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Plurimetabolic syndrome: association of diabetes, dyslipidemia, and
arterial hypertension
LIPIDCLUB & Therapeutic Apheresis 2010Roma, 7 maggio 2010
FRANCESCO ANGELICOI Clinica Medica
Università La Sapienza, Roma
Origini
1940: J. Vague “obesità diabetogena”
1966: Camus “trisindrome metabolica”
1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica
1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza)
1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly Quartet, Plurimetabolic Syndrome, sindrome da resistenza insulinica, ecc.)
1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica
2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) definisce la SM come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, oltre la riduzione del colesterolo-LDL
2005: Definizione dell’International Federation of Diabetes e dell’American Diabetes Association
Presenza di:
Alterata regolazione glicemica o diabete mellito di tipo 2
Resistenza insulinica
Ipertensione arteriosa (PA ≥ 140/90 mm/Hg
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) e/o ridotto Colesterolo HDL (<35 mg/dL, Maschi; < 39 mg/dL, Femmine)
Obesità centrale (Rapporto Vita/Fianchi >0.90, Maschi; >0.85, Femmine) e/o Indice di Massa Corporea (BMI) >30
DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA secondo l’O.M.S. (1999)
3 o più dei seguenti disordini:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88, Femmine)
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl)
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo
il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002
Presenza di:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine)
+ 2 o più dei seguenti disordini:
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International
Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005
LA SINDROME METABOLICA
• Obesità addominale• Dislipidemia aterogena• Ipertensione• Insulinoresistenza +/- int. glucidica• Stato proinfiammatorio• Stato trombofilico
The Metabolic Syndrome: Genes & Environment Interacting
MetabolicMetabolicSyndromeSyndrome
Adult life• Sedentary lifestyle
• Dietary factors
Genes
Early Life• Low birth weight
• Poor nutrition
CARDIOVASCULACARDIOVASCULAR DISEASER DISEASE
DIABETESDIABETES
La sindrome metabolica
Obesità visceraleIpertensione
IperinsulinemiaDiabete
IpertrigliceridemiaLDL piccole dense
Basse HDLTrombofilia
Resistenza insulinica
Aterosclerosi
Disfunzione endoteliale
Metabolic Syndrome as a Predictor of CHD and Diabetes in WOSCOPS (5974 men)
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.Sattar N et al. Sattar N et al. Circulation.Circulation. 2003;108:414-419. 2003;108:414-419. 26.2% had metabolic syndrome;
14
12
10
6
01
% W
ith E
vent
0 32 64Years
1 32 65
12
6
4
2
00
Years
4
2
5 4
% W
ith E
vent 8
10
RR RR
24.40
7.26
4.50
2.36
1.00
3.65
3.19
2.25
1.79
1.00
4/53
2
1
0
No. of factors:
CHD Death/Nonfatal MI Onset of New DM
La sindrome metabolica
Può essere sospettata clinicamente in:
- individui con obesità addominale- con storia familiare di diabete tipo 2- con alterazioni glicidiche- con ipertensione e dislipidemia- in donne con ovario policistico
- con steatoepatite non-alcolica
Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico
La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico.
La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.
Distribuzione del grasso viscerale
normale Sindrome metabolica
Perchè l’obesità addominale è pericolosa?
Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è
un fattore di rischio cardiometabolico indipendente
Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi
Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events
Dagenais GR et al, 2005
Adj
uste
d re
lativ
e ris
k
1 1 1
1.17 1.16 1.14
1.29 1.271.35
0.8
1
1.2
1.4
CVD death MI All-cause deaths
Tertile 1Tertile 2Tertile 3
Men Women<95
95–103>103
<8787–98
>98
Waistcircumference (cm):
The HOPE study
Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-cholesterol, total-C; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; HDL: high-density lipoprotein cholesterol
Abdominal obesity is linked to an increased risk of coronary heart disease
Waist circumference has been shown to be independently associated with increased age-adjusted risk of CHD, even after
adjusting for BMI and other cardiovascular risk factors
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
<69.8 69.8<74.2 74.2<79.2 79.2<86.3 86.3<139.7
1.27
2.06 2.31 2.44p for trend = 0.007
Rel
ativ
e ris
k
Quintiles of waist circumference (cm)
Rexrode KM et al, 1998
CHD: coronary heart disease; BMI: body mass index
Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes
<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3
24
20
16
12
8
4
0
Rel
ativ
e ris
k
Waist circumference (cm)
Carey VJ et al, 1997
Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti
Adiposetissue
↑ IL-6
↓ Adiponectina
↑ Leptina
↑ TNFα
↑ Adiposina
↑ PAI-1
↑ Resistina
↑ FFA↑ Insulina
↑ Angiotensinogeno
↑ Lipoprotein lipasi
↑ Lattato
Infiammazione
DiabeteTipo 2
Ipertensione
Dislipidemiaaterogena
TrombosiAterosclerosi
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
FFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl estertransfer protein
Adipositàintra
addominale
Circolazioneportale
Outputepatico diglucosio
resistenzainsulinica
Circolazione sistemica
TG-richVLDL-C
LDLpiccole edenseLipolisi
BassoHDL-C
CETP,lipolisi
Utilizzazione del glucosio
Resistenza insulinica
FFA
Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005
Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica
Insulin Resistance: Associated Conditions
Rischio cardiometabolico globale
• Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari.
• E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale
DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO
FumoIpertensione
DiabeteColesterolo
Obesità viscerale
Resistenza insulinica
? ? ?
?? ?
+
FATTORI TRADIZIONALI FATTORI EMERGENTI
SINDROME METABOLICA
?
? ?
?
RISCHIO CARDIO-METABOLICO
GLOBALE
FATTORI DI RISCHIO
Età
Sesso maschile
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
SINDROME METABOLICA
Obesità viscerale
TG ↑
HDL ↓
IFG
LDL piccole/dense
Infiammazione
Trombosi
Insulino resistanza
Pressione arteriosa ↑
+ =
La Dislipidemia Metabolica
• Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL.
• La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.
La Dislipidemia metabolica
Le tre componenti maggiori sono: L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi
a digiuno e nella fase postprandiale La diminuzione del colesterolo HDL L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e
dense
La Dislipidemia Metabolica
Una quarta alterazione accompagna frequentemente la triade lipidica. Essa è l’aumento dell’apolipoproteina B.
L’Apo B è la principale apoproteina delle LDL e delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e IDL).
L’Apo B è il singolo migliore indicatore della presenza di una dislipidemia aterogena.
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
AdipocitiAdipociti FegatFegatoo
InsulinaInsulina
IRIR XX
FFAFFA
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
AdipocitiAdipociti FegatoFegato
InsulinInsulin
IRIR XX
TGTG ApoApo BB VLDLVLDL
VLDLVLDL
FFAFFA
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
AdipocitiAdipociti FegatFegatoo
ReneReneInsulinaInsulina
IRIR XX((CETPCETP))
CECE
TGTG Apo BApo B VLDLVLDL
VLDLVLDL HDLHDL
TGTGApo A-1Apo A-1
FFAFFA
Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia
AdipocitiAdipociti FegatoFegato
ReneReneInsulinaInsulina
IRIR XX((CETPCETP))
CECE
TGTG Apo BApo B VLDLVLDL
((CETPCETP))
VLDLVLDL HDLHDL
((lipoprotein or hepatic lipaselipoprotein or hepatic lipase))
SDSDLDLLDLLDLLDL
TGTGApo A-1Apo A-1
TGTGCECE
FFAFFA
AumentatiAumentati
La dislipidemia nella sindrome metabolica
DiminuitiDiminuiti Trigliceridi VLDL LDL piccole e
dense Apo B
HDL-C Apo A-I
Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine
The MRC/BHF Heart Protection Study
Heart Protection Study Collaborative Group (2002)
Placebo Statina
Anni di follow-up
% P
azie
nti
0 1 2 3 4 5 6
10
20
30
0
Riduzione del rischio =24%(p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti
Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolareMaggiore in 5 anni.
ATP III Guidelines
Benefit Beyond LDL-Lowering: The Metabolic Syndrome as a Secondary Target of Therapy
Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)
Obiettivi clinici per i prossimi decenni
RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio
Futuri obiettivi clinici
Sindrome metabolica
Obesitàviscerale
HDL-C
TG
TNF IL-6
PAI-1
Glu
Insulin
T2DM Fumo LDL-C BP
METABOLIC SYNDROMEVariables NO
n=59 YESn=53
p
Males (%) 71.2 69.8 ns
Age (yrs) 49.1±11.2 52.2±10.0 ns
Body mass index (kg/m2) 28.4±4.5 33.5±5.1 0.000
Waist circumference (cm) 100.5±12.5 111.4±11.4 0.000
Plasma glucose (mg/dl) 91.6±15.0 110.8±18.6 0.000
Insulin (μU/mL) 12.8±10.1 18.4±15.9 0.030
HOMA-IR 3.2±3.3 5.3±5.5 0.016
Total-cholesterol (mg/dL) 207.5±42.8 213.7±36.0 ns
HDL-cholesterol (mg/dL) 49.9±11.4 47.6±10.0 ns
LDL-cholesterol (mg/dL) 134.2±33.8 138.9±31.4 ns
Triglycerides (mg/dL) 117.1±96.4 133.2±65.3 ns
SBP (mm/Hg) 123.7±15.0 141.3±16.5 0.000
DBP (mm(Hg) 77.3±9.7 88.7±9.5 0.000
FMD % 8.0±4.5 5.3±2.2 0.000
IMT 0.68±0.43 0.95±0.16 0.000
Body weight reduction ≥ 5%N=23
Variables baseline 6 months Δ %
Body weight, (kg) 96.05±18.3 89.5±17.6*** -6.8
Body mass index (kg/m2) 32.2±5.1 30.7±4.6*** -4,6
Waist circumference (cm) 109.9±10.9 104.6±11.3*** -4.8
Plasma glucose (mg/dl) 116.3±23.3 99.2±9.7** -14.7
Hemoglobin A1c (%) 6.0±0.7 5.6±0.5*** -6.6
HOMA-IR 5.5±4.0 4.0±2.6** -27.2
Total-cholesterol (mg/dL) 217.0±39.8 186.3±33.8*** -14.1
HDL-cholesterol (mg/dL) 49.4±12.8 49.0±11.9 +0.80
LDL-cholesterol (mg/dL) 141.8±37.4 114.4±30.6*** -19.3
Triglycerides (mg/dL) 126.3±65.5 114.1±44.3 -9.6
SBP (mm/Hg) 141.9±18.4 130±8.2** -8.3
DBP (mm(Hg) 88.4±10.2 80.0±6.5*** -9.5
Body weight reduction ≥ 5%N=23
Variables baseline 6 months Δ %
Hs-PCR (mg/dl) 5.4±3.5 5.2±3.1 -3.7Serum NOx (uM/ml) 8.3±8.0 18.0±13.2** +116.8Urinary 8-isoprostanes
(pmol/mL creatinine) 144.1±55.3 87.8±53.6** -39.0
GP-91(Phox) 42.2±22.7 32.8±24.6* -22.2Adiponectine 4.3±1.0 9.7±1.9*** +125.5FMD % 5.22±1.74 6.51±1.40*** +24.7
Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica
• La sindrome metabolica non è una malattia bensì un cluster di alterazioni/fattori di rischio
• I criteri diagnostici sono vaghi e i valori soglia discutibili• La presenza dell’insulino-resistenza non è costante• Il rischio cardiovascolare è variabile e dipendente dalla presenza dei
singoli fattori di rischio• Il rischio associato alla “sindrome” non sembra essere maggiore di
quello delle sue singole componenti• Occorre trattare tutti i fattori di rischio indipendentemente dalla
presenza dei criteri per la diagnosi di sindrome metabolica
Sindrome metabolica
• Cosa è?• Quanto è importante?• Quanto è frequente?• Cosa bisogna fare?
Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica
Adiponectina:Adiponectina:
Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce
Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari
RISCHIO CARDIO-VASCOLARE
GLOBALE
FATTORI DI RISCHIO CLASSICI
Età
Sesso maschile
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
=
CARTE DEL RISCHIO
Età
Sesso
Colesterolo totale
Pressione arteriosa
Fumo
VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE