Post on 13-Sep-2018
NEJM 2002
Principes gPrincipes géénnéérauxraux
►►PharmacocinPharmacocinéétique (absorption, distribution, tique (absorption, distribution, éélimination) influenclimination) influencéée par e par �� AgeAge�� Type de cardiopathie et statut cardiovasculaireType de cardiopathie et statut cardiovasculaire
►►Fonction rFonction réénalenale►►Fonction hFonction héépatiquepatique►►Fonction digestive (morphiniques et vidange Fonction digestive (morphiniques et vidange gastrique)gastrique)
�� Traitement(s) associTraitement(s) associéé(s)(s)
Plan Plan
►►PGE1PGE1►►Traitement de lTraitement de l’’HTAPHTAP►►AnticoagulantsAnticoagulants►►AntiagrAntiagréégantsgants►►AntiAnti--arythmiquesarythmiques►►Traitement de fond de lTraitement de fond de l’’insuffisance insuffisance cardiaquecardiaque
►►InotropesInotropes
Traitement de lTraitement de l’’HTAPHTAP
►►TTT de premiTTT de premièère intentionre intention�� DiurDiuréétiquestiques�� InhInh calciques (test NO positif)calciques (test NO positif)�� AVKAVK
►►TTT spTTT spéécifiquecifique
Prise en charge postPrise en charge post--opopéératoire ratoire de la de la «« circulation pulmonairecirculation pulmonaire »»
ApportApport du NOdu NO
• Seul vasodilatateur pulmonaire spécifique
• t 1/2 très court
• Actif uniquement en inhalation continue
• EFFET BENEFIQUE +++ en réanimation sur les crises hypertensives transitoires
• Fontan post-opératoire
• Aucun effet sur l’HTAP fixée
Risques du NORisques du NO
►►MMééconnaconnaîître le dtre le déébit pulmonairebit pulmonaire►►PiPièège: ge: «« crisecrise »» dd ’’HTAP aprHTAP aprèès fermeture de s fermeture de CIV. Majoration du shunt par le NOCIV. Majoration du shunt par le NO
►►Autre cause dAutre cause d ’’HTAP: cHTAP: cœœur gauche, mitrale, ur gauche, mitrale, embolie pulmonaireembolie pulmonaire……
►►ImpossibilitImpossibilitéé de sevrage: intde sevrage: intéérêt du rêt du sildsildéénafilnafil
StratStratéégie du gie du failingfailing FontanFontan POPO►► SaO2<85%SaO2<85%►► TPG>10, PVC>15mmHgTPG>10, PVC>15mmHg
Cai ATS 2008
Effet bénéfique de l’assocation Noi + MilrinonePas d’effet démontré additionnel des thérapeutiques oralesPas d’impact sur la durée en réanimation
StratStratéégie du gie du FailingFailing FontanFontanchroniquechronique
►► Attention de ne pas tomber amoureux du conceptAttention de ne pas tomber amoureux du concept
Heart 2010
Kambadkhone Circ 2003Normal PRVi <2UW/m2
Sidenafil one shotGiardini EHJ 2008
Sildenafil 6sem Golberg Cir 2011
SildenafilSildenafil
►► RRéésultats cliniques globalement dsultats cliniques globalement déécevantscevants►► Sildenafil:antiadrenergicSildenafil:antiadrenergic, anti, anti-- hypertrophic, and hypertrophic, and antiapoptoticantiapoptoticsignallingsignalling effects on the ventricle effects on the ventricle
decline in minute ventilation of 2% (P=0.04) at peak
BosentanBosentan
►► RRéésultats nsultats néégatifs pour le gatifs pour le bosentanbosentan ((éétude randomistude randomiséées en double es en double aveugle contre placebo sur 6 mois) aveugle contre placebo sur 6 mois) SchuuringSchuuring MJMJ EurEur J Heart Fail. 2013J Heart Fail. 2013
►► Indication retenue mais non dIndication retenue mais non déémontrmontréée dans le e dans le FailingFailing FontanFontan►► indication au cas par cas indication au cas par cas
NouvellesNouvelles ciblescibles ththéérapeutiquesrapeutiques
►► ApportApport du du SildSildéénafilnafil®®
►► InhibiteurInhibiteur des des PhosphodiestPhosphodiestéérasesrases de de type Vtype V
►► Accumulation de GMP Accumulation de GMP cycliquecyclique dansdans la CMLla CML
►► Prolongation de la Prolongation de la vasodilatation vasodilatation induiteinduite par par le NOle NO
L-arginine NONOS
GTP GMPc
GCSPDE5
►►Evite lEvite l’’effet rebond effet rebond àà ll’’arretarret du du NOiNOi
Laquay N 2003 Equipe NEM
►► Pas de donnPas de donnéées pharmacocines pharmacocinéétique chez ltique chez l’’enfantenfant►► 1.0 mg/kg/4h: 1.0 mg/kg/4h: inhinh efficaceefficace de PDE5.de PDE5.►► RisqueRisque de shunt de shunt intrapulmoaireintrapulmoaire àà 2mg/kg 2mg/kg majmaj par par atatéélectasielectasie sisi I/V): I/V): hypoxiehypoxie
►► RisqueRisque dd’’hypoTAhypoTA systsystéémiquemique (non (non systsystéématiquematique))
Raja JCVA 2007
►►DiffDifféérence majeure avec TTT chroniquerence majeure avec TTT chronique►►ÉÉtude tude startstart 1 and 21 and 2
�� Risque de mortalitRisque de mortalitéé accru rapportaccru rapportéé dans le dans le groupe forte dose (groupe forte dose (recommendationrecommendation de non de non utilisation fin 2012 par FDA, maintien par EMA)utilisation fin 2012 par FDA, maintien par EMA)
�� 88--20kg: 10mg x 3/j20kg: 10mg x 3/j�� >20: 20mg x 3/j>20: 20mg x 3/j�� Adulte 20mg x 3 (x4)/jAdulte 20mg x 3 (x4)/j
AutresAutres ciblescibles ththéérapeutiquesrapeutiques: : ETrETr
►►BosentanBosentan: : inhibiteurinhibiteur non non spspéécifiquecifique des des rréécepteurscepteurs ETET--A et ETA et ET--B de lB de l’’ETET--11
Endothéline-1
ETA ETB
ETB
Contraction
Relaxation
NO, EDHF
Vasodilatateurs pulmonairesVasodilatateurs pulmonaires►► Effets secondaires Effets secondaires FlolanFlolan
�� Chute TAChute TA�� TachycardieTachycardie�� Douleurs mâchoireDouleurs mâchoire�� ÉÉpistaxispistaxis�� HHéémoptysies moptysies �� ThrombopThrombopéénie nie
►► Effets secondaires Effets secondaires BosentanBosentan�� Bilan hBilan héépatique (patique (éélléévation transaminases)vation transaminases)�� NFS (anNFS (anéémie)mie)
►► Effets secondaires du Effets secondaires du sildenafilsildenafil�� FlushFlush�� OedemeOedeme nasalnasal�� HemorragiesHemorragies conjonctivales, conjonctivales, tbtb vision, vision, rréétinopathie ischtinopathie ischéémique antmique antéérieurerieure
Indications Indications
►►HTAP primitiveHTAP primitive►►HTAP secondaire: HTAP secondaire: EisenmengerEisenmenger
�� Pour amPour améélioration des signes fonctionnelslioration des signes fonctionnels�� Pour baisse PAP et chirurgiePour baisse PAP et chirurgie
►► Augmentation des Augmentation des RVPiRVPi àà 16 semaines dans le groupe 16 semaines dans le groupe placebo de lplacebo de l’é’étude BREATHEtude BREATHE--55
Syndrome dSyndrome d’’EisenmengerEisenmenger : une : une maladie maladie éévolutivevolutive
Galiè N et al. Circulation 2006
Changement de stratChangement de stratéégie rgie réécentcent►► 1/3 des 1/3 des EisenmengerEisenmenger maintiennentmaintiennent un certain un certain degrdegréé de de rrééactivitactivitéé
pulmonairepulmonaire lorslors du test au NOdu test au NO
►► EffetEffet potentielpotentiel de de remodelageremodelage inverse inverse liliéé àà ll’’effeteffet antiprolifantiproliféératifratif des des AREARE
►► AmAmééliorationlioration des des symptômessymptômes soussous BosentanBosentan sursur les 2 premiles 2 premièères res éétudestudes prospective en prospective en ouvertouvert
Budts W et al. Heart 2001Humbert M et al. N Engl J Med 2004Gatzoulis MA et al. Int J Cardiol 2005Christensen DD et al. Am J Cardiol 2004
Hypertrophie intimale concentrique
Hypertrophie de la média Lésion plexiforme
Apport de BREATHEApport de BREATHE--5 pour la prise en 5 pour la prise en charge thcharge théérapeutique du Syndrome rapeutique du Syndrome
dd’’EisenmengerEisenmenger►► PremiPremièère re éétude randomistude randomiséée en double aveugle, contrôle en double aveugle, contrôléée e vsvs placebo, rplacebo, rééalisaliséée e
chez des patients adultes atteints du Syndrome dchez des patients adultes atteints du Syndrome d’’EisenmengerEisenmenger
►► Met en Met en éévidence vidence 3 points majeurs :3 points majeurs :
�� Les patients avec Les patients avec Syndrome dSyndrome d’’EisenmengerEisenmenger ne sont pas stablesne sont pas stables
�� Le traitement par le Le traitement par le bosentanbosentan nn’’altaltèère pas la saturation en Ore pas la saturation en O2 2 du du sang psang péériphriphéériquerique
�� Les patients sont amLes patients sont amééliorlioréés par le traitement sps par le traitement spéécifique par cifique par bosentanbosentan (CF, RVP)(CF, RVP)
25 Galiè N et al. Circulation 2006
Gatzoulis MA et al. Int J Cardiol 2008.
RRéésultats :sultats : la rla rééponse au traitement par ponse au traitement par bosentanbosentan ne dne déépend pas du type de CCpend pas du type de CC
►► Maintien de la SpOMaintien de la SpO22 pour les deux groupes de CC pour les deux groupes de CC ►► EffetEffet--traitement vs placebo similaire pour les traitement vs placebo similaire pour les RVPiRVPi►► AmAméélioration similaire du test de marchelioration similaire du test de marche
Berger R et al. Int J Cardiol 2010
Etude BREATHEEtude BREATHE--5 OLE : poursuite de 5 OLE : poursuite de ll’’amaméélioration de la capacitlioration de la capacitéé àà ll’’effort effort àà 40 40
semainessemaines
Gatzoulis MA et al. Int J Cardiol 2008
ApportApport des des inhibiteursinhibiteurs des PDE5 des PDE5 dansdans le le syndrome syndrome dd’’EisenmengerEisenmenger syndrome: syndrome:
SildSildéénafilnafil►► Etude Etude monocentriquemonocentrique prospective en prospective en ouvertouvert sursur 6mois6mois►► FaibleFaible effectifeffectif 7 ES, 6iPAH7 ES, 6iPAH►► Patients Patients sséévvèèresres (ES NYHA 3.3(ES NYHA 3.3±±0.7; 0.7; iPAHiPAH 33±±0.6) 0.6) ►► SildenafilSildenafil 50mgx350mgx3
Chau E et Al. Int J Cardiol 2007
Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger: Sildénafil
Chau E et Al. Int J Cardiol 2007
►► Etude Etude multicentriquemulticentrique prospective en prospective en ouvertouvert sursur 1an1an►► 84 ES NYHA 284 ES NYHA 2--44►► sildenafilsildenafil 20mg x 320mg x 3►► Patients moins sPatients moins séévvèères (NYHA, 6MWD)res (NYHA, 6MWD)
Zhang ZN et al. Heart 2011
Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger: Sildénafil
Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger: Sildénafil
Zhang ZN et al. Heart 2011Mukhopadhyay S et al. Circulation 2006Mukhopadhyay S et al. Congenit Heart Dis. 2011
►► Etude Etude prprééliminaireliminaire observationnelleobservationnelle suiviesuivie dd’’uneune éétudetude randomisrandomisééeeentre double entre double aveugleaveugle contrecontre placebo avec cross over. placebo avec cross over.
►► 28 ES NYHA 2 et 328 ES NYHA 2 et 3►► 40mg de 40mg de tadalafiltadalafil ou placebo durant 6 semaines puis cross over ou placebo durant 6 semaines puis cross over
apraprèès un s un washwash out de 2 semainesout de 2 semaines►► RRéésultats positifs en terme clinique (6MWD, CF, SaO2) et sultats positifs en terme clinique (6MWD, CF, SaO2) et
hhéémodynamique (modynamique (RVPiRVPi))
Apport des inhibiteurs des PDE5 dans le syndrome d’Eisenmenger syndrome:
Tadalafil
DonnDonnéées du souses du sous--groupe des HTAPgroupe des HTAP--CC CC
du registre frandu registre franççais de lais de l’’HTAPHTAP►► CaractCaractééristiques et prise en charge des patients ayant une HTAPristiques et prise en charge des patients ayant une HTAP--CC inclus CC inclus
dans le registre HTAP frandans le registre HTAP franççais entre 2006 et 2009 ais entre 2006 et 2009 ►► n = 255; CIA : 38% ; CIV : 32,5% ; CAV : 10,5% ; CA : 3%n = 255; CIA : 38% ; CIV : 32,5% ; CAV : 10,5% ; CA : 3%►► Âge moyen dÂge moyen d’’entrentréée dans le registre : 36,8 e dans le registre : 36,8 ±± 19,5 ans19,5 ans►► 47% des patients ne recevant pas de traitement sp47% des patients ne recevant pas de traitement spéécifique de lcifique de l’’HTAP HTAP
éétaient en classe fonctionnelle NYHA IIItaient en classe fonctionnelle NYHA III
Courtesy of X. Jaïs
Traitement Inclusion Dernière évaluation
Pas de traitement spécifique de l’HTAP
Monothérapie
Bithérapie
Trithérapie
Bosentan
Epoprosténol
Sildénafil
Inhibiteurs calciques
Anticoagulants
86 (34%)
150 (60%)
13 (5%)
1 (0.4%)
164 (64%)
1 (0.4%)
14 (5.5%)
5 (2%)
94 (37%)
86 (34%)
142 (56%)
19 (8%)
3 (1.2%)
164 (64%)
6 (2.4%)
19 (8%)
5 (2%)
94 (37%)
Anticoagulants et antiagrAnticoagulants et antiagréégantsgants
►►Dans quelle indication en Dans quelle indication en postpost--opop??►►Pendant combien de temps?Pendant combien de temps?►►Switch anticoagulantSwitch anticoagulant--antiagrantiagréégant et vice gant et vice versaversa
Rappel: la cascade de la Rappel: la cascade de la coagulationcoagulation……
thrombine IIa
fibrinogène fibrine
prothrombine
Xa, V, Ca, PL
X
voie extrinsèque
VIIa
voie intrinsèque
IXa
XIa
XIIa IX
XI
facteurs contact
XII
Modes dModes d’’actions des actions des anticoagulantsanticoagulants
►► AVKAVK : blocage synth: blocage synthèèse des se des
facteurs de coagulation vitaminefacteurs de coagulation vitamine--K K
ddéépendants: II, VII, IX, Xpendants: II, VII, IX, X
►► HHééparinesparines : inhibition du facteur : inhibition du facteur
XaXa
►► HNFHNF : inhibition de la thrombine: inhibition de la thrombine
►►
AVKAVK
�� Antagonistes de la vitamine KAntagonistes de la vitamine K
�� Bloquent lBloquent l’’action des enzymes Kaction des enzymes K--
éépoxydepoxyde--rrééductase et Kductase et K--rrééductase qui ductase qui
donnent en temps normal naissance donnent en temps normal naissance àà
des protdes protééines ines carboxylcarboxylééeses puis aux puis aux
facteurs de coagulation vit K facteurs de coagulation vit K
ddéépendantpendant
HHééparinesparines
�� Activation de lActivation de l’’antithrombine III qui antithrombine III qui
bloque le facteur bloque le facteur XaXa
�� HNFHNF: inhibition de la thrombine (: inhibition de la thrombine (IIaIIa) )
via un deuxivia un deuxièème me coco--facteurfacteur
�� HBPMHBPM: : pas dpas d’’activitactivitéé antianti--IIaIIa car car
chachaîîne trop courtene trop courte
Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants
►► Inhibiteurs du facteur Inhibiteurs du facteur XaXa
�� IndirectsIndirects (via AT)(via AT)�� FondaparinuxFondaparinux�� IdraparinuxIdraparinux�� DirectsDirects�� RivaroxabanRivaroxaban�� ApixabanApixaban�� RazaxabanRazaxaban�� DXDX--9065a9065a
►► Inhibiteurs de Inhibiteurs de thrombinethrombine
�� Indirects Indirects ??�� DirectsDirects�� XimelagatranXimelagatran�� DagibatranDagibatran�� HirudineHirudine�� ArgatrobanArgatroban�� ……
Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants
thrombine IIa
fibrinogène fibrine
prothrombine
Xa, V, Ca, PL
X
voie extrinsèque
VIIa
voie intrinsèque
IXa
XIa
XIIa IX
XI
facteurs contact
XII
fondaparinux
idraparinux
rivaroxaban
apixaban
razaxaban
ximelagatrandagibatran
hirudineargatroban
Contexte post-opératoire :prothèses valvulaires mécaniques (relai précoce par AVK)prothèses biologiques gauches et droites (relai précoce par AAP)DCPP (relai précoce par AAP)DCPT(relai précoce par AVK)Anastomoses systémico-pulmonaires (relai précoce par AAP)Chirurgie coronaireHors contexte chirurgicalThromboses artérielles et veineusesPrévention des thromboses dans les bas débits (CMD)Anévrysmes coronaires du Kawasaki
Surveillance par antiXa: 0.3-0.6UI/mL. Avantage: vari ation moins importanteAvec les syndromes inflammatoires
Point of care monitoring of oral anticoagulatio therapy
in children. Comparison of the coagulocheck XS
system with veinous INR using an international
reference thromboplastin preparation (rTF/95).
Greenway A et Al. Thromb Haemost. 2009.
Roche, Hemosense
Anticoagulants:Anticoagulants:pourquoi des nouveaux?pourquoi des nouveaux?
►► HHééparinesparines
�� Voie parentVoie parentéérale (1 rale (1 àà
3 fois par jour)3 fois par jour)
�� Surveillance Surveillance
biologique (HNF)biologique (HNF)
�� Risque: TIH, Risque: TIH,
ostostééoporoseoporose
�� Utilisation Utilisation àà long long
terme?terme?
►► AVKAVK
�� Index Index ththéérapuetiquerapuetique
éétroittroit
�� Surveillance Surveillance
biologique biologique
rapprochrapprochééee
�� Risque hRisque héémorragiquemorragique
�� Interactions Interactions
mméédicamenteusesdicamenteuses
�� Action retardAction retardééee
Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants
�� Moins contraignants?Moins contraignants?
�� Plus fiables?Plus fiables?
�� Moins Moins «« dangereux dangereux »»??
DabigatranDabigatran -- PRADAXAPRADAXA
•• Inhibiteur oral de la thrombine libre et Inhibiteur oral de la thrombine libre et liliéée e àà la fibrine. la fibrine.
•• Pharmacologie Pharmacologie –– Mauvaise bio disponibilitMauvaise bio disponibilitéé (8%)(8%)–– Pic plasmatique 2 h aprPic plasmatique 2 h aprèès la prise. s la prise. –– Demi vie : 15 heuresDemi vie : 15 heures–– ÉÉlimination rlimination réénalenale
DabigatranDabigatran –– PRADAXAPRADAXA•• RERE--NOVATE NOVATE –– phase III :phase III :
–– Non infNon inféérioritrioritéé HHéémorragie : NSmorragie : NS
•• RERE--MOBILIZE MOBILIZE ––phase III :phase III :–– ÉÉchec. Infchec. Inféérioritrioritéé sur le critsur le critèère MTEV / Mortalitre MTEV / Mortalitéé–– HHéémorragie : NSmorragie : NS
•• MMééta ta –– analyse des 3 grands essais : analyse des 3 grands essais : –– Conclusion dConclusion d’’efficacitefficacitéé et de risque et de risque ééquivalent pour les doses quivalent pour les doses de 220 mg. Infde 220 mg. Inféérioritrioritéé pour la dose de 150 mg.pour la dose de 150 mg.
–– AMMAMM en Europe en pren Europe en préévention orthopvention orthopéédique obtenuedique obtenue
•• 3 3 éétudes de phase III en cours pour :tudes de phase III en cours pour :–– FA, vs FA, vs warfarinewarfarine–– Tt de lTt de l’’EP aigue, vs EP aigue, vs warfarinewarfarine–– PrPréévention secondaire de lvention secondaire de l’’EP, vs EP, vs warfarinewarfarine
RivaroxabanRivaroxaban –– XARELTOXARELTO
•• Inhibiteur oral direct du F Inhibiteur oral direct du F XaXa•• Pharmacologie Pharmacologie
–– Bonne bio disponibilitBonne bio disponibilitéé (80%). 1prise / j(80%). 1prise / j–– Pic plasmatique : 2 heuresPic plasmatique : 2 heures–– Demi vie : 5 Demi vie : 5 àà 12 heures (fonction de 12 heures (fonction de ll’’ageage))
–– ÉÉlimination : 1/3 rlimination : 1/3 réénale, 2/3 hnale, 2/3 héépatiquepatique
RivaroxabanRivaroxaban –– XARELTOXARELTO
•• 4 4 éétudes de phase III (RECORD) : Suptudes de phase III (RECORD) : Supéérioritrioritéésur lsur l’’incidence TVP/EP/Mortalitincidence TVP/EP/Mortalitéé trtrèès s significative vs significative vs EnoxaparineEnoxaparine en orthopen orthopéédie, die, pas de diffpas de difféérence de toxicitrence de toxicitéé hhéémorragiquemorragique
•• En cours : Traitement de la TVP, de lEn cours : Traitement de la TVP, de l’’EP aigue EP aigue vs vs EnoxaparineEnoxaparine, Pr, Préévention de lvention de l’’EP vs AVK, EP vs AVK, prpréévention MTEV en mvention MTEV en méédecine, AC/FA, SCA.decine, AC/FA, SCA.