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ACADEMIE DE PARIS UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
(PARIS VI)
Année 2012
MEMOIRE
Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier JOURNOIS
Par
El Mahdi HAFIANI, né le 06 Novembre 1980 à Casablanca (Maroc)
Présenté et soutenu le 10 Avril 2012
Mécanismes de correction des hyponatrémies de neuro-réanimation après un traitement par urée per os.
Travail effectué sous la direction de : Docteur Pierre Etienne LEBLANC
Docteur Bernard VIGUE Professeur Jacques DURANTEAU
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Table des matières ABREVIATIONS ................................................................................................................................ 3
INTRODUCTION ............................................................................................................................... 4 1. POURQUOI L’UREE DANS LE TRAITEMENT DE L’HYPONATREMIE CHEZ LES PATIENTS DE NEURO-‐REANIMATION ? 4 2. OBJECTIFS DE L’ETUDE. ..................................................................................................................... 6
PATIENTS ET METHODES ................................................................................................................. 7 1. DESCRIPTION DES MODALITES DE PRESCRIPTION. ................................................................................... 7 2. PATIENTS ETUDIES. ........................................................................................................................... 8 3. DONNEES RECUEILLIES ET CALCULEES. .................................................................................................. 9 4. DEFINITIONS. ................................................................................................................................ 11
4.1. Définition des clairances. .................................................................................................... 11 4.2. Définition des fractions excrétées. ..................................................................................... 13
5. ANALYSE STATISTIQUE. .................................................................................................................... 14
RESULTATS .................................................................................................................................... 15 1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ETUDIES. ........................................................................................ 15 2. RESPECT DES PRESCRIPTIONS. ........................................................................................................... 17 3. PARAMETRES SANGUINS RECUEILLIS. ................................................................................................. 18 4. PARAMETRES URINAIRES RECUEILLIS. ................................................................................................. 20 5. PARAMETRES CALCULES. ................................................................................................................. 24 6. TOLERANCE DU TRAITEMENT. ........................................................................................................... 26
DISCUSSION .................................................................................................................................. 27 1. MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES HYPONATREMIES DE NEURO-‐REANIMATION. ............................. 27 2. EFFICACITE DU TRAITEMENT. ............................................................................................................ 29 3. ANALYSE DU MECANISME D’ACTION DE L’UREE DANS LE TRAITEMENT DE L’HYPONATREMIE. ........................ 30
3.1. Part de la diurèse osmotique dans la correction de l’hyponatrémie. .................................... 30 3.2. Mécanismes tubulaires. ......................................................................................................... 30
4. SECURITE DU TRAITEMENT : ............................................................................................................. 34 5. LIMITES DE L’ETUDE. ....................................................................................................................... 35
CONCLUSION ET PERSPECTIVES DE L’ETUDE .................................................................................. 36
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................. 37
ANNEXES ....................................................................................................................................... 39
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ABREVIATIONS
ADH : Hormone antidiurétique
ANOVA : ANalysis Of VAriance (Analyse de la variance)
AVC : Accident vasculaire cérébral
C ESE : Clairance d’eau sans électrolytes
C H2O : Clairance d’eau libre
C lytes : Clairance d’électrolytes
C osm : Clairance osmotique
CSWS : Cerebral Salt Wasting Syndrome (Syndrome de perte de sel d’origine cérébrale)
Fe : Fraction excrétée
GCS : Glasgow Coma Scale (score de Glasgow)
HSA : Hémorragie sous arachnoïdienne
HTIC : Hypertension intracrânienne
PIC : Pression intracrânienne
PT : Polytraumatisme
SIADH : Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
TC : Traumatisme crânien
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INTRODUCTION
1. Pourquoi l’urée dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients de neuro-‐réanimation ?
L’hyponatrémie est une complication électrolytique dangereuse des patients de
neuro-réanimation par le biais d’une hypo-osmolarité majorant un œdème
cérébral.
L’incidence des hyponatrémies est de 5% chez les traumatisés craniens, entre
9% et 18% pour les hémorragies méningées 1 2 , et enfin pour les patients de
neurochirurgie elle varie en 3% et 29% 3 4.
On oppose classiquement deux mécanismes physiopathologiques dans
l’apparition de ces hyponatrémies : le syndrome de secrétion inappropriée
d’hormone anti-diurétique (SIADH), et le syndrome de perte de sel d’origine
cérébrale (cerebral salt wasting syndrome ou CSWS).
Plusieurs types de traitements ont été proposés pour corriger rapidement ces
hyponatrémies : restriction hydrique ou utilisation de médicaments antagonistes
de récepteur de l’ADH dans le cadre du SIADH ; apport de NaCl ou utilisation
de minéralo-corticoïdes dans le cadre du CSWS.
En 1980, Decaux et al. proposent l’urée comme traitement oral chez des patients
hyponatrémiques chroniques, dans des pathologies connues pour être
responsables de SIADH 5, 6. Il constate et décrit une correction rapide de la
natrémie.
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En neuroréanimation, Reeder et al. ont utilisé l’urée en perfusion pour corriger
des hyponatrémies, quelle qu’en soit l’étiologie 3
Enfin, en 2010, une publication montre que, sur des patients de réanimation, ce
traitement apparait efficace, simple et sans danger 7, 8.
Il existe de nombreuses études cliniques et animales sur l’intérêt de l’urée dans
l’hyponatrémie 8, 9, mais le mécanisme d’action exact de la molécule d’urée n’est
pas bien élucidé. Il est constamment décrit un double effet : d'une part une
diurèse osmotique liée à l'augmentation brutale d'une charge osmotique de
l’urée, et d’autre part un mécanisme tubulaire rénal, lié au gradient de
concentration médullaire et aux interactions sel-urée à ce niveau, qui permet de
diminuer la natriurèse des patients10.
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2. Objectifs de l’étude.
Comprendre les mécanismes de correction de l’hyponatrémie après apport d'urée
per os, grâce à l’analyse rétrospective des données biologiques de 11 patients.
Cette analyse doit permettre :
1° de décrire les phénomènes qui permettent la correction de
l’hyponatrémie après l’administration de l’urée per os et d'essayer
de distinguer le mécanisme lié à un effet osmotique et celui lié à des
phénomènes au niveau des tubules rénaux.
2° de décrire l’efficacité et la sécurité de l’urée per os dans le
traitement des hyponatrémies en neuro-réanimation.
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PATIENTS ET METHODES
1. Description des modalités de prescription.
L’utilisation de l’urée per os comme moyen de contrôle de la natrémie est
habituelle dans la réanimation chirurgicale de Bicêtre depuis plus de 10 ans.
Le protocole thérapeutique institué est organisé comme suit : en cas d'apparition
d’une hyponatrémie (Na<135 mmol/l), une première phase de 24 heures de
restriction hydrique et de surveillance est instaurée. En fonction des situations, si
une hypovolémie est suspectée, on peut être amené à apporter du Na Cl par voie
orale ou intraveineuse. En cas de mauvaise tolérance ou de majoration de
l'hyponatrémie, l’urée per os, à la posologie de 60 g par jour en trois prises est
prescrite. La dose indiquée dans la littérature est de 1g/kg/jour7. Il est le plus
souvent nécessaire de maintenir ce traitement pendant 3 à 4 jours, avant de
l'interrompre.
Ce traitement est contre indiqué chez les femmes enceintes, et les patients
souffrants d’une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique.
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2. Patients étudiés.
L’identité des patients traités par urée dans le service de réanimation
chirurgicale est recueillie depuis plusieurs années. Cette étude rapporte les
patients traités par l’urée, hospitalisés en 2010 et 2011. Il y a eu 2681
admissions en réanimation durant cette période dont 526 avec une atteinte
cérébrale sévère (AVC ischémique ou hémorragique, traumatisme crânien,
hémorragie méningée). 14 patients ont été traités par urée pour une
hyponatrémie, mais 3 patients n’ont pas été inclus dans l’analyse du fait de
données manquantes (absence de ionogrammes réguliers, pas de recueil de
diurèse, sortie en salle sous urée). Il restait 11 patients qui forment la cohorte de
l’étude. Il faut noter que le nombre total de patients hyponatrémiques n’est pas
connu puisqu’il ne s’agissait pas d’une étude prospective.
Le comité de protection des personnes Ile de France VII a pris connaissance de
l'étude. Il a signalé que l'étude apparaissait compatible avec les règles d'éthique
(cf annexe 1). Dans le cadre de ce type étude observationnelle, le consentement
des patients n’était pas jugé nécessaire.
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3. Données recueillies et calculées.
Les patients admis pour agression cérébrale sévère (traumatisme crânien,
hémorragie méningée ou AVC hémorragique…), sont surveillés sur le plan de
l'homéostasie par des ionogrammes sanguins et urinaires, au minimum
quotidien. Les dosages sanguins et urinaires, à partir des urines des 24 heures,
sont prélevés le matin à 6h00. L'osmolarité mesurée sanguine et urinaire est
demandée quotidiennement. Chez les patients dysnatrémiques, le bilan
entrée/sortie en eau et en sel est calculé à l'aide d'une feuille de calcul
automatisée, mise au point il y a plusieurs années à partir du logiciel Excel (cf
annexe 2).
Pour l'étude, chaque feuille de recueil Excel avec les calculs des valeurs
d'excrétion rénale de chaque patient a été vérifiée à partir de la pancarte. Si la
feuille n'est pas complète, elle a été complétée avec les ionogrammes recopiés à
partir de la pancarte des examens biologiques. Les apports de chlorure de
sodium (Na Cl), chlorure de potassium (K Cl), eau et la diurèse ont été vérifiés à
partir de la pancarte de surveillance infirmière.
Cette feuille de suivi de chaque patient nous a permis d'obtenir l'ensemble des
entrées hydrosodées, les diurèses et les bilans biologiques quotidiens et d'en
déduire les bilans cumulés en eau et en sel, la clairance de la créatinine, l’eau
libre, l’eau sans électrolytes et les fractions excrétées de diverses molécules.
Les données suivantes sont recueillies quotidiennement depuis le 1er jour
d’hospitalisation :
- ionogrammes sanguin et urinaire
- osmolarités sanguine et urinaire
- apport de Na Cl et de K Cl
- apport hydrique
- diurèse
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Les paramètres calculés sont :
- clairance de la créatinine
- clairance de l’eau libre (C H2O)
- clairance de l’eau sans électrolytes (C ESE)
- Fraction excrétée en sodium (Fe Na)
- Fraction excrétée en urée (Fe urée)
Dans cette étude, les résultats des données biologiques sont toujours calculés à
partir des résultats biologiques obtenus à partir des prélèvements du matin,
6h00.
Les jours suivants ont été choisis pour cadrer l'ensemble des patients sur un
même schéma :
J -2 : soit 48 heures avant l’administration de l’urée.
J -1 : soit 24 heures avant l’administration de l’urée.
J 0 : le jour du début de traitement.
J 1 : 24 heures après l’administration de l’urée.
J 2 : 48 heures après l’administration de l’urée.
J 3 : dernier jour, et 72 heures après l’administration de l’urée
J+1 : dans les 24 heures suivant l’arrêt du traitement
J+2 : dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement
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4. Définitions.
4.1. Définition des clairances.
Les pertes rénales représentent un volume urinaire recueilli sur une période
donnée, et contenant en solution des électrolytes et des substances organiques
non ionisées (urée, glucose). Ce volume peut être divisé en plusieurs
composants fictifs 11 :
Clairance osmotique (C osm):
C osm = Uosm x V / Posm V = débit urinaire Uosm = osmolarité urinaire Posm = osmolarité plasmatique Volume par unité de temps contenant la totalité des particules de l’urine à une
concentration égale à l’osmolarité plasmatique.
Clairance de l’eau libre (C H2O) :
C H2O = V – C osm V = débit urinaire C osm = Clairance osmotique
Volume par unité de temps représentant la différence entre le débit urinaire et la
clairance osmotique. C’est une clairance d’eau ne contenant ni urée ni
électrolytes.
C H2O est un paramètre de la fonction de concentration et de dilution globale du
rein dépendante de l’urée. Ce concept considère toutes les osmoles comme
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équivalentes, qu’elles traversent librement la membrane plasmatique (urée) ou
pas (Na+, K+, glucose).
Iso-osmolarité veut dire qu’un litre d’urine contenant 280 mmol d’urée est
comparable à un litre d’urine contenant 140 mmol de Na+ et 140 mmol de Cl-.
Dans le premier cas, l’eau contenant l’urée provient des deux compartiments
extra et intra cellulaires, donc de l’eau totale. Dans le deuxième cas, l’eau
contenant le Na Cl provient du compartiment extra cellulaire, d’où l’intérêt de
recourir à un autre concept de clairance illustré dans le paragraphe suivant.
Clairance des électrolytes (C lytes) :
C lytes = U(Na+K) xV / P(Na+K) U(Na+K) = concentration de Na+ et K+ dans les urines. P(Na+K) = concentration de Na+ et K+ dans le plasma. V = débit urinaire
Volume par unité de temps nécessaire pour excréter Na+ K urinaires à leur
concentration plasmatique.
Clairance de l’eau sans électrolytes (C ESE) :
C ESE = V – C lytes V = débit urinaire C lytes = Clairance des électrolytes
C ESE est une clairance d’eau qui contient de l’urée mais pas d’électrolytes.
L’excrétion d’ESE a un effet direct sur la tonicité alors que l’excrétion d’eau
libre a un effet sur l’osmolarité globale mais pas nécessairement sur la tonicité.
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4.2. Définition des fractions excrétées.
Définition de la fraction excrétée en sodium :
La fraction d'excrétion du sodium (FeNa) est le rapport du sodium excrété
dans les urines comparé à celui qui est filtré par les reins. La quantité de Na
filtré est estimée par la clairance de la créatinine, le Na réellement excrété
est celui présent dans les urines des 24h.
Pour calculer la FeNa, il faut savoir combien de sodium est excrété dans
l'urine, et trouver ensuite son rapport à la quantité totale de sodium qui a
traversé le rein, d’où la formule :
Fe Na = U Na x P Cr / P Na x U Cr
U Na = Sodium urinaire P Na = Sodium plasmatique U Cr = Créatinine urinaire P Cr = Créatinine plasmatique
Une baisse de la fraction d’excrétion du sodium (FeNa<1%) indique la
rétention du sodium par le rein. Plus de 2% indique une perte sodée
importante12.
Fraction excrétée en urée (Fe urée) :
La fraction d’excrétion en Urée (Fe Urée) est le rapport de l’urée excrétée dans les urines comparé à celle qui est filtrée par les reins13.
Fe Urée = U urée x P Cr / P urée x U Cr
U urée = urée urinaire P urée = urée plasmatique U Cr = Créatinine urinaire P Cr = Créatinine plasmatique
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5. Analyse statistique.
La valeur référence est la valeur avant toute introduction d’urée, elle correspond
à J0 pour les paramètres sanguins. Pour les paramètres urinaires, c’est la valeur
de J-1 des urines receuillies le matin de J0. En effet, les paramètres urinaires à
J0 correspondent aux valeurs retrouvées sur les urines recueillies le matin de J1.
Nous avons recueilli sur Microsoft Office 2004 (Microsoft Corp, USA)
l'ensemble des données anonymées sur une base à partir de laquelle nous avons
établi les analyses descriptives. Les données quantitatives sont représentées en
moyennes ± écarts-types.
Pour les paramètres receuillis ou calculés, une ANOVA pour mesures répétées a
été pratiquée. En cas de significativité de l’ANOVA, des tests à posteriori ont
été effectués (Statview).
Une analyse de covariance a testé la corrélation entre urée urinaire et natriurèse.
La procédure nlme du logiciel R a été utilisée. Les pentes et les intercepts des
patients ont été testées
Le seuil de significativité retenu est de 0,05.
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RESULTATS
14 patients ont été traités par urée pour une hyponatrémie sur une période de
deux ans entre le 1er octobre 2010 et le 31 septembre 2011. 11 dossiers
étaient évaluables pour l’analyse actuelle.
1. Caractéristiques des patients étudiés. Les caractéristiques générales des patients étudiés sont représentées dans le Tableau 1.
Patients Sexe Age (ans)
Motif admission
GCS admission
GCS sortie HTIC Mortalité
réanimation Mortalité
J 28 1 M 47 HSA 15 - Oui Oui -
2 M 52 TC 11 13 Oui Non Non
3 F 69 TC 14 14 Non Non Non
4 M 27 PT + TC 7 14 Oui Non Non
5 M 58 TC 3 - Oui Oui -
6 F 65 HSA 3 10 Oui Non Non
7 F 47 HSA 14 14 Non Non Non
8 M 20 PT +TC 4 11 Oui Non Non
9 M 39 TC 3 13 Oui Non Non
10 M 39 Méningite 6 14 Oui Non Non
11 M 38 PT + TC 7 15 Non Non Non
Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et cliniques de la population étudiée. HSA : Hémorragie sous arachnoïdienne. TC : Traumatisme crânien. PT : Polytraumatisme. GCS : Glasgow Coma Scale (score de Glasgow). HTIC : Hypertension intracrânienne.
Dans la population étudiée, nous retrouvons huit hommes et trois femmes, l’âge
moyen des patients est de 45±4 ans.
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Le motif d’admission en réanimation était une hémorragie sous-arachnoïdienne
chez trois patients, un traumatisme crânien chez sept patients, et une méningite
post opératoire chez un patient.
Une hypertension intracrânienne (PIC > 20 mmHg) a été retrouvée chez 8
patients.
Deux patients sur 11 sont décédés en réanimation. Les neuf patients vivants à la
sortie de réanimation l’étaient également à J28.
La durée moyenne de séjour en réanimation était de 29±17 jours.
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2. Respect des prescriptions.
La figure 1 illustre la dose quotidienne moyenne d’administration de l’urée.
Il existe une bonne observance des 3 sachets de 20 gr par jour, ce qui
correspond à une dose d’environ 1 g/kg/jour à J1 et J2 du traitement. La dose
d’urée n’atteint que 0,6 g/kg à J0 en raison de l’administration de la première
prise à 12h00 et non pas à 8h00, ce qui implique deux prises et non pas trois.
La dose journalière moyenne de 0,75 g/kg/j à J3 s’explique par l’arrêt du
traitement avant la troisième et dernière dose.
Figure 1 : Dose d’urée en g/kg/jour administrée pendant la durée du traitement.
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+20.00
0.25
0.50
0.75
1.00
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3. Paramètres sanguins recueillis.
Figure 2 : Evolution des paramètres sanguins mesurés (natrémie, urée sanguine et osmolarité sanguine) 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement. .
Lorsque le résultat de la probabilité obtenue après l'ANOVA est significatif, il est indiqué en haut de la Figure. Le seuil de signification retenu est de 0,05. Les étoiles correspondent aux tests a posteriori, la référence choisie est J0 pour les valeurs plasmatiques.
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2
5
10
15débuturée
finurée
*
*
*
*
p < 0,0001
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2125
130
135
140
145débuturée
finurée
p < 0,0001
** *
* *
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2260
270
280
290
300
310
320 finurée
débuturée
*
**
**
*
p < 0,004
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Après l’introduction du traitement, l’urée augmente de manière significative
dès J1 pour atteindre des chiffres trois fois supérieures aux valeurs initiales à
J3, sans dépasser 15 mmol/l. À l’arrêt du traitement, l’urée baisse
rapidement pour revenir aux valeurs antérieures deux jours après
l'interruption du traitement.
Par ailleurs la natrémie n’augmente de manière significative qu’à J3 de
traitement, avant de se stabiliser autour de 140 mmol/l à J+1 soit 24 heures
après l’arrêt de l’urée.
L’osmolarité sanguine augmente de manière significative dès J1, et dépasse
290 mosm/kg à J3 de l’administration de l’urée. Cette augmentation
significative et précoce de l'osmolarité avant la natrémie peut s'expliquer par
la participation de l'augmentation de l'urée dans l'osmolarité.
Ainsi, l’urée a permis la correction de l’osmolarité sanguine et de la natrémie
respectivement 24 et 72 heures après le début du traitement.
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4. Paramètres urinaires recueillis.
Figure 3 : Evolution des paramètres urinaires 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement.
Lorsque le résultat de la probabilité obtenue après l'ANOVA est significatif, il est indiqué en haut de la Figure. Le seuil de signification retenu est de 0,05. Les étoiles correspondent aux tests a posteriori, la référence choisie est J-1 pour les paramètres urinaires.
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2
200
300
400
500
600débuturée
finurée
**
* *p<0,0001
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+250
100
150
200
250 débuturée
finurée
*
*
* **
*
p<0,0001
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L’urée urinaire évolue de manière parallèle à l’urée sanguine. Au fur et à
mesure que l’urée urinaire augmente, la natriurèse baisse, et ce de manière
significative dès le premier jour de traitement.
La figure 4 représente le graphe de régression logistique de l’urée urinaire par
rapport à la natriurèse. L'analyse de covariance testant la corrélation entre urée
urinaire et natriurèse a montré que la pente de régression n'était pas
significativement différente entre sujets. Par contre l’intercept avec l’axe des
ordonnées (natriurèse) était significativement différent (p<0.001).
Na = 227 - 0.258 x Urée avec r =-0.789, donc r2=0.622, ce qui signifie que la
régression explique 62 % de la variabilité. Tous les sujets ont donc une pente
identique ; par contre, les natriurèses à 0 urée, correspondant à l’intercept, sont
différentes entre les sujets.
Figure 4 : Régression logistique de l’urée urinaire par rapport à la natriurèse.
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Par ailleurs il n’y a pas de variations significatives de l’osmolarité urinaire, ni
de la diurèse (Figure 5).
Figure 5 : Evolution de l’osmolarité urinaire et de la diurèse 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement.
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2
1500
2000
2500
3000
3500
débuturée
finurée
ns
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2
600
700
800
900
1000
finurée
débuturée
ns
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En tenant compte de la corrélation négative entre l’urée urinaire et la
natriurèse, l’absence de variations significatives de l’osmolarité urinaire, et
l’absence d’augmentation de la diurèse, il est possible que la correction de
l’hyponatrémie par l’administration d’urée soit due à un effet médullaire et
non osmotique.
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5. Paramètres calculés.
Figure 6: Evolution des paramètres calculés (C H20, C ESE, Fe urée, Fe Na) 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement. Lorsque le résultat de la probabilité obtenue après l'ANOVA est significatif, il est indiqué en haut de la Figure. Le seuil de signification retenu est de 0,05. Les étoiles correspondent aux tests a posteriori, la référence choisie est J-1 pour les valeurs calculées.
Clairance ESE
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2
-2
-1
0
1
débuturée
finurée
*
***
*
p<0,009 Clairance eau libre
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2-5
-4
-3
-2
-1
0
1
débuturée
finurée
Fe urée
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2
30
40
50
60
70
80
débuturée
finurée
* *
p < 0,0001
Fe Na
J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+20
1
2
débuturée fin
urée
p < 0,0001
* *
** **
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La C H2O est une clairance d’eau ne contenant ni urée ni électrolytes. Après
administration de l’urée, la clairance osmotique est plus élevée du fait de
l’élévation de l’urée urinaire, expliquant ainsi la diminution de C H20
(C H2O =V–C osm).
Par ailleurs la C ESE, qui est une clairance d’eau qui contient de l’urée mais pas
d’électrolytes, augmente de manière significative dès J0 de traitement, et devient
positive à partir de J1 d’administration de l’urée. Ceci signifie que l’urine
contient très peu d’électrolytes (notamment Na+) mais contient par contre
beaucoup plus d’urée.
La fraction excrétée en sodium (Fe Na) décroit de manière significative dès le
premier jour d’administration de l’urée pour descendre en dessous de 1% à J3 du
traitement. Ceci est un élément témoignant de la rétention du sodium par le rein.
La fraction excrétée en urée (Fe Urée) augmente de manière significative dès le
premier jour du traitement, puis baisse à partir de J2.
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6. Tolérance du traitement.
Le score de Glasgow à l’admission était de 7±4, à la sortie des patients de
réanimation il était de 13±2. Il n’y a eu aucune aggravation du score de Glasgow
chez les survivants (Figure 7).
Figure 7 : Evolution du score de Glasgow entre l’admission et la sortie de réanimation.
Il n’y a eu aucune dégradation de la fonction rénale pendant la prise de l’urée.
La clairance de la créatinine était à 169±63 ml/min avant le début du traitement
versus 163±72 ml/min à l'arrêt de l'urée. L'ANOVA des mesures répétées de
clairance de créatinine est non significative.
Aucune hémorragie digestive n’a été observée. Seul le patient 7 a présenté des
troubles digestifs à type de diarrhées.
évolution du score de Glasgow
admission sortie0
5
10
15
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DISCUSSION
1. Mécanismes physiopathologiques des hyponatrémies de neuro-‐réanimation.
Le mécanisme physiopathologique à l’origine des hyponatrémies de neuro-
réanimation, a été attribué soit au SIADH, soit au CSWS. La différence entre ces
deux syndromes est la volémie : normale ou augmentée dans le SIADH,
diminuée dans le CSWS. Il en découle la prise en charge thérapeutique :
restriction hydro-sodée dans le premier cas, expansion volémique dans le
second.
Caractériser ces deux syndromes, a fait l’objet de multiples revues14 , de
quelques études cliniques, et d’une conférence d’expert française15.
Il reste difficile d’affirmer un diagnostic de CSWS chez un patient
hyponatrémique, puisqu’il faudrait avoir une mesure de sa volémie.
Cette mesure a été effectuée chez 20 patients hyponatrémiques de neuro-
réanimation (natrémie < 130 mmol/l) et a été comparée à celle de patients
normonatrémiques16. La volémie était mesurée par la technique de dilution au
Chrome 51, méthode de référence chez les patients de neuro-réanimation17. Les
auteurs constataient qu’aucun des patients du groupe hyponatrémique n’était
hypovolémique, ce qui était en faveur d’un diagnostic de SIADH.
L’incidence du syndrome de perte de sel est donc probablement plus faible que
ce qui est habituellement décrit, alors qu’il est facile d’étiqueter CSWS
l’association d’une hyponatrémie et d’une natriurèse augmentée. Cette
association ne doit pas être faite car les hypernatriurèses des patients après
agression cérébrale sont d’origine multifactorielle, liées autant à la pathologie
intracrânienne qu’aux thérapeutiques mises en œuvre18.
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Il n’est pas possible de préciser dans cette série l’origine des hyponatrémies des
patients ; la natriurèse avant administration d’urée est élevée (212 ± 37 mmol/l),
mais l’absence de mesure de volémie ne permet pas d’orienter vers un
diagnostic de CSWS ou de SIADH. On peut cependant remarquer que le
traitement par urée est à chaque fois efficace, sans prendre en compte l’origine
de l’hyponatrémie.
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2. Efficacité du traitement.
Après analyse des résultats, l’efficacité de l’urée à la dose de 60 g par jour sur la
correction de la natrémie est décelable en 72 heures. Par ailleurs, dès 24 heures
de traitement, l’osmolarité sanguine augmente et la natriurèse baisse de manière
significative.
En 1980 Decaux et al. ont administré 30g d’urée par voie entérale chez cinq
patients, et 80 g par voie intra veineuse chez deux patients, tous présentant un
SIADH avec hyponatrémie. Huit heures après le début du traitement l’auteur a
observé une augmentation significative de la natrémie et de l’osmolarité
sanguine5.
En 1989 Reeder et al. ont décrit un délai de 24 heures entre l’augmentation
significative de la natrémie et l’administration de 40g d’urée chez des patients
hyponatrémiques de neurochirurgie3.
Une étude rétrospective chez 50 patients de réanimation avec une hyponatrémie
et ayant reçu 0,5 à 1g/kg/j d’urée, retrouve une augmentation significative de la
natrémie après deux jours de traitement7.
Dans notre pratique les patients ayant comme antécédent une insuffisance
rénale, cardiaque ou hépatique ne sont pas concernés par cette prescription
d’urée. Cependant certains auteurs ont décrit le succès de l’urée dans le
traitement d’autres hyponatrémies d’origine cardiaque et/ ou cirrhotique 19, 20.
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3. Analyse du mécanisme d’action de l’urée dans le traitement de l’hyponatrémie.
3.1. Part de la diurèse osmotique dans la correction de l’hyponatrémie.
La diurèse osmotique est une augmentation de la diurèse provoquée par la
présence de certaines substances (glucose, mannitol…) dans les tubules rénaux.
Ces substances sont filtrées par le glomérule et ne peuvent être réabsorbées par
le tubule provoquant ainsi une augmentation de la pression osmotique dans le
tubule, ce qui entraine un appel d’eau dans la lumière tubulaire21.
Il n’y a pas de variation significative de la diurèse chez les patients traités par
urée, ce qui va contre une diurèse osmotique entrainée par l’urée.
Lorsque la dose d’urée administrée est élevée (> 30 g par prise), l’élimination
de cette charge d’urée pourrait entrainer une diurèse osmotique surtout si la
restriction hydrique n’est pas respectée5. Ceci peut expliquer l’absence de
diurèse osmotique chez nos patients chez qui la dose administrée est de 20 g par
prise. Rappelons que la restriction hydrique n’a été imposée que dans les 24
heures précédant l’introduction de l’urée.
3.2. Mécanismes tubulaires.
La clairance d’eau libre (C H2O) est un paramètre de la fonction de
concentration et de dilution globale du rein dépendante de l’urée. Après le
traitement par l’urée, la C H20 se négative d’avantage du fait de l’élévation de
la clairance osmotique par augmentation de l’urée urinaire. Decaux et al.
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avancent que cette augmentation de réabsorption de l’eau libre peut expliquer
l’absence d’augmentation de la diurèse5, 6.
Par ailleurs la clairance d’eau sans électrolytes (C ESE), qui contient de l’urée
mais pas d’électrolytes, augmente de manière significative dès J0 et devient
positive à partir de J1 d’administration de l’urée.
L’augmentation de la C ESE représente l’élimination d’une charge hydrique
grâce à l’urée11 mais ne représente en aucun cas une diurèse osmotique.
La figure 8 schématise l’évolution des différentes clairances urinaires après le
traitement par urée per os.
Figure 8 : Evolution des clairances urinaires après administration de l’urée per os.
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La fraction excrétée en sodium (Fe Na) décroit de manière significative dès le
premier jour d’administration de l’urée pour descendre en dessous de 1% à J3 du
traitement, témoignant de la rétention du sodium par le rein lors du traitement.
Enfin l’analyse des données urinaires met en évidence une corrélation négative
entre l’urée urinaire et la natriurèse; (r=-0.789, p<0,001 et r2=0.622) avec une
osmolarité urinaire stable. De fait, la correction de la natrémie après
administration de l’urée est due à un effet médullaire et non osmotique.
En 1980 Decaux et al. ont étudié 20 patients hyponatrémiques suite à un
SIADH. Il ont observé une corrélation positive entre la natrémie et l’urée
sanguine (r = 0,65 ; p< 0,01). Parmi ces patients un volontaire a été traité par
l’urée, l’auteur a retrouvé une corrélation négative entre la fraction excrétée en
sodium et l’urée urinaire (r = -0,67 ; p < 0,001)5, ce qui est concordant avec nos
résultats.
Pour expliquer la correction de la natrémie après l’administration de l’urée,
Decaux se base sur les travaux de Stephenson10 et Kokko 22 sur le pouvoir de
concentration urinaire de l’urée pour avancer l’hypothèse suivante 5, 23, 24 :
L’ADH augmente la perméabilité du tube collecteur à l’eau et à l’urée.
L’administration exogène de l’urée dans le SIADH contribue à l’augmentation
du trapping de l’urée dans la médullaire interne, ce qui augmente l’osmolarité
locale. Ceci entraine une meilleure réabsorption passive de l’eau dans la
branche fine descendante de Henlé ce qui augmente la concentration du Na+ et
du Cl- dans le fluide tubulaire. La diffusion passive du sodium dans la branche
fine ascendante est alors augmentée, ce qui reflète la diminution de la natriurèse.
Par ailleurs, l’auteur retrouve un résultat concordant au notre sur l’absence
d’augmentation de la diurèse, l’expliquant par l’augmentation de la réabsorption
de l’eau libre 10 25.
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Toutefois, sur la base de la corrélation négative entre l’urée urinaire et la
natriurèse, l’absence de variations significatives de l’osmolarité urinaire, et
l’absence d’augmentation de la diurèse, il est possible que le mécanisme à
l’origine de la baisse de la natriurèse soit un échange « osmole urée » versus
« osmole Na+ » au niveau du néphron.
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4. Sécurité du traitement :
Dans notre étude aucune aggravation du score de Glasgow n’a été observée
entre l’admission et la sortie de réanimation.
Historiquement l’urée a été utilisée comme diurétique osmotique et comme
agent réduisant l’hypertension intracrânienne et intraoculaire 26. L’urée a été
abandonnée au profit du mannitol à cause du risque de rebond de l’hypertension
intracrânienne.
Contrairement au mannitol, l’urée pénètre en moins d’une heure dans le secteur
intracellulaire, évitant ainsi une soudaine expansion volémique intravasculaire
qui entrainerait une décompensation cardiaque 27, 28. Par ailleurs, le rôle de l’urée
dans la diminution du liquide interstitiel cérébral et la baisse de la pression
intracrânienne a été prouvé sur des études cliniques et expérimentales26, 29.
Un seul patient étudié a présenté des troubles digestifs au cours du traitement.
Administrée rapidement à la dose de 1 g/kg, l’urée peut engendrer une
accélération du transit intestinal, créant un inconfort pour le patient et l’équipe
soignante paramédicale. De ce fait, certains auteurs conseillent une
administration fractionnée et étalée sur le temps 7.
Aucune insuffisance rénale n’a été notée au décours du traitement chez les
patients de l’étude. Selon une étude sur l’administration de l’urée au long cours,
l’urée peut entrainer une toxicité rénale à une dose cumulée de 626 ± 270 g sur
une durée de deux à cinq jours30.
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5. Limites de l’étude.
Il s’agit d’une étude rétrospective, et trois patients n’ont pas pu être étudiés du
fait de données insuffisantes. D’autres données sont manquantes pour l’analyse
notamment l’absence de mesure de volémie qui aurait donné l’origine de
l’hyponatrémie (SIADH ou CSWS).
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CONCLUSION ET PERSPECTIVES DE L’ETUDE
L’urée per os dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients de neuro-
réanimation est un traitement simple, efficace, et sans danger.
A la dose administrée, soit 60 g par jour, le mécanisme d’action n’est pas une
diurèse osmotique mais un mécanisme tubulaire, soit par augmentation de
l’osmolarité interstitielle de la médullaire rénale entrainant une majoration de la
réabsorption de Na+ dans la branche ascendante fine de Henlé, soit un
mécanisme d’échange tubulaire d’urée versus sodium dans un segment du
néphron non élucidé pour le moment.
L’étape suivante dans l’étude de ce traitement dans l’hyponatrémie, que
l’étiologie soit un SIADH ou un CSWS, serait :
- d’explorer de manière plus fine les mécanismes et la topographie
d’échange d’osmoles responsables de la correction de l’hyponatrémie.
- d’explorer le rôle de l’ADH et de la copeptine (précurseur de l’ADH)
dans l’apparition des hyponatrémies et leur évolution après traitement par
urée.
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ANNEXES
Annexe 1 : Exemplaire de la consultation du comité de protection des personnes sur le projet de l’étude.
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Initiales Patient sexe Jour Poids (kg) Entrées Eau (L) Na (g) K (g) Sorties Diurèse (L) Insensibles (L) Sang Na (mmol/L) K (mmol/L) Cl (mmol/l) CO2 (mmol/l) Glucose Protides (g/l) Urée (mmol/L) Créat (µmol/L) Urine Na (mmol/L) K (mmol/L) Cl (mmol/l) Urée (mmol/L) Créat (mmol/L) Calculs Eau totale Bilan eau (L/j) 0 0 0 0 0 0 0 Bilan sel (g/j) 0 0 0 0 0 0 0 Bilan K (g/j) 0 0 0 0 0 0 0 Bilan Na + K (mEq/j) 0 0 0 0 0 0 0 Cl. Creat. (ml/mn) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl. Osm. (L/j) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl. eau libre (L/j) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl électrolytes #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl eau sans électrolytes #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Osm U calc 0 0 0 0 0 0 0 Osm P calc 0 0 0 0 0 0 0 ∆Eau Cum (L/j) 0 0 0 0 0 0 ∆Sel Cum (g/j) 0 0 0 0 0 0 ∆ Na + K Cum (mEq/j) 0 0 0 0 0 0 Fe Na (%) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Fe urée (%) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Fe K (%) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Na corigé -2 -2 -2 -2 -2 -2 -2 Na théorique sel cum #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Na théorique élec cum #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!
Annexe 1 : Feuille automatisée excel pour le recueil et le calcul de données
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Mécanismes de correction des hyponatrémies de neuro-réanimation après un traitement par urée per os.
RESUME
INTRODUCTION L’hyponatrémie est une complication électrolytique dangereuse des patients de neuro-réanimation. Il existe de nombreuses études cliniques et animales sur l’intérêt de l’urée dans la correction de l’hyponatrémie, mais le mécanisme d’action exact n’est pas bien élucidé. OBJECTIF P RINCIPAL Décrire les phénomènes qui permettent la correction de l’hyponatrémie après l’administration de l’urée per os et essayer de distinguer le mécanisme lié à un effet osmotique et celui lié à des phénomènes au niveau des tubules rénaux. OBJECTIF SECONDAIRE Décrire l’efficacité et la sécurité de l’urée per os dans le traitement des hyponatrémies en neuro-réanimation. PATIENTS ET METHODES Analyse rétrospective des données cliniques et biologique de 11 patients cérébro-lésés sévères traités par urée per os à la dose de 60 g par jour pour une hyponatrémie. RESULTATS Correction de l’osmolarité sanguine et de la natrémie et respectivement à J1 et J3 du traitement. Il n’y a pas de variations significatives de la diurèse. La fraction excrétée de sodium (Fe Na) décroit de manière significative dès le premier jour d’administration de l’urée. Il existe une corrélation négative entre l’urée urinaire et la natriurèse; (r=-0.789, p<0,001 et r2=0.622) sans variations significatives de l’osmolarité urinaire. Il n’y a pas eu de complications liées au traitement. DISCUSSION L’urée per os dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients de neuro-réanimation est un traitement simple, efficace, et sans danger. A la dose administrée, le mécanisme d’action n’est pas une diurèse osmotique mais un mécanisme tubulaire, soit par augmentation de l’osmolarité interstitielle de la médullaire rénale entrainant une majoration de la réabsorption de Na+ dans la branche ascendante fine de Henlé, soit un mécanisme d’échange tubulaire d’urée versus sodium dans un segment du néphron non élucidé pour le moment.
Mémoire pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation par El Mahdi HAFIANI
ACADEMIE DE PARIS