particolare:
•segnali di tossicità emersi dalla non-clinica (es organi target di tossicità) e dati di sicurezza dagli studi precedenti
•adeguatezza dei parametri e delle procedure di monitoraggio della sicurezza indicati nel protocollo clinico (tipologia, timing..)
•criteri di uscita dallo studio per mancanza di efficacia o tossicità
•possibilità di utilizzare terapie di salvataggio
•se previsto periodo di wash out da terapia di background verificare se compatibile con un giudizio di sicurezza e quali misure sono previste per ridurre i rischi (es misure dietetiche, stile di vita..)
•se farmaco con AIC, verificare se controindicazioni in RCP siano criteri di esclusione
•adeguatezza del Benefit/Risk Assessment presentato dal Promotore
•Definizioni e modalità di segnalazione di EA
•Identificazione chiara della sezione Reference Safety Information (RSI) nella IB per la classificazione di reazione “inattesa” ai fini della segnalazione di SUSARs - SuspectedUnexpected Serious Adverse Reaction(s)
Il protocollo deve contenere tra l’altro:
� Una previsione dei rischi e benefici
� Una giustificazione per l’eventuale inclusione dei
soggetti incapaci di fornire il proprio consenso o di
particolari popolazioni di soggetti (per esempio
minorenni)
� Quando necessario, la descrizione di un programma
di assistenza sanitaria aggiuntiva per i soggetti al
termine della loro partecipazione allo studio, se
diversa della pratica clinica corrente in relazione
alle condizioni patologiche dei soggetti.
� La procedura da seguire per sottoporre il consenso
informato con specifiche particolari nei soggetti che sono
(temporaneamente o permanentemente) incapaci di dare il
proprio consenso oppure quando è previsto il coinvolgimento
di un testimone imparziale.
� Una descrizione di considerazioni etiche relative alla
sperimentazione, che non deve limitarsi alla dichiarazione di
conformità ai principi etici ma deve approfondire le eventuali
problematiche etiche connesse con la sperimentazione
stessa.
Oltre al protocollo completo redatto in italiano o in lingua inglese, deve essere
presentato un riassunto del protocollo (sinossi) in lingua italiana.
Metodologia di arruolamento
Le procedure per l’arruolamento dei soggetti come pure la selezione
di gruppi di particolari soggetti devono essere descritte in dettaglio
nel protocollo di studio.
Quando l’arruolamento di soggetti avviene tramite informazione al
pubblico, copia del materiale utilizzato deve essere allegata al resto
della documentazione, compreso ogni stampato e registrazione audio
e/o video.
Tali forme di arruolamento:
a) debbono specificare la struttura ove si svolge la sperimentazione;
b) debbono essere approvate preventivamente dal comitato etico di
detta struttura;
c) non debbono citare il nome del farmaco e/o della sostanza in
sperimentazione;
d) debbono comunque rispettare le norme vigenti nella pubblicità
dei medicinali.
Devono essere inoltre descritte le procedure per la gestione delle
risposte di adesione, comprese quelle relative alle informazioni da
fornire ai soggetti che hanno aderito ma che non possono essere
inseriti nello studio.
Qualora il materiale destinato all’arruolamento tramite
informazione pubblica venga divulgato tramite mezzi di
comunicazione ad ampia diffusione (es. pubblicazione su giornali
o riviste distribuiti su tutto il territorio nazionale) il comitato etico
competente per la valutazione è quello che esprime il parere
unico.
Il comitato etico del centro collaboratore è tenuto ad approvare il
materiale per l’informazione al pubblico che sarà utilizzato
localmente, all’interno delle strutture sanitarie di competenza.
Informazioni dei soggetti e procedure
per il consenso informato
Tutte le informazioni relative alla sperimentazione devono
essere fornite al soggetto e/o ai genitori/al rappresentante legale
prima della decisione di partecipare o meno alla
sperimentazione e devono essere presentate insieme con il
modulo per il consenso informato.
Il modulo informativo consegnato al soggetto e/o ai
genitori/rappresentante legale deve essere scritto in un
linguaggio conciso, chiaro e comprensibile.
Tutte le misure adottate per la salvaguardia della privacy del
soggetto e la tutela dei dati personali devono essere in linea
con quanto previsto dal decreto legislativo 30 giugno, n. 196.
Devono essere fornite informazioni su:
• Come verranno codificati, archiviati e protetti i dati
relativi all’identità del soggetto e ai suoi materiali biologici
(o ogni altro registrato);
• Quali saranno le persone che avranno accesso alle liste
codificate, dove e per quanto tempo tali liste saranno
conservate, chi sarà responsabile di tale conservazione, in
accordo al summenzionato decreto.
Deve inoltre essere specificato il diritto del soggetto di poter
richiedere la situazione aggiornata dei dati registrati che lo riguardano
ed eventuali correzioni di errori, nonché di sapere chi sarà il
responsabile della conservazione dei dati e chi avrà accesso.
Il soggetto deve essere informato sulla possibilità di ritirare il proprio
consenso senza fornire alcuna giustificazione e di richiedere che tutti
i campioni precedentemente raccolti ed identificabili siano distrutti,
per evitare analisi future. Le informazioni dovranno includere una
dichiarazione che stabilisca, in caso di ritiro del consenso da parte del
soggetto, che nessuna nuova informazione sarà raccolta e aggiunta ai
dati esistenti o alle banche dati.
Deve essere indicata una persona di riferimento dalla quale poter
ottenere ulteriori informazioni sullo studio, sui diritti dei partecipanti e
su chi interpellare in caso di danni correlati alla partecipazione alla
sperimentazione.
Documentazione da presentare al comitato
etico che esprime il parere unico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
IBIl Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una raccolta di dati clinici e non cliniciraccolta di dati clinici e non cliniciraccolta di dati clinici e non cliniciraccolta di dati clinici e non clinici, , , ,
sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo.
Il suo scopo e' quello di Il suo scopo e' quello di Il suo scopo e' quello di Il suo scopo e' quello di fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte nello nello nello nello
studio clinico studio clinico studio clinico studio clinico informazioniinformazioniinformazioniinformazioni che rendano più agevole la comprensione del razionale che rendano più agevole la comprensione del razionale che rendano più agevole la comprensione del razionale che rendano più agevole la comprensione del razionale
del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio,
la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure
per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.
La IB rappresenta, inoltre, uno La IB rappresenta, inoltre, uno La IB rappresenta, inoltre, uno La IB rappresenta, inoltre, uno strumento di conoscenza per la gestione clinica strumento di conoscenza per la gestione clinica strumento di conoscenza per la gestione clinica strumento di conoscenza per la gestione clinica
dei soggetti durante la sperimentazione.dei soggetti durante la sperimentazione.dei soggetti durante la sperimentazione.dei soggetti durante la sperimentazione.
Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in
relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione.
La IB deve essere La IB deve essere La IB deve essere La IB deve essere rivista almeno una volta all'anno rivista almeno una volta all'anno rivista almeno una volta all'anno rivista almeno una volta all'anno e sottoposta a revisione per e sottoposta a revisione per e sottoposta a revisione per e sottoposta a revisione per
quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor.
IBDati di qualità e di farmaco-tossicologia non clinica
Farmacocinetica e Metabolismo nell'Uomo
Riassunto delle informazioni sui dati di sicurezza del/i prodotto/i in studio
(compresa quella dei metaboliti, se appropriato), di farmacodinamica, di efficacia
e di relazione dose-risposta che sono stati ottenuti da precedenti studi nell'uomo
(volontari sani e/o pazienti).
Descrizione dei possibili rischi e delle reazioni avverse al farmaco che possano
essere previsti sulla base di precedenti esperienze con il prodotto in studio o con
prodotti correlati. Si deve anche fornire una descrizione delle precauzioni da
rispettare o del monitoraggio speciale da effettuare nell'uso sperimentale del/i
prodotto/i.
Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore: deve presentare una
discussione generale dei dati clinici e non-clinici e deve riassumere le
informazioni provenienti da varie fonti sui diversi aspetti del/i prodotto/i in studio,
qualora sia possibile. In questo modo lo sperimentatore puo' disporre
dell'interpretazione piu' esauriente dei dati disponibili e di una valutazione delle
implicazioni connesse per futuri studi clinici.
Altri aspetti di pertinenza del CE:
qualifiche dello sperimentatore
Le qualifiche dello sperimentatore principale devono essere descritte
in un curriculum vitae aggiornato e/o in altri appositi documenti da cui
si evincano informazioni sulle esperienze acquisite nel settore
scientifico oggetto di sperimentazione e nel settore della metodologia
di sperimentazioni secondo le Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) o
comunque di esperienze maturate nell’ambito degli studi clinici
nonché dell’assistenza ai pazienti.
Inoltre, devono essere evidenziati tutti gli aspetti particolari, come gli
interessi economici che potrebbero influenzare l’imparzialità dello
sperimentatore principale.
Il comitato etico valuta questi aspetti nonché l’idoneità della struttura,
l’adeguatezza delle risorse, del personale e dei laboratori.
Assicurazione
Il comitato etico deve ricevere copia della documentazione
attestante la copertura assicurativa nel caso di danni o decesso
dei soggetti in studio nonché disposizioni in materia di
assicurazione relative al risarcimento dei danni cagionati ai
soggetti dell’attività di sperimentazione, a copertura delle
responsabilità civile del promotore e dello sperimentatore.
Accordi finanziari
E’ responsabilità del comitato etico tenere in considerazione la
congruità dei compensi agli sperimentatori e delle eventuali
indennità dei soggetti dello studio, come pure di tutti gli aspetti
rilevanti di ogni accordo tra il promotore e il centro.
Si precisa che l’eventuale indennità per «mancato guadagno» è
possibile solo per i volontari sani partecipanti alla sperimentazione.
L’eventuale rimborso delle spese sostenute dai pazienti per recarsi al
centro di sperimentazione è prevedibile solo se la sperimentazione
clinica viene svolta in centri altamente specializzati (presenti solo in
alcune Regioni) e coinvolge patologie particolari o rare,
determinando la necessità di lunghi tragitti da parte dei pazienti.
Coinvolgimento di altri centri e/o altri
Paesi
Il promotore deve presentare un modulo di domanda (CTA form) la
lista dei centri previsti, il nome e la qualifica degli sperimentatori
principali ed il numero di soggetti da includere nella sperimentazione
in Italia, oltre a delle brevi informazioni circa l’inclusione di centri in
altri Stati membri o in Paesi terzi.
Qualora il promotore decida di attivare nuovi centri sperimentali in
Italia, successivamente al rilascio del parere unico favorevole, un
emendamento non sostanziale andrà notificato al comitato etico del
centro che ha rilasciato il parere unico. Alla lettera di trasmissione
con le motivazioni dell’emendamento andrà allegata copia del
modulo aggiornato.
Informazioni relative agli esiti delle ispezioni
GCP ricevute dal promotore
Ai fini della valutazione della affidabilità del promotore da parte
del comitato etico che rilascia il parere unico e della affidabilità
dei dati delle sperimentazioni citati nella documentazione
presentata al comitato etico, il promotore deve presentare al
comitato etico stesso, se esistenti:
Le lettere riassuntive dell’AIFA comprensive di eventuali
prescrizioni dell’AIFA stessa, relative ai verbali ispettivi ricevuti
nell’ultimo triennio.
Durante la conduzione della sperimentazione
clinica
Il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 descrive le informazioni da
inviare durante la conduzione dello studio al comitato etico per la
revisione o informazione.
Queste informazioni comprendono nuovi eventi correlati alla conduzione
dello studio o allo sviluppo dell’IMP (quando questi eventi sono tali da
influire sulla sicurezza del soggetto), segnalazioni di reazioni avverse,
eventuale sospensione temporanea o conclusione anticipata dello studio
da parte del promotore, e così via.
Inoltre il promotore e/o lo sperimentatore sono tenuti a presentare ai
comitati etici che ne dovessero fare richiesta ogni ulteriore informazione
necessaria per una completa e continua revisione dello studio.
Emendamenti
Il promotore è obbligato dall’articolo 10 del decreto legislativo 24
giugno 2003, n. 211 a sottoporre al comitato etico ogni
emendamento sostanziale al protocollo, presentando ogni
documento rilevante a supporto di tali emendamenti.
Il promotore non può mettere in atto tali emendamenti senza un
parere favorevole del comitato etico, a meno che le modifiche non
consistano in misure di sicurezza urgenti per la protezione dei
soggetti dello studio.