Post on 22-Jan-2016
description
Poligénes öröklés,epigenetika
Dr. Falus András
MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS
OLIGOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS
POLIGÉNES ÖRÖKLŐDÉS
Szám
Gyakoriság
Mendeli öröklődés szabályai szerint
Mendeli öröklődés szabályai NEM alkalmazhatóak
OLIGOGÉNES ÖRÖKLŐDÉSA széleskörű variációk lehetséges magyarázatai
• a géntermékek finoman szabályozott interakciókon keresztül fejtik ki hatásukat
szabályozás különféle szinteken
• transzkripció, splicing, transzláció
• fehérje folding,oligomerizáció, kompartmentalizáció
• turnover, lebomlás
• miRNS szabályozás
Példa: Cisztás fibrózis és CF modifikátor gének
PÉLDÁK ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEKRETípus Gyakoriság
Multifaktoriális (Komplex)Cöliákia 1: 200Schizophrenia 1: 100Cukorbetegség II. típus 1: 50Mániás depresszió 1: 10Mellrák 1: 10 (nőkben)
MonogénesHuntington chorea AD 1:10.000Osteogenesis imperfecta AD 1:10.000Cisztás fibrózis AR 1: 3.600Fenilketonuria AR 1:12.000Duchenne izomdisztrófia XR 1: 4.500 (fiúkban)
MitokondriálisLeber-féle optikus neuropathia 1:50.000
Kromoszómális Prader-Willi szindróma deléció 1:30.000 Down kór triszómia 1:500 (általában nem öröklődő)
GÉNEK
MULTIFAKTORIÁLIS JELLEGEK
KÖRNYEZET
Milyen mértékű a genetikai meghatározottság?
HONNAN TUDHATÓ, HOGY EGY BETEGSÉG ÖRÖKLŐDŐ VAGY SEM?
Családi halmozódás PROBLÉMÁK A CSALÁDI HALMOZÓDÁS ÉRTÉKELÉSÉBEN
Az emberek nemcsak génjeiket,
hanem a környezetüket is átadják gyermekeiknek.
Nehéz megkülönböztetni ezeket.
Iker vizsgálatok
Örökbefogadottak vizsgálata
„memetika”
Konkordancia egypetéjű és kétpetéjű ikrek között %-ban
egypetéjű kétpetéjű
bőrléc 95 49
nyúlszáj-farkastorok 40 4
pylorus stenosus 22 2
46 14skizofrénia
Inzulindependens diabetes mellitus 30 6
Minél nagyobb a konkordancia érték, annál hangsúlyosabb a gének szerepe
Mániás depresszió
70 15
csípőficam 41 3
Reumatoid artr. 30 5
90 60IQ
95 52testmagasság
Mennyire tér el a 100%-tól
Mennyire tér el az 50%-tól
IKERVIZSGÁLATOK
ÖRÖKBEFOGADOTTAK VIZSGÁLATA
Annak vizsgálata, hogy egy személy betegségei tekintetében jobban hasonlít-e az örökbefogadó vagy a biológiai szüleire
– Erős konkordancia az örökbefogadó szülőkkel
a közös környezet a felelős– Erős konkordancia a biológai szülőkkel
a betegség genetikailag meghatározott
DISZKONTINUUS JELLEGEK
• Megjelennek az egyénben
• Mérhetőek
KONTINUUS JELLEGEK
• vagy megjelenik a jelleg, vagy nem
• nem mérhető
• genetikai „hajlam” vagy valószínűség
Gauss
Kontinuus jellegek
Folytonos variabilitás soklókuszos öröklődés révén
falco.elte.hu/kvanti/
Az átlagos testmagasság férfiakban
68 inch = 170 cm
Kontinuus: testmagasság
Body height depends on month of birth(NATURE 19. Feb. 1998, Vol. 391: 754)
A környezet befolyásoló hatása a testmagasság alakulására
Példák kontinuus jellegekre
Egészséges jelleg Beteg jelleg
• testmagasság
• testsúly
• IQ
• vérnyomás értékek
• bőrszín
• obezitás
• vérnyomás értékek
A multifaktoriális „küszöb – modell”
Küszöbérték – felette betegség
átlag populáció
DISZKONTINUUS JELLEGEK
átlag populáció Első fokú rokonok
Ennyivel nagyobb a rizikó a betegség kialakulására
Másod fokú rokonok
• rokonsági fok – minél közelebbi, annál nagyobb a rizikó
• érintett rokonok száma – minél több, annál nagyobb a rizikó
• a betegség / malformáció súlyossága növeli a rizikót
Predikciók a betegségek és malformációk rizikójára az érintett betegek rokonságában
2 2
11
1
1 1
222
3
2
2
4
Rokonsági fokok
Pl. nyúlszáj előfordulása az átlag populációhoz viszonyítva
Első fokú rokonok között
35 - 40 x
Másodfokú rokonok között
Harmadfokú rokonok között
7- 8 x
3 x
Kaffka Margit Isadora Duncan
Példák diszkontinuus jellegekre
Egészséges jelleg Beteg jelleg
• Speciális tehetség
Fejlődési rendellenességek
Felnőttkori betegségek
• bipoláris mániás depresszió
• epilepszia
• skizofrénia
• Diabetes mellitus I.
• reumatoid arthritis
• cardiovascularis betegségek
• nyúlajak- szájpadhasadék
• velőcsőzáródási rendellenességek
spina bifida
anencephalia
• dongaláb
• csípőficam
• szív rendellenességek
I. Típusú Diabetes mellitus
• gyerekkorban manifesztálódik
• a Langerhans szigetek B-sejtjei autoimmun folyamat következtében elpusztulnak, nincs inzulin termelés
• gyakoriság: 1-400.
Magas vérnyomás• „metabolikus szindróma”
• lipidanyagcsere génjei, obezitás génjei,
Bipoláris mániás depreszió
• Szerotonin transzmisszió elégtelensége – „éhesek” a szerotonin receptorok
Skizofrénia Dopaminerg rendszer hibája
Pozitron emissziós tomográfia – normál és skizofrén ember agya, miközben beszél
Skizofrénia
A dohányzás és a CAD ( Cardiovascular Disease) közti összefüggés
Az érfalakban a plakkok kialakulásában szerepe van oxidatív ágensek jelenlétének.
Apolipoprotein E redukáló hatással bír
Az érfalakban plakkok alakul(hat)nak ki.
DOHÁNYZÁS
Ox. égéstermékek
ApoE három fő izoformájaSH csoport véd az oxidáció ellen
Két SH csoport
Egy SH csoport
Nincs SH csoport
A dohányzás és a CAD ( Cardiovascular Disease) közti összefüggés
apoE2
apoE3/E3
apoE4 2,79 x –es kockázat
1,49 x –es kockázat
Kétoldali nyúlajak
Szájpadhasadék
Spina bifida
Anencephalia
CSIPŐFICAM
A veleszületett csípőficam gyakorisága
DONGALÁB
EPIGENETIKA
OLYAN JELENSÉGEKKEL FOGLALKOZIK, AMELYEK KÖVETKEZTÉBEN
NŐ A GENOM GENETIKAI SOKFÉLESÉGET LÉTREHOZÓ KÉPESSÉGE.
GENETIKA ÉS EPIGENETIKA
Genetika Epigenetika
Stabil epigenetikus jelekInstabil epigenetikus jelek
A jelek epigenetikus öröklődése
Sejtdifferen-ciáció
DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikus
jelek törlése Sejtosztódás
Genom Epigenom
BE
BE
KI
KI
VAGY
KLASSZIKUS GENETIKA
EPIGENETIKA
ÉS
BE
BE
KI
KI
KIKI
KI
BE
BE
EPIGENETIKA
ÉS
X INAKTIVÁCIÓGENOMIÁLIS IMPRINTINGPOZÍCIONÁLIS HATÁS
EPIGENETIKA
EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK
• Transzkripciós• Hiszton módosítások• DNS metiláció
• Poszt-transzkripciós
EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK
• Transzkripciós• Hiszton módosítások• DNS metiláció
• Poszt-transzkripciós
EMLŐS EPIGENETIKA
NŐSTÉNYEK X KROMOSZÓMA INAKTIVÁCIÓJA
aktív
aktív
aktív
inaktív
inaktív
X INAKTIVÁCIÓS VARIÁCIÓK
SZÖVET A SZÖVET B SZÖVET C
Stb.
aktív
aktív
inaktív
inaktív
PÉLDA A X INAKTIVÁCIÓRA TEKNŐCTARKA NŐSTÉNYMACSKA
EMLŐS EPIGENETIKA 2
GENOMIÁLIS IMPRINTING
A gének eredettől - apai vagy anyai - függőeltérő expressziója.
A SEJTMAG ÁTÜLTETÉS BEBIZONYÍTOTTA, HOGY A SZÜLŐK GENOMJA NEM EKVIVALENS
Megtermékenyítettpetesejt
Gynogenota=Csak anyai genom
Androgenota=Csak apai genom
Normális fejlődés
Abnormális fejlődés
Abnormális fejlődés
KONTROLLA 7. kromoszóma
disztális
részének apai duplikációja
A 7. kromoszóma
disztális részének
anyai duplikációja
placenta
IMPRINTÁLT GÉNEK
VAGY
„CSENDESÍTÉSI”MECHANIZMUSOK
fehérjék
DNSmetiláció
A METIL-CITOZINT FELISMERŐ
FEHÉRJÉK KÖTŐDÉSE
A KROMATIN ÁTRENDEZŐ KOMPLEXEK
ÉS A HISZTON DEACETILÁZOK KÖTŐDÉSE
ÉS AKTIVÁLÓDÁSA
A GÉN KIKAPCSOLÓ-DIK
Alberts et al. - Molecular Biology of the Cell, 2002 nyomán
A DNS METILÁCIÓ EGYEDÜL NEM ELÉG
NÉHÁNY IMPRINTINGGEL KAPCSOLATOS BETEGSÉG
• mUPD7• pUPD11p15.5• mUPD14• pUPD14• mUPD15;15q11-13• pUPD15; 15q11-13
BETEGSÉG
• Silver-Russell szindróma• Beckwith-Wiedemann sz.• MatUPD14 szindróma• Pat UPD14 szindróma• Angelman szindróma• Prader-Willi szindróma
IMPRINTÁLT RÉGIÓ
PRADER-WILLI SZINDRÓMA
OKA LEHET:
• Anyai UPD• Apai 15q11-13 deléció• Hibás imprinting
ANGELMAN SZINDRÓMA
OKA LEHET
• Apai UPD• Anyai 15q11-13 deléció • Hibás imprinting• UBE3A mutáció
Növekedés Növekedés
Az anyák a növekedéstserkentő géneket csendesítik
Az apák a növekedést gátlógéneket csendesítik
AZ IMPRINTING METASTABIL
• A növekedést csendesítő gének hibás imprintingje rák
• A növekedést serkentő gének hibás imprintingje rák
A SEJTMAG ÁTÜLTETÉS GYAKRAN KÁROSÍTHATJA AZ IMPRINTINGET
Megtermékenyítetlen petesejt
Testi sejt
„Klónozott”sejt
Dolly halála korai öregedés imprinting hiba?
A halál oka fertőzés.
AZ IN VITRO TECHNIKÁK EPIGENETIKUS HIBÁK FORRÁSAI LEHETNEK!!
EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK
• Transzkripciós• Hiszton módosítások• DNS metiláció
• Poszt-transzkripciós• RNAi= RNS interferencia
• RNS INTERFERENCIA (RNAi)
– GÉN INAKTIVÁCIÓ: SPECIFIKUS
GÉNEK ÉS FELTEHETŐEN ENDOGÉN
VÍRUSOK, TRANSZPOZONOK, RETROVÍRUSOK
miRNS
X INAKTIVÁCIÓGENOMIÁLIS IMPRINTINGPOZÍCIONÁLIS HATÁS
RNS INTERFERENCIA
EPIGENETIKA
Következményük az egy alléles expresszió