OncoRay National Center forOncoRay – National Center forRadiation Research in Oncology, Dresden

Biologische Wirkung ionisierender Strahlung:

Physikalische und strahlenbiologische G dlGrundlagen

Prof. Dr. Wolfgang Dörr

Arten der Strahlung

ElektromagnetischeStrahlung/Photonen Wirkung

Teilchenstrahlungg

Radiowellen

g(Atom)-----

MikrowellenInfrarotstrahlung

----------

UV-Strahlung

Röntgenstrahlung

Exzitation

IO Elektronen-Strahlung

Röntgenstrahlung IONISAγ

Elektronen

Protonen a TeilchenNeutronen

TION

Protonen, a -TeilchenPionen, Schwerionen

Strahlenbiologie der Normalgewebe und Strahlenschutz | Wolfgang Dörr | 40. Seminar über Versuchstiere und Tierversuche, 25.05.2011

Reichweite ionisierender Strahlung

Abstands-Quadrat-GesetzAbstands Quadrat Gesetz

r1D1 = 1/r1

2für r2 = 2r1 gilt:D2/D1 r 2/(2r )2

1

r2

D 1/ 2

D2/D1 = r12/(2r1)2

= 1/4D2 = 1/r2

2

Strahlenbiologie der Normalgewebe und Strahlenschutz | Wolfgang Dörr | 40. Seminar über Versuchstiere und Tierversuche, 25.05.2011

Reichweite ionisierender Strahlung

Abstands-Quadrat-GesetzAbstands Quadrat Gesetz

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Zeitlicher Ablauf der biologischen Strahlenwirkung

10-18 10-12 10-6 1 103 106 109 Zeit [s]

1 103 106 Zeit [h]

1 106 Zeit [d]

Exzitation FrühreaktionenIonisation Spätreaktionen

Radikal- Karzinogenesereaktionen

Reparaturprozesse

physikalische Prozesse

chemische Prozesse

biologische Prozessebiologische Prozesse

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Strahlenchemie

Primärreaktion(Ionisation)

HH ++ H..

HH ++

(Ionisation)indirekte Strahlen-

i kOHH H++

OH++O

HH wirkung

relevantesMolekül

e- ..O

HHO

HH --HO

H --++

unmittelbareFolgereaktionen

weitereFolgereaktionen

direkte Strahlen-

Folgereaktionen g

wirkungRadikal: Restmolekül mit einem unpaaren Valenzelektron..Strahlenbiologie der Normalgewebe und Strahlenschutz | Wolfgang Dörr | 40. Seminar über Versuchstiere und Tierversuche, 25.05.2011

Strahlenchemie

weitere Folgereaktionen

H.

OH.

+ H2O

. .H

.+ H2H2O OH

.+

OH.

OH.

+ H2O2

+H O + OH. H O HO.+H2O2 + OH H2O HO2

H.

+ O2 HO2.

(Hydroxyl-Peroxylradikal).HO2 + H H2O2

unter Anwesenheitvon Sauerstoff

H + O2 HO2 (Hydroxyl-Peroxylradikal)

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.HO2 +

.HO2 H2O2 + O2

von Sauerstoff

Zelluläre Strahlenbiologie

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Zelluläre Strahlenbiologie

Polonium-Nadel( St hl )(α-Strahlung)

Zellkern

Zyto-Zellkern Zyto-Zytoplasma

Zellkern Zytoplasma

Bestrahlung des Zytoplasma Bestrahlung des Zellkerns

Zelle überlebt Zelltod

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nach Munro, 1972

Zelluläre Strahlenbiologie

125I-Iododeoxyuridine

60 Zerfälle Zelltod

Zyto-Zellkernplasma

19600 Zerfälle Zelltod

125I Concavalin A125I-Concavalin AWarters et al., Top.Radiat.Res. 12, 1977, 389-407

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p , ,

Zelluläre Strahlenbiologie

- Vernetzung DNA-DNA, DNA-Protein,partielle Denaturierung

- Zerstörung von Wasserstoffbindungen

- Basenschädigung, Basenfreisetzung

- Doppelstrangbruch

Einzelstrangbruch- Einzelstrangbruch

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Zelluläre Strahlenbiologie

1 Gy1 Gy

]]3000 Basenschäden 5000 S häd /]]3000 Basenschäden1000 Einzelstrangbrüche

40 Doppelstrangbrüche

~5000 Schäden/Zelle/Gy

vollständige,ordnungsgemäßeReparatur

unvollständigeoder fehlerhafteReparatur

reproduktive

Reparatur Reparatur

reproduktiveIntegrität(~80%)

Zelltod( 80%)

Strahlenbiologie der Normalgewebe und Strahlenschutz | Wolfgang Dörr | 40. Seminar über Versuchstiere und Tierversuche, 25.05.2011

M d Z llüb l bMessung des Zellüberlebens:KoloniebildungstestKoloniebildungstest

Zellüberleben

100 Zellen 100 Zellen Kolonie-Bildungstest

unbestrahlteKontrolle 2 Gy

ca. 2 Wochen

PE = KolonienKo./Einsaat

SF = Kolonienbestr./KolonienKo.

30 Kolonien

Plating Überlebens-10 Kolonien

PlatingEfficiency (PE)

Überlebens-Rate (SF)

Zell-Überlebenskurve1

e

0.5

bens

rate

Übe

rleb

0.2

0.1sf=e-(αd + βd2)

linear-quadratischeAnpassung 0 1 2 3 4 5 6 7p g

Dosis [Gy]

Zell-Überlebenskurve

1

e 0.5

bens

rate

37%

mittlereÜberlebensdosis D : Ü

berle

b

0.2

D0

D0:Dosis, die das Zellüberleben im

Ü

0 1exponentiellen Kurventeil auf

%0 1 2 3 4 5 6 7

0.1

37% reduziert Dosis [Gy]

Arten des Zelltods

Mitosetod

klonogenerZelltod Interphasetod

Differenzierung

Ei fl f kt dEinflussfaktoren des ZellüberlebensZellüberlebens

Einflussfaktoren des Zellüberlebens1

intrinsischeStrahlen-ra

te

SF2A=0.62

SF2B=0 55empfindlichkeit

eben

sr SF2B 0.55

Übe

rle

Zellinie A

Ü

0 1Zellinie B

0 1 2 3 4 5 6 7

0.1

Dosis [Gy]

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

Zellzykluseffekte1

0.1ate

späte S-Phase

eben

sra

f üh S Ph0.01

Übe

rle frühe S-Phase

G2-Phase/

0 2 4 6 8 10 120.001

G1-PhaseMitose

0 2 4 6 8 10 12Dosis [Gy]

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

Zellzykluseffektehk

eit

pfin

dlic

enem

pS

trahl

elat

ive

M G1 S G2 MRe M G1 S G2 M

Faktoren der zellulären Strahlenempfindlichkeitzellulären Strahlenempfindlichkeit

intrinsische Strahlenempfindlichkeit

ZellzyklusphaseZellzyklusphase

Strahlenqualität

Wechselwirkung von Strahlung und MaterieWechselwirkung von Strahlung und Materie

biologisches ~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~> ~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>

>>gObjekt

>>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>

~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>~~~~~~~~~~>

>>

Von einer auf ein biologisches Objektt ff d St hl k d b bi ttreffenden Strahlung kann nur der absorbierteAnteil wirksam werden.

Energiedosis / absorbierte Dosis

absorbierte Energie je Masseneinheit (biologischer) Materie(biologischer) Materie

1 Gy (Gray) = 1 J/kg

1 rad = 0.01 Gy = 1 cGy1 rad 0.01 Gy 1 cGy(radiation absorbed dose)

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

StrahlenqualitätStrahlenqualität

I i ti di ht /LETIonisationsdichte/LET

Relative Biologische Wirksamkeitg

Dosisbegriffe

Ionisationsdichte

lockerionisierendeStrahlung

dichtionisierendeionisierendeStrahlung

Weglänge in μmg g μ

Linearer Energietransfer

Energieabgabe pro Längeneinheit Weglänge [keV/μm]

lockerionisierendeStrahlung

< 3.5 keV/μm

dichtionisierendeionisierendeStrahlung> 3.5 keV/μm

Weglänge in μmg g μ

Relative biologische Wirksamkeit (RBW)Relative biologische Wirksamkeit (RBW)

Die RBW einer Teststrahlung "R" entspricht demVerhältnis D250/DR, wobei D250 und DR diejenigen Dosen250 R 250 Rvon 250 kV-Röntgenstrahlung und der Teststrahlungsind, die zum Erreichen eines bestimmten biologischenEff kt öti i dEffekts nötig sind.

(Iso)Dosis der Referenzstrahlung (250 kV X)RBW =

(Iso)Dosis der Teststrahlung

Relative Biologische Wirksamkeit1

RBW = 5.3at

eNiedrig-LET-Strahlung

(z. B. Röntgen)

eben

sra

Übe

rle

RBW = 3.1

0.1Hoch-LET-Strahlung (z. B. Neutronen)

0 1 2 3 4 5 6 7

0.1 ( )

Dosis [Gy]

Ei fl ßf kt d RBWEinflußfaktoren der RBW

Strahlenqualität (LET)biologischer Endpunkt / Gewebe

S h d i (D i )Schadensniveau (Dosis)

Äquivalentdosis (H )Äquivalentdosis (HT)(Organdosis)

1 Sv (Sievert) = 1 Gy wR

( g )

1 Sv (Sievert) 1 Gy wR1 rem = 0.01 Sv

Strahlung wRg R

α 20schnelle Neutronen 10schnelle Neutronen 10Röntgenstrahlen 160Co-γ 1

StrlSchV 2001

γβ 1

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

Sauerstoffeffekt1

ate ohne Sauerstoff

Oxygeneben

sra

Oxygen Enhancement Ratio, OER:Ü

berle

OER = 3.0

Isodosis anoxischIsodosis oxisch0.1 mit Sauerstoff

Dosis [Gy]0 1 2 3 4 5 6 7

Dosis [Gy]

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

Sauerstoffeffektt

Blut

3.0dl

ichk

ei

Blut

2.0

2.5Luft reiner O2

mpf

ind

1.5

2.03 mm Hg

ahle

nem

1.0

ve S

traR

elat

iv

10 20 30 40 50 60 70 155 760Sauerstoff-Partialdruck [mm Hg]

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

Expositionsparameter: Fraktionierungte Dosis

bens

rat Dosis-

Erhöhung

Ü

Übe

rleb

Überlebens-Gewinn

Ü

Dosis

Einflussfaktoren des Zellüberlebens

Expositionsparameter: Fraktionierung

1 kleine Schulter große Schulter

rate

rlebe

nsr

Übe

r

0.1 Zellinie A Zellinie B

Dosis

0.1

Dosis

Zellinie A Zellinie B

Einflussfaktoren des ZellüberlebensExpositionsparameter: Gesamtdauer

Proliferation klonogener

rate

Dosis-

klonogener Zellen zwischen den

lebe

nsr Dosis-

Erhöhung Bestrahlungs-fraktionen oder während

Überle-bens-gewinn

Übe

r oder während Bestrahlung mit niedriger D i l i tgewinn Dosisleistung

Dosis

Faktoren der zellulären Strahlenempfindlichkeitzellulären Strahlenempfindlichkeit

intrinsische Strahlenempfindlichkeit

ZellzyklusphaseZellzyklusphase

Strahlenqualität

Sauerstoff-Versorgung

BestrahlungsparameterBestrahlungsparameter