PRIMJENA PRIMJENA NISKOMOLEKULARNOG NISKOMOLEKULARNOG HEPARINA U TRUDNOĆIHEPARINA U TRUDNOĆI

Vesna SokolVesna Sokol

Edina BerberovićEdina Berberović

Mislav HermanMislav Herman

HEPARINHEPARIN

Prirodni antikoagulant, derivat vitamina K Prirodni antikoagulant, derivat vitamina K (mastociti, bazofili)(mastociti, bazofili)

Najjača organska kiselina u tijelu Najjača organska kiselina u tijelu Spriječava formiranje ugrušaka i širenje Spriječava formiranje ugrušaka i širenje

već postoječih ugrušakaveć postoječih ugrušaka Heparin + AT= Heparin + AT= ↑ AT↑ AT Aktivirani AT= inhibira fII i fXaAktivirani AT= inhibira fII i fXa

VRSTE HEPARINAVRSTE HEPARINA NEFRAKCIONIRANI HEPARIN (UFH)-NEFRAKCIONIRANI HEPARIN (UFH)- veže se za veže se za

AT izazivajući promjene u lancu zgrušavanja:AT izazivajući promjene u lancu zgrušavanja:

f II i f Xa (1:1)f II i f Xa (1:1)

- potrebna kontinuirana iv infuzija- potrebna kontinuirana iv infuzija

NISKOMOLEKULARNI HEPARIN (LMWH)NISKOMOLEKULARNI HEPARIN (LMWH)- - fragmenti standardnog UFH fragmenti standardnog UFH

veže se za AT III- fII i fXa (2:1, 8:1) veže se za AT III- fII i fXa (2:1, 8:1)

- dulja djelotvornost, fiksne doze ovisne o TT- dulja djelotvornost, fiksne doze ovisne o TT

NUSPOJAVE NUSPOJAVE krvarenje,osteopenija,trombocitopenijakrvarenje,osteopenija,trombocitopenija

primjenjivi u trudnoćiprimjenjivi u trudnoći

TRUDNOĆA- TRUDNOĆA- hiperkoagulabilno stanjehiperkoagulabilno stanje

↑ ↑ rezistencija na aktivirani protein Crezistencija na aktivirani protein C ↓ ↓ aktivnost proteina Saktivnost proteina S ↑ ↑ koncentracija fibrinogena i faktora koncentracija fibrinogena i faktora

II, VII, VIII, XII, VII, VIII, X ↑ ↑ razina inhibitora fibrinolize (TAFI, razina inhibitora fibrinolize (TAFI,

PAI-1, PAI-2)PAI-1, PAI-2)

KONTAKT između posteljice i majčine cirkulacije je KONTAKT između posteljice i majčine cirkulacije je važan za uspjeh trudnoće.važan za uspjeh trudnoće.

Povećana sklonost zgrušavanju, tromboza i smanjena Povećana sklonost zgrušavanju, tromboza i smanjena fibrinolitička aktivnost utječu na proces implantacije što fibrinolitička aktivnost utječu na proces implantacije što može rezultirati lošim ishodom trudnoće. može rezultirati lošim ishodom trudnoće.

Tromboza posteljice- teška Tromboza posteljice- teška komplikacija trudnoćekomplikacija trudnoće

prijevremeni porodprijevremeni porod intrauterini zastoj rasta intrauterini zastoj rasta preeklampsija preeklampsija ponavljani rani pobačaji ponavljani rani pobačaji intrauterina smrt fetusa intrauterina smrt fetusa

TROMBOFILIJA

Nasljedna

Stečena Antifosfosfolipidni

sindrom Antikardiolipinska protutijela

Hiperhomocisteinemija MTHFR (C677T) mutacija) Mutacija gena za FV (Leiden) (A506G) Mutacija gena za protrombin (G 20210 A) Mutacija gena za PAI-1 Deficit proteina C, S i AT III

LAC

NASLJEDNA TROMBOFILIJANASLJEDNA TROMBOFILIJA

genetski uvjetovano stanje koje povećava rizik za genetski uvjetovano stanje koje povećava rizik za nastanak tromboembolijenastanak tromboembolije

Nasljedna trombofilija + trudnoća= patološki ishod?!?

Pobačaj Smrt čeda Preeklampsija IUGR Abrupcija posteljice

KOMPLIKACIJE UZROKOVANE KOMPLIKACIJE UZROKOVANE TROMBOFILIJOM KOD MAJKE- TROMBOFILIJOM KOD MAJKE-

DVT I FVLDVT I FVL

prospektivna studijaprospektivna studija, , 48854885 žena, I tromjesečje/ uredna osobna žena, I tromjesečje/ uredna osobna anamnezaanamneza

rezultati: rezultati: 134 (2.7%)134 (2.7%) nosioci nosioci FVLFVL- - bez DVTbez DVT

prospektivna studijaprospektivna studija, , 17071707 žena, II tromjesečje/ uredna osobna, žena, II tromjesečje/ uredna osobna, obiteljska, opstetrička anamneza obiteljska, opstetrička anamneza

rezlutati: rezlutati: 5.39% heterozogot FVL5.39% heterozogot FVL, 2.38% homozigot PGM- , 2.38% homozigot PGM- bez bez DVTDVT

Zaključak: asimptomatski nosioci FVL mutacija imaju niski rizik za Zaključak: asimptomatski nosioci FVL mutacija imaju niski rizik za razvoj razvoj

DVT!!DVT!!

SPONTANI POBAČAJI I MRTVOROĐENOST

The European Prospective Cohort on Thrombophillia (EPCOT)

843/571(1524)-541/395(1019) Spontani pobačaj/mrtvorođenost-<>28 tjedana!! Fetalni gubitak češći u grupi žena s trombofilijom

(29.4/23.5%, OR 1.35, 95% CI 1.01-1.82 OR statistički značajan samo za mrtvorođenost (OR

3.6, 95% CI 1.4-9.4 za mrtvorođenost; nasuprot OR 1.27, 95%, CI 0.94-1.71 za spontani pobačaj)

OR za mrtvorođenost kod žena s multiplim trombofilijama 14.3 (95%, CI 2.4-86.0)- “dose response effect”

ORs za mrtvorođenost kod individualnih poremećaja: nedostatak AT III 5.2 (95% CI 1.5-18.1), nedostatak proteina C 2.3 (95% CI 0.6-8.3), nedostatak proteina S 3.3 (95% CI 1.0-11.3), FVL 2.0 (95% CI 0.5-7.7)

TROMBOFILIJA/SPONTANI POBAČAJ-bez statistički značajne povezanosti (izuzetak nedostatak AT III)

INTRAUTERINI ZASTOJ U RASTU

Meta-analiza

IUGR/FVL homozigoti/heterozigoti (12 case-control, 4 kohortne studije)IUGR/PGM homozigoti/heterozigoti (11 case-control studija)IUGR/MTHFR C677T homozigoti (10 case-control, 2 kohortne studije)SLABA/NIKAKVA POVEZANOST IUGR-TROMBOFILIJA

- moguća povezanost IUGR-protein S?

PREEKLAMPSIJAPREEKLAMPSIJA

Kontroverzno područjeKontroverzno područje Sve više dokaza o povezanosti APC i

preeklampsije Među ženama s anamnezom ranih i teških

preeklampsijom-16% s APCR HELLP-1/3 APC (19% FVL) ALI- VELIKI BROJ STUDIJA NE NALAZI

UZROČNO/POSLJEDIČNU SVEZU!!

ABRUPCIJA POSTELJICE

NIZAK PROTOK+HIPERKOAGULABILNOST=TROMBOZA

“DOSE-DEPENDENT” RIZIK (OR 10.49, 95% CI 3.99-27.57 za jednu i OR 14.86, 95% CI 5.98-36.95 za multiple)AT III deficijencija!! (OR 60, CI 12-300)

STEČENA TROMBOFILIJASTEČENA TROMBOFILIJA

SINDROM ANTIFOSFOLIPIDNIHSINDROM ANTIFOSFOLIPIDNIH

PROTUTIJELAPROTUTIJELA

PRIMARNI PRIMARNI SEKUNDARNI = UDRUŽEN S OSTALIM SEKUNDARNI = UDRUŽEN S OSTALIM

BOLESTIMA - SLEBOLESTIMA - SLE AF PROTITIJELA PROTIV FOSFOLIPIDAAF PROTITIJELA PROTIV FOSFOLIPIDA (lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i (lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i

B2 glikoprotein)B2 glikoprotein)

PATOGENETSKI MEHANIZMI AFLP

Utjecaj:Utjecaj:

a)a) na čimbenike na čimbenike koagulacijekoagulacije::

    inhibira inhibira proteinproteinee C/S; C/S;    inhibira fibrinolizuinhibira fibrinolizu

b)b) na trombocite na trombocite:: povećana adhezija trombocita povećana adhezija trombocita

Utjecaj:Utjecaj:

a) a) na stanice na stanice trofoblastatrofoblasta::

redukcija proliferacije i redukcija proliferacije i diferencijacijediferencijacije

SINDROM ANTIFOSFOLIPIDNIH PROTUTIJELASINDROM ANTIFOSFOLIPIDNIH PROTUTIJELA

FETALNA SMRTFETALNA SMRT PRIJEVREMENI POROĐAJPRIJEVREMENI POROĐAJ PREEKLAMPSIJAPREEKLAMPSIJA IUGRIUGR SPONTANI POBAČAJISPONTANI POBAČAJI ABRUPCIJA POSTELJICEABRUPCIJA POSTELJICE TROMBOZATROMBOZA AUTOIMUNA TROMBOCITOPENIJAAUTOIMUNA TROMBOCITOPENIJA

ZAKLJUČNO

-nedostatak dokaza o uzročno- posljedičnim vezama trombofilija i patoloških ishoda- kod visokorizičnih trudnica- kako poboljšati perinatalni ishod?!- asimptomatski nosioci mutacija- opravdanost profilakse niskomolekularnim heparinom?!

ZAKLJUČNO:

•HOMOZIGOTI ZA FVL I FII, SLOŽENI HETEROZIGOTI, DEFICIJENCIJA ATIII – ANTIKOAGULANTNA TH. (TRUDNOĆA+BABINJE) PROFILAKTIČKE DOZE

•ISTO + OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE - TERAPIJSKE DOZE

•HETEROZIGOTI ZA FVL I FII, DEFICIJENCIJA PROTEINA C/S + OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE – ANTIKOAGULANTNA TH. (TRUDNOĆA+BABINJE) PROFILAKTIČKE DOZE

•ISTO BEZ OSOBNE/OBITELJSKE AN. VTE – POSPPARTALNO (SC) ANTIKOAGULANTNA TH. PROFILAKTIČKE DOZE

•OPTEREĆENA OPSTETRIČKA ANAMNEZA PRETHODNE TRUDNOĆE (PREEKLAMPSIJA, IUGR) + APLP/HT- PROFILAKTIČNE DOZE LMWH

ZAKLJUČNOZAKLJUČNO

BUBREŽNE BOLESTI U TRUDNOĆIBUBREŽNE BOLESTI U TRUDNOĆI- PROFILAKTIČNE - PROFILAKTIČNE DOZE LMWH (PREVENCIJA PREEKLAMPSIJE)DOZE LMWH (PREVENCIJA PREEKLAMPSIJE)

OPTEREĆENA OPSTETRIČKA ANAMNEZA OPTEREĆENA OPSTETRIČKA ANAMNEZA PRETHODNE TRUDNOĆE (TEŠKA PRETHODNE TRUDNOĆE (TEŠKA PREEKLAMPSIJA/TEŠKI IUGR)PREEKLAMPSIJA/TEŠKI IUGR)- PROFILAKTIČNE - PROFILAKTIČNE DOZE LMWH poboljšavaju ishod sadašnje DOZE LMWH poboljšavaju ishod sadašnje trudnoćetrudnoće

LIJEČENJE

UFH12000-35000 d

LMWH4000-6500 d

TERAPIJSKA PRIMJENA

PROFILAKTIČKO PRIMJENA

POSTELJICA

LiječenjeLiječenje TERAPIJSKA PPRIMJENATERAPIJSKA PPRIMJENA- u I tromjesečju (KČS poz)u I tromjesečju (KČS poz)- UFH se prekida kada započne UFH se prekida kada započne

porod ili 24-36h prije indukcije porod ili 24-36h prije indukcije poroda ili scporoda ili sc

- LMWH se prekida u 36-37tj LMWH se prekida u 36-37tj gestacije i zamjenjuje s UFHgestacije i zamjenjuje s UFH

- postpartalno (heparin ili postpartalno (heparin ili varfarin) – 6 tjedana varfarin) – 6 tjedana (primjenjivi za dojenje!!)(primjenjivi za dojenje!!)

- Doziranje:Doziranje: UFHUFH 12h sc (INR 2.0-3.0) + 12h sc (INR 2.0-3.0) +

Ca, hodanje!Ca, hodanje! LMWHLMWH 12h sc (dalteparin 12h sc (dalteparin

100mg/kg, enoxaparin 100mg/kg, enoxaparin 1mg/kg)- anti faktor Xa 0.6- 1mg/kg)- anti faktor Xa 0.6- 1.0 U/mL 6h nakon aplikacije 1.0 U/mL 6h nakon aplikacije

- PROTAMIN-SULFAT- PROTAMIN-SULFAT

PROFILAKSAPROFILAKSA- u I tromjesečju (KČS poz)u I tromjesečju (KČS poz)- LMWH se prekida u 36-37tj LMWH se prekida u 36-37tj

gestacijegestacije- postpartalno- (heparin)- 6-12h postpartalno- (heparin)- 6-12h

nakon sc/ 4-6h nakon nakon sc/ 4-6h nakon vaginalnog porodavaginalnog poroda

- postpartalno (složene postpartalno (složene hereditarne trombofilije+ hereditarne trombofilije+ opterećena opstetrička opterećena opstetrička anamneza)- 2 tjedna anamneza)- 2 tjedna

- Doziranje:Doziranje: UFH UFH 5000ij svakih 12h sc 5000ij svakih 12h sc LMWHLMWH 24h sc (dalteparin 24h sc (dalteparin

5000 U, enoxaparin 40mg- 5000 U, enoxaparin 40mg- ovisno o TT trudnice)ovisno o TT trudnice)

HVALA NA PAŽNJI.......HVALA NA PAŽNJI.......