Post on 04-Jun-2018
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Univ. Prof. Dr. Rudolf Univ. Prof. Dr. Rudolf LikarLikarVorstand der Abteilung fVorstand der Abteilung füür Anr Anäästhesie und Intensivmedizinsthesie und Intensivmedizin
ZISOP ZISOP –– Center of Center of excellenceexcellence
Pharmakologische Pharmakologische Grundlagen Grundlagen
OPIOIDEOPIOIDE
INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren
Historischer Historischer ÜÜberblickberblick
1973 beschrieben von Pert, Terenius, Simon
1973 Autoradiographischer Lokalisationsnachweis (Kutzar)
1976 Differenzierung von Opioidrezeptoren (mü, kappa, delta)
1980-81 Bestimmung der endogenen Liganden(Endorphin, Enkephalin, Dynorphin)
1992-94 Klonierung der Opioidrezeptoren
1996 Beschreibung des „(Orphan-) Opioidrezeptors“
1998 Analyse der Struktur des Opioidrezeptorproteins (Schulz)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
TerminologieTerminologie
OPIUM : Milchsaft der unreifen Fruchtkapsel desSchlafmohns ( Papaver somniferum )
OPIATE : alle Substanzen, aus Opium gewonnen
Hauptalkaloid: Morphin
Nebenalkaloide: Codein, Thebain
OPIOIDE : Substanzen mit morphinartiger Wirkung, von halbsynthetischer oder synthetischerHerkunft
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidanalgetikaOpioidanalgetikaPharmakodynamikPharmakodynamik
Affinität(Bindungsbereitschaft am Rezeptor)
+Intrinsische Aktivität
(Konformationsänderung)
=Wirkungsstärke (Potenz)agonistisch antagonistisch
partialagonistisch
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
AgonistenAgonisten und Antagonisten und Antagonisten
Agonist: besitzt sowohl Affinität als auch “ intrinsic activity“
Antagonist: besitzt Affinität, keine “intrinsic activity“
Partial- “intrinsic activity“ (und Affinität) vermindert gegenüber agonist: einem Agonisten mit Maximaleffekt am Rezeptor
Agon – Antag je nach Rezeptorbesetzung agonistischbzw. Antagonist antagonistische Wirkungen
Ceiling-Effekt Eigenschaft einer Substanz, bei Dosissteigerung ein Plateau zu erreichen, bei dem es, trotz weiterer Dosiszunahme, zu keiner Zunahme der Effekte kommt
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenµ (µ1, µ2) Kappa (K1, K2, K3) Delta (б1, б2)
Liganden agonistischantagonistisch
Morphin, DAMGONaloxon
Dynorphin, U69 593Naloxon
Enkephalin, DPDPENaloxon
Wirkung µ1 AnalgesiesupraspinalEuphorie
Analgesie spinal
Sedierung
б1 Analgesiespinal
Hormonsekretion
µ2 BradykardieSpasmusGlatte Musk.ToleranzpsychischeAbhängigkeitMiosisAtemdepressionObstipationHypothermie
Diurese б2 Analgesiesupraspinal
Atemdepression
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren(σ) ε ORL-1
Liganden agonistisch SKF 10047 Endorphin Nociceptin/Orphanin FQ
Wirkung Analgesiesupraspinal
Analgesiespinal
DysphorieTachykardie
Halluzinationen
MydriasisAtemstimulationExzitationHyperthermie
Schmerzverarbeitung Hyperalgesiesupraspinal
Allodynie
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ZentraleZentrale WirkungenWirkungenAnalgesie
Sedierung
Atemdepressive und antitussive Wirkung
Nausea und Emesis
Euphorie (µ) / Dysphorie (κ)
Blutdrucksenkung und Bradykardie
Antidiuretischer Effekt
Miosis
Toleranz / Abhängigkeit
Senkt LH (luteinisiernedes Hormon)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
PeripherePeriphere WirkungenWirkungen
Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen
Pyloruskonstriktion
Verminderung der Magen/Darmmotilität
Spasmus des Sphinkter Oddi
Spastische Obstipation
Spasmus der Ureteren und des Harnblasensphinkters
Bronchokonstriktion
Histaminfreisetzung – Juckreiz, Urtikaria, Hautrötung
Muskelrigidität
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Endokrinologie und Endokrinologie und OpioideOpioide• LH: erniedrigt Libidoverlust, Potenzstörungen,
Menstrualbeschwerden (in bis zu 80% der Fälle)
• Cortisol/ACTH: erniedrigt, v.a. bei Morphin intrathekal-zirkadiane Rhythmik nimmt ab
• Prolaktin: steigt nach ca 10 Tagen
• Vasopressin/ADH: steigt Ödembildung nimmt zurenale prox. Tubuläre Wirkung Na Rückresorption,K Verlust
• Insulin/Glucagon: verzögerte AntwortHyperglykämie möglich
• NA/Adrenalin: Nalbuphin steigert stark, Morphin etwas weniger
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenNeue NomenklaturNeue Nomenklatur
mü
MOR1
(Chr.: 6q24-25)
kappa
KOR1
(Chr.: 8q11-12)
delta
DOR1
(Chr.: 1p34.3-36.1)
Aufbau: 400 Aminosäuren;
7 transmembrane Domänen; bis zu 90% der Aminosäuren
identisch
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren
OrphanOrphan--OpioidrezeptorOpioidrezeptor
„ORL - 1“
Ligand: Nociceptin
hohe Homologie in der Aminosäure-Sequenz
keine Aktivierung durch Opioide
Wirkung: zentral Hyperalgesie und spinal
Analgesie
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide
Neben den Splice-Variantensind noch unterschiedliche
Wirkungen durch Single Nucleotid
(SNPs)Variationenbeschrieben
Rezeptorpolymorphismus
Beispiel MOR 1 Beispiel MOR 1 -- RezeptorRezeptor
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Thalamus
hohe hohe OpioidOpioid--rezeptordichterezeptordichte
Hypothalamus
PAG Formatio reticularis
Nozizensorenμ> κ, δ
Aδ, C-Fasern
Cortexκ > δ > μ Limbisches
Systemμ > κ > δ
Hirnstamm μ > δ > κ
Rückenmark μ > δ > κ
OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenLokalisationLokalisation
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ZerebraleZerebrale RezeptorverteilungRezeptorverteilung
Höchste Konzentrationen(PET-Aufnahme) :
• Thalamus (rot )
• Basalganglien (gelb)
• Cortex (grün)
JJ FrostJJ Frost
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Wirkung von Wirkung von OpioidenOpioidenspinalspinal
ATP CAMP
Exogene Opioide
ATP CAMP
1.
1) Hemmung des Ca-Einstroms2
.2) Hemmung der Adenylat-cycyclase(cAMP↓)
3.
3) Aktivierung des K-Ausstroms (Hyperpolarisation)
Endogene Opioidpeptide
4) Enthemmung hemmender enkephalinergerInterneurone
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
AntiAnti--OpioidwirkungenOpioidwirkungenspinalspinal
ATP CAMP
ATP CAMP
Endogene Opioidpeptide
Exogene Opioide
PKC
Anti-Opioidpeptide(CCK , F8-Amide )
CCKB-RezeptorUp-Regulation
Proteinkinase C
NMDA-Rezeptoraktivierung
Rezeptor-internalisierung
NMDA
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide
HemmmechanismenHemmmechanismen
Entkopplung des Rezeptor-G-Proteinkomplexes
Entkopplung des G-Protein-Effektorkomplexes (Kanal)
Rezeptorinternalisation
Schmerzentstehung durch A-β-Faser-Input
C-Faser-Degeneration
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Chronische Chronische neuropathischeneuropathische SchmerzenSchmerzen
Nachgewiesene VerNachgewiesene Veräänderungennderungen
Cholecystokininerhöhung
Up-Regulation des CCKB- Rezeptors
Proteinkinase-C Erhöhung
NMDA-Rezeptoraktivierung
Literatur: Literatur: XuXu 1993; J. Mao 1995; 1993; J. Mao 1995; T.YamamotoT.Yamamoto 19951995
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
RezeptorinternalisationRezeptorinternalisation
Abbau oder Abbau oder „„ErneuerungErneuerung““
μ δκ
Naloxone and und unexpectedly buprenorphine were found to cause an increase of surface µ-opioid receptors
PaulettePaulette A. A. ZakiZaki, JPET 292: 1127, JPET 292: 1127--1134, 20001134, 2000
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stufenschema SchmerztherapieStufenschema Schmerztherapie
PhysikalischeMaßnahmen
Physiotherapie
Psychologische Therapie-verfahren
StimulativeTherapie
TENS
Akupunktur
Medikamentöse Behandlung
Nichtopioide
Schwache Opioide+/- Nichtopioide
Starke Opioide+/- Nichtopioide
1
2
3
CoanalgetikaCoanalgetika
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
22,6
15,8
20,5
30,1
80,0
37,4
10,0
16,3
26,3
17,5
30,0
22,1
78,7
37,0
11,1
24,2
27,0
20,4
26,7
24,2
78,7
42,1
13,1
33,0
33,0
21,6
29,3
25,4
76,0
51,0
15,1
31,0
26,7
30,9
20,3
72,5
57,9
17,2
37,634,6
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0
USA
SCHWEIZ
NORWEGEN
ENGLAND
DÄNEMARK
CANADA
BRD
ÖSTERREICH
Morphinverbrauch in kg pro Mill. Einwohner 1995 - 1999
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
MORPHINE (N2A)MORPHINE (N2A)ConsumptionConsumption [mg] per [mg] per CapitaCapita 2003 in Europe2003 in Europe
115
4538
29 27 25
13 12 105 4 2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
mg/
capi
ta
Austria UK
France
Switzerl
and
Averag
eGerm
any
Belgium
Netherl
ands
Spain
Poland
Italy
Portuga
l
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
0
10
20
30
40
50
60
70
2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q.
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
Quartal
Opi
oide
(in
kg M
orph
inäq
uiva
lent
)
Mundidol
Vendal
Kapanal
Hydal ret.
Durogesic
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioideKlassifikationKlassifikation
Agonist Agonist / Antagonist
schwach
stark
TramadolTramadol
MorphinMorphin
DihydrocodeinDihydrocodein
MethadonMethadon
BuprenorphinBuprenorphin
DextropropoxyphenDextropropoxyphen
OxycodonOxycodon
PentazocinPentazocin
NalbuphinNalbuphin
FentanylFentanyl
HydromorphonHydromorphon
TilidinTilidin -- NaloxonNaloxon
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
BruneBrune K; Beyer A, SchK; Beyer A, Schääfer M, Schmerz; Springerfer M, Schmerz; Springer--Verlag 2001Verlag 2001
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioideAllgemeine Allgemeine AnwendungsregelnAnwendungsregeln
• kein schwacher Agonist + starker Agonistz.B. Tramadol + Morphin
• kein starker Agonist + starker Agonistz.B. Piritramd + Morphin
• kein Agonist/Antagonist + Agonistz.B. Pentazocin + Morphinz.B. Buprenorphin + Morphin (falsch)
Keine Kombination verschiedener Opioide
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Schwach wirksame Schwach wirksame OpioideOpioide
TramadolTramadol• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist
Beeinflussung von Schmerzhemm-systemen (NA, 5-HT)
• Kinetik: - Bioverfügbarkeit 70%WD: 4 - 6 Std., 8 Std. (retard)
• max. Tagesdosis: 600 mg
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Schwindel, SchwitzenObstipation ↓, Atemdepression ↓
• Kommentar: - intravenöse Bolusgaben vermeiden(als KI oder kontinuierlich geben!)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidrezeptoraffinitOpioidrezeptoraffinitäätt und und MonoaminMonoamin--wiederaufnahmehemmungwiederaufnahmehemmung (KI (KI pMpM/l)/l)
RaffaRaffa et al., 1992et al., 1992
TramadolTramadol
SubstanzSubstanz µµ NENE 55--HTHT
[+] – Tramadol 2.1 0.78 0.99
[+] – Tramadol 24.8 2.51 0.53
[-] – Tramadol 1.3 0.43 2.35
[+] – M1 0.01 1.52 5.18
Morphin 0.00034 - -
Imipramin 3.7 0.0066 0.0021
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Plasma Tramadol Konzentration
0
50
100
150
200
250
300
350
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
Stunden
ng/m
l 50mg 8-stündlich150mg 1x200mg 1x
B. B. BodaliaBodalia et al., J. of et al., J. of PainPain & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, FebruaryFebruary 20032003
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Pat. M. A., 50 a, weiblichPat. M. A., 50 a, weiblich
Diagnosen:Diagnosen:
Gonarthrose beidseitsLow back painSt. p. MammakarzinomSprunggelenk links zertrümmert nachAutounfall
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide -- TramadolTramadol
• hohe respiratorische Sicherheit
• geringe Obstipation
• verschiedene Applikationsformen
• gute Studienlage
• dualer Wirkmechanismus
• positiver „immune response“
SchmerztherapieSchmerztherapie
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Schwach wirksame Schwach wirksame OpioideOpioideDihydrocodeinDihydrocodein ((CodidolCodidol®®))
• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist
• Kinetik: - Bioverfügbarkeit 20%WD 8- 12 Std. (Retardpräparat)
• max. Tagesdosis: 240 mg
• rel. MÄ: 1 : 8
• Dosis: 2 x täglich 1 Retardtablette(60 / 90 / 120 mg)
• NW: v.a Obstipation, Übelkeit
• Kommentar: - 10% wird zu Morphin metabolisiert- antitussiv
in der Mitte brechbar
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Schwach wirksame Schwach wirksame OpioideOpioideTilidinTilidin + + NaloxonNaloxon ((ValoronValoron NN®®))
• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor – Agonist + Antagonist (Tilidin + Naloxon)
• Kinetik: - Bioverfügbarkeit 98% (Nortilidin)rascher Wirkeintritt WD: 2 - 4 Std. (unret.), 8 - 12 Std. (ret.)
-Naloxon: oral: hoher First-Pass-Effekti.v.: Antagonist bei opioidgewöhnten Patienten
• Dosis: 2 x täglich 100 - 300 mg (ret.)
• max. Tagesdosis: 600 mg
• Nebenwirkungen: Schwindel, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen
• Kommentar: Dauertherapie nur in Form von RetardtablettenTherapie in höheren Dosierungen (> 600 mg)
(Naloxonkumulation) problematisch
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der Schmerztherapie
TageshTageshööchstdosierungchstdosierung
Tramadol 600 mg
Tilidin / Naloxon 600 mg
Dihydrocodein 360 mg
Medikamente (schwache Medikamente (schwache OpioideOpioide))
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der Schmerztherapie
• Ermittlung der Äquipotenzdosierung
600 mg Tramadol oral ≅ 400 mg Tramadol i.v.
400 mg Tramadol i.v. ≅ 40 mg Morphin i.v.
40 mg Morphin i.v. ≅ 120 mg Morphin oral
• Reduktion der errechneten Dosis um 30 - 50 %
• Bereitstellung eines schnell wirksamen Opioidszur Bedarfsmedikation
Umstellung von WHOUmstellung von WHO--Stufe II auf IIIStufe II auf III
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioide
MorphinMorphin• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist
• Kinetik: - Bioverfügbarkeit nur ca. 30% bei oraler Einnahme WD: 4 Std.
Retardtablette: 8 - 12 Std.
Umwandlung in M-6-Glucuronid (analg.wirksam)M-3-Glucuronid
• max. Tagesdosis: keine
• Nebenwirkungen: Obstipation, Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Atemdepression, Schwindel, Pruritus, Harnverhalt
• Kommentar: - für PEG-Patienten: Morphin “Granulat“ oder Suspensionbei Dauertherapie: Obstipationsprophylaxebei Niereninsuffizienz: Gefahr der M-6- Glucuronidkumulation!
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der SchmerztherapieBehandlung des DurchbruchschmerzesBehandlung des Durchbruchschmerzes
HHööhe der Bedarfsmedikationhe der Bedarfsmedikation
• 10-30% der Einzeldosis des retardierten Opioidsz.B.: retardiertes Morphin 3 x 200 mg/die Bedarfsmedikation: 60-120 mg schnell freisetzendesMorphin(z.B.1Hub=1ml=5mg Vendalsaft,Morapid 10,20mg Tbl)
• bei parenteraler Gabe: Einstundendosis
z.B. 240 mg Morphin i.v./dieBedarfsmedikation: 10 mg Morphin i.v.
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioide
PiritramidPiritramid ((DipidolorDipidolor®®))
• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist
• Kinetik: - WD 4 - 6 Std.
• Galenik - nur in Ausnahmefällen erhältlich(1 Amp.= 15 mg)
• max. Tagesdosis: keine
• Nebenwirkungen: Sedation, Schwindel. Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Atem-depression, Pruritus, Harnverhalt
• Kommentar: im Vergleich zu Morphin:- Histaminausschüttung ↓
- Sedation ↑fehlender “Morphinmythos“
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133--S153S153
Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195--12011201
Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289--300300
MO: 1.7 104 66
OXYC: 43 2160 5943
HYDROM: 0.5 13 9
Oxycodon bindet am K2b Rezeptor Subtyp?
Mu (µ) Delta (δ) Kappa (κ)
• µ1 – Analgesie• µ2 – Sedierung, Übelkeit,
Atemdepression, Juckreiz, Euphorie, Anorexie, Harnretention, körperliche Abhängigkeit
• Analgesie, spinale Analgesie
• Analgesie, Sedierung, Dyspnoe, psychomimetische Effekte, Myosis, Atemdepression, Euphorie, Dysphorie,
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
• 50 Personen nach plastischer Brustrekonstruktion oder größeren Operationen im Bereich der WS wie lumbale spinale Fusionen erhielten eine PCA für postoperative Schmerztherapie. Die Pat. wurden randomisiert und erhielten entweder Morphin 45 µg/kg oder Oxycodon 30 µg/kg i.v.
• Die Schmerzstärke wurde mit der Visuellen Analogskala dokumentiert, die Nebenwirkungen zur 3., 9. und 24 Stunde aufgezeichnet.
SchlussfolgerungSchlussfolgerungEs wurden ähnliche Dosierungen von i.v. Oxycodon und Morphin mittels PCA Pumpe für die postoperative Analgesiebenötigt.
Silvastri M, Rosenberg P, SeppSilvastri M, Rosenberg P, Seppäällää T, Svartling N. PitkT, Svartling N. Pitkäänen M. Comparison of analgesic efficacy of nen M. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patientoxycodone and morphine in postoperative intravenous patient--controlled analgesia. Acta controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:576Anaesthesiol Scand 1998; 42:576--580580
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
SchlussfolgerungSchlussfolgerung
• Hydromorphon ist 5 x potenter als Morphin. Morphin ist ungefähr 10 x weniger lipidlöslich als Hydromorphon, daher ist die Absorption von subkutanem Compartment in die systemische Zirkulation langsamer und reduziert die Bioverfügbarkeit von Morphin.
Moulin DE, Kreeft JH, MurrayMoulin DE, Kreeft JH, Murray--Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous and intravenous hydromorphone infusions for management of cancerand intravenous hydromorphone infusions for management of cancer pain. The Lancet 1991; pain. The Lancet 1991; 337(23):465337(23):465--468468
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
• Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie, 191 Patienten mit akuten starken Schmerzen wurden eingeschlossen.
• Entweder erhielten sie Hydromorphon 0,015 mg/kg oder 0,1 mg/kg Morphin. Die mittlere Schmerzlinderung nach 30 min war mit i.v. Hydromorphon NRS 5,5 vs. NRS 4,1 mit i.v. Morphin.
• Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich, nur Juckreiz trat mit Hydromorphon nicht auf.
Schlussfolgerung:Schlussfolgerung:
• Für die Behandlung von akuten, starken Schmerzen in der Notfallmedizin ist i.v. Hydromorphon mit 0,015 mg/kg eine Alternative zu i.v. Morphin mit 0,1 mg/kg KG.
Chang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher EChang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher EJ. Safety and Efficacy of J. Safety and Efficacy of Hydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute PHydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute Pain: A Randomized Clinical ain: A Randomized Clinical Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164--172172
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
HydalHydal®® InjektionslInjektionslöösungsungDosierungDosierung
Alter Bolus Infusion
Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre)
SubkutaneAnwendung (s.c.)
1 - 2 mg, alle 3 - 4 Stunden
0,15 - 0,45 mg/Stundebzw. 0,004 mg/kgKörpergewicht/Stunde
Intravenöse Anwendung (i.v.)
0.3 - 0.6 - 1,5 mg, alle 3 - 4 Stunden, langsam (mindestens2 - 3 min) injizieren
0,15 - 0,45 mg/Stundebzw. 0,004 mg/kg Körpergewicht/Stunde
PCA (s.c. und i.v.) 0,2 mg Bolusbei einem Sperrintervall von 5 - 10 min
Kinder (<12 Jahre) Nicht empfohlen
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioidePethidinPethidin ((DolantinDolantin®®))
• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist
• Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40 - 50% WD: 3 - 4 Std. rascher Wirkungseintritt
• max. Tagesdosis: keine
• Nebenwirkungen: - wie Morphingeringe Beeinflussung des Sphincter Oddiweniger Miosis
• Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe)Cave: Nierenfkt.↓ (Leberfkt. ↓ )
Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.)atropinähnliche Molekularstrukturlokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation
• Dosierung: 4 - 6 x 50 - 100 mg
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioidePethidinPethidin ((DolantinDolantin®®))
• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist
• Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40 - 50% WD: 3-4 Std.rascher Wirkungseintritt
• max. Tagesdosis: keine
• Nebenwirkungen: - wie Morphingeringe Beeinflussung des Sphincter Oddiweniger Miosis
• Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe)Cave:Nierenfkt.↓ (Leberfkt. ↓ )Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.)atropinähnliche Molekularstrukturlokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation
• Dosierung: 4 - 6 x 50 - 100 mg
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese SchmerztherapieOpioideOpioide –– OxycodonOxycodon ((OxycontinOxycontin//OxynormOxynorm))
• Mechanismus: Opioidrezeptor – Agonist
• Kinetik: Bioverfügbarkeit : 60-90% WD: 8 - 12 Std.duale Freisetzungskinetik(initial: HWZ: 0.6 h, dann 6.9 h) rascher Wirkeintritt
• max. TD: keine
• UAW: wie Morphingeringere Inzidenz von zentralen NW ? (z.B. Halluzinationen)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Oxycodon Naloxon Kombination (Targin)
Oyxcodon 5 / 10/20/40 mgNaloxon 2,5/ 5/ 10/20 mg
Ziel: Geringere Obstipation durch Naloxonzusatz
Ungelöstes Problem: höhere Dosierungen-Empfohlene Maximaldosis: 80/40mgbei höheren Dosierungen: normales Oxycodon
Pat. mit Leberfunktionsstörungen: keine ErgebnissePat. mit Nierenfunktionsstörungen: vorsichtig dosieren
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese SchmerztherapieOpioideOpioide –– HydromorphonHydromorphon ((HydalHydal))
• Mechanismus: Opioidrezeptor - Agonist• Kinetik: Bioverfügbarkeit 30% - 50%
WD: Retardtablette: 8 - 12 Std.nicht ret. Kps. 1,3/ 2,6 mg
• max. TD: keine
• UAW: wie Morphin, geringere Inzidenz von gastrointestinalen NW
• Kommentar: keine klinisch relevanten Metabolite
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
• Tapentadol ist seit 2012 zugelassen – Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen bei Erwachsenen, die nur
mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können
• Seit 01. Oktober 2010 in Deutschland verfügbar
• Tapentadol untersteht der BTM-VV
• Tapentadol-Formulierung:– Retardierte Filmtabletten
– Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag)
– Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Tapentadol: MOR-NRI
Schmerzweiterleitung zum Gehirn
Hemmung der Schmerzweiterleitung
über µ-Opioid-Rezeptoraktivierung
AszendierendeSchmerzbahnen
Tapentadol = µ-Opioid-Rezeptor-
Agonist
mod. nach Tzschentke et al. Drugs Fut (2010); 31(12):1053-1061. Tzschentke et al. JPET (2010); 323:265-276.
Tapentadol = Noradrenalin-Wieder-
aufnahmehemmer
endogene Hemmung der Schmerzweiterleitung
(deszendierende Regulation)
über Aktivierung des α2-Rezeptors durch
Noradrenalinfreisetzung
DeszendierendeSchmerzbahnen
MOR NRI
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
0,002
0,1
0,5
0,001
0,01
0,1
1
Morphin Tapentadol Tapentadol
Ki (
µM)
µ-Rezeptor Bindung(Rattenhirn-Membranen)
Funktionelle NA-Transporter-Hemmung(Ratten-Synaptosomen)
Wirkmechanismus (in vitro)µ-Rezeptor-Agonismus und Noradrenalin Reuptake Hemmung
50-fach schwächere µ-Rezeptoraffinitätim Vergleich zu Morphin
Tzschentke et al (2007) JPET 323:265ff
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
MetaanalyseMittlere Tagesdosen über 15 Wochen
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
mitt
lere
Tag
esdo
sis
(mg)
+/-
SE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15BL
ErhaltungsphaseTitration
Woche
DosisverhältnisTapTap : : OxyOxy~ 5~ 5 : : 11110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
mitt
lere
Tag
esdo
sis
(mg)
+/-
SE
Tapentadol
Oxycodon
351
65
Bisher unveröffentlichte Studiendaten
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der Schmerztherapie
Wirkung:Wirkung:
• Opioidrezeptor- Agonist• NMDA-Rezeptor-Antagonist
Kinetik:Kinetik:• orale Bioverfügbarkeit 70 - 90 %• WD nach einmaliger Dosis 4 - 6 Stunden• WD bei Langzeittherapie 8 - 24 Stunden• Eliminationshalbwertszeit: 15 - 100 Stunden
Medikamente (LMedikamente (L--Methadon)Methadon)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioideLL--Methadon (LMethadon (L--PolamidonPolamidon®®))
•• ApplikationApplikationPräparat Galenik Konzentration Anwendung
L-Polamidon® Tropfen 20 Trpf = 5 mg; Dauermedikation
Ampulle 1 Amp.= 2,5 / 5 mg; Bedarfsmedikation
• Einstellungsbeispiel - Initial (1.Tag): 3-4 x 10-12 Trpf.- dann (2.Tag): verlängerte Dosis-
intervalle (1-3 x Dosis täglich)
• Besonderheiten: für Gabe über Ernährungssonde geeignet
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Tumorschmerztherapie mit MethadonTumorschmerztherapie mit MethadonNeue Literatur (2001)Neue Literatur (2001)
Clark KJ, Tuner K.:Clark KJ, Tuner K.:The rediscovery of methadone for cancer pain management (Med J Aust 2001 May 21;174(10):547-8)
Pereira et al:Pereira et al:Equianalgesic dose ratios for opioids. A critical review and proposals forlong-term dosing. (J Pain Symptom Manage 2001 Aug;22(2):672-87)
MercadanteMercadante et al:et al:Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. (J Clin Oncol. 2001Jun 1;19(11):2898-904)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Tumorschmerztherapie mit MethadonTumorschmerztherapie mit Methadon
„Die größte Problematik eines
Substanzwechsels auf L - Methadon ist
in der adäquaten Dosisfindung zu
sehen.“
DinskiDinski T. et al., DGSS Schmerzkongress 2001, BerlinT. et al., DGSS Schmerzkongress 2001, Berlin
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Tumorschmerztherapie mit MethadonTumorschmerztherapie mit Methadon
(Morphin) Vortherapie (mg)
1000
> 600 - 1000
> 400 - 600
> 200 - 400
> 100 - 200
< 100
Empfehlung zur NeueinstellungEmpfehlung zur Neueinstellung
Methadon / Morphin - Quotient
1 : 20
1 : 12
1 : 10
1 : 8
1 : 6
1 : 4
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OPIOIDEOPIOIDE
Methadon in Österreich als Razemat
vorhanden
µ Agonist und NMDA Antagonist
10 mg Methadon = 5 mg Polamidon
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
NalbuphinNalbuphin ((NubainNubain))
Kappa-Agonist, µ-Antagonist
– Dosis: 0, 15 - 0, 30 mg / kg KG ( 10 - 20 mg ) – Wirkbeginn: 2 - 3 min ( 10 )– Mittlere Wirkdauer :3 - 5 Std– Ceiling Effekt– Inaktive Metaboliten– Aquipotenz : Mo/Nubain = 1 : 2– Indikation: präklinische u. postop. Schmerztherapie ( Kinder )
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
TransdermaleTransdermale therapeutische Systeme (TTS) im therapeutische Systeme (TTS) im VergleichVergleich
hautfarben, gut sichtbar transparent35, 52.5, 70 μg Abgaberate 12, 25, 50, 75, 100 μg0. Ordnung Freisetzungskinetik 1. Ordnung20, 30, 40 mg Beladung 2.1, 4.2, 8.4, 12.6, 16.8 mgTemgesic® s.l. 0,2 mgTemgesic® forte 0.4 mg
Bedarfsmedikation Actiq® 200-1600 μg
oder anderes schnellfreisetzendes Opioid
Fentanyl (Durogesic®)Buprenorphin (Transtec®)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der Schmerztherapie
Transdermales Fentanyl (Durogesic®)
Äquipotenzdosierung
Fentanyl parenteral (transdermal) zu oralem Morphin:
1 : 100
25 μg / h = 0,6 mg Fentanyl / die = 60 mg Morphin oral / die
Medikamente (Medikamente (OpioideOpioide))
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
TransmucosalesTransmucosales FentanylcitratFentanylcitrat200200--16001600µµgg
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
200 200 µµgg400 400 µµgg600 µg800 800 µµgg1200 1200 µµgg16001600 µµgg
FentanylFentanyl in in Form vonForm vonFentanylcitratFentanylcitrat
Sechs WirkstSechs Wirkstäärkenrken
Zwei PackungsgrZwei PackungsgrößößenenN 1 = 3 N 1 = 3 SticksSticksN 2 = 30 N 2 = 30 SticksSticks
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Adaptiert nach Streisand et al. 1991
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Empfohlene Anfangsdosis : 200 Empfohlene Anfangsdosis : 200 µµg g –– bei bei äälteren Patientenlteren PatientenOpioidsensitveOpioidsensitve Patienten,PatientenPatienten,Patienten mit mit pulmonalenpulmonalenErkrankungen Erkrankungen –– 200200µµg Dosisschritteng Dosisschritten
Bei 90% der Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen Bei 90% der Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen 400 400 µµg und 1600 g und 1600 µµg g
Die durchschnittliche Die durchschnittliche ActiqActiq--ErhaltungsdosisErhaltungsdosis liegt bei 811 liegt bei 811 µµgg
ColuzziColuzzi et al. et al. PainPain. 2001; 91: 123. 2001; 91: 123--130 130 G. G. AronoffAronoff et al 2005et al 2005
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Relative Potenzen von OTFC, Startdosen Relative Potenzen von OTFC, Startdosen verglichen mit anderen verglichen mit anderen OpioidenOpioiden
OpioidOpioid(Administrationsform)(Administrationsform) DosisDosis DosisDosis DosisDosis
OTFCOTFC 200 200 µµgg 400 400 µµgg
Morphin (IV)Morphin (IV) 22--4 mg4 mg 44--8 mg8 mg 10 10 –– 20 : 120 : 1
Morphin (oral)Morphin (oral) 66--12 mg12 mg 1212--24 mg24 mg 30 30 –– 60 : 160 : 1
OxycodonOxycodon (oral)(oral) 44--8 mg8 mg 88--16 mg16 mg 20 20 –– 40 : 140 : 1
HydromorphonHydromorphon (oral)(oral) 1,51,5--3 mg3 mg 33--6 mg6 mg
G.M. G.M. AronoffAronoff, M.J. Brennan, D.D. , M.J. Brennan, D.D. PritchardPritchard, B. Ginsberg; , B. Ginsberg; EvidenceEvidence--BasedBased Oral Oral TransmucosalTransmucosal FentanylFentanyl Citrate (OTFCCitrate (OTFC®®) ) DosingDosing GuidelinesGuidelines
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
BuccalesBuccales FentanylFentanylFentanylFentanyl BuccalBuccal Tabletten Tabletten -- EffentoraEffentoraTMTM
• Mechanismus:Bildung von Kohlensäure (Sprudelreaktion)initial: pH Abfall
verbesserte Lösungdes Fentanyls
verbesserte Absorptiondes nichtionisiertenFentanyls durch die buccale Schleimhaut
EichmanEichman JD, Robinson JR. JD, Robinson JR. PharmPharm Res. 1998;15:925Res. 1998;15:925--930].930].PatherPather SI, et al. Drug SI, et al. Drug DelivDeliv Tech [serial online]. 2001;1.Tech [serial online]. 2001;1.Available at: Available at: www.drugdeliverytech.comwww.drugdeliverytech.com. Accessed December 2, 2005.. Accessed December 2, 2005.
Dissoziation von Kohlensäurein Kohlendioxid und H2OpH Normalisierung
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
SignifikanteSignifikante VerbesserungVerbesserung derder ResorptionResorptionEinflussEinfluss des des FreisetzungsmechanismusFreisetzungsmechanismus auf die auf die
FentanylkinetikFentanylkinetikFBT Tmax
Mea
n P
lasm
a Fe
nta
nyl
Conce
ntr
atio
n (
ng/m
L)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
0 1 2 3 4 5 6
1.0
FBT AUC 0-tmax’ =.40
OTFC AUC 0-tmax’ =.21
FBT (400 µg)OTFC/Actiq® (dose normalized to 600 µg)
Time (h)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Pharmacokinetics Parameters* in Adult Subjects Pharmacokinetics Parameters* in Adult Subjects Receiving FBT or ACTIQ (OTFC)Receiving FBT or ACTIQ (OTFC)
Pharmacokinetic Parameter (mean)
FBT 400 mcg
ACTIQ (OTFC) 400 mg(adjusted dose)‡
Absolute bioavailability 65% ± 20% 47% ± 10.5%
Fraction absorbed transmucosally 48% ± 31.8% 22% ± 17.3%
Tmax (min)† 46.8 (20–240) 90.8 (35–240)
Cmax (ng/mL) 1.02 ± 0.42 0.63 ± 0.21
AUC0-tmax (ng/mL) 0.40 ± 0.18 0.14 ± 0.05
AUC0-inf (ng/mL) 6.48 ± 2.98 4.79 ± 1.96
*Based on venous blood samples†Data for Tmax presented as median (range)‡ACTIQ (OTFC) data were dose adjusted (800 mcg to 400 mcg)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Resorption von Fentanyl aus EffentoraResorption von Fentanyl aus EffentoraTMTM bei bei Tumorpatienten mit und ohne MukositisTumorpatienten mit und ohne Mukositis
Plasmaspiegel nach einer Einzelgabe von 200µg EFFENTORA bei Patientenmit und ohne oraler Mucositis
0
0.1
1
0 2 4 7 8Zeit nach der Applikation (h)
Pla
sma
Fent
anyl
Kon
zent
ratio
n(n
g/m
L)
5 631
Mukositis PatientenPatienten ohne Mukositis
M M DarwishDarwish ClinClin Drug Invest 2007; 27 (9): 605Drug Invest 2007; 27 (9): 605--611) Study 9916611) Study 9916
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Intranasal and IV Intranasal and IV FentanylFentanyl: Pharmacokinetics: Pharmacokinetics
ChristrupChristrup et al. et al. ClinClin TherTher 2008; 30 (3): 4692008; 30 (3): 469––481 481
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Mea
n pl
asm
a fe
ntan
yl
conc
entra
tion,
ng/
ml (
SD)
Time after study drug administration (minutes)
IV IN
Plasma concentration–time curve: 100 µg intranasal and intravenous fentanyl
Mean ± standard deviation; n=7
• Median time to meaningful pain relief : 7 min• Duration of analgesia: 56 min (49 min i.v.)• Tmax : 13 min (6 min i.v.)• Bioavailability: 89%
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Wirkung Partialagonist µ Rezeptor Kappa Antagonist, hohe Rezeptoraffinität
Kinetik Extrem hoher first-passBei sublingualer Gabe 50% bioverfügbarWD: 6-8 Std.
NW OpioidtypischObstipation, Tonisierung des Sphinkter Oddigeringer ausgeprägt
KommentarCeilingeffekt????keine klinisch relevanten Metabolitegeringe Gefahr der Atemdepression
MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese Schmerztherapie
BuprenorphinBuprenorphin
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioideBuprenorphinBuprenorphin ((TemgesicTemgesic®®))
Präparat Galenik Konzentration AnwendungTemgesic® Tablette 1 Tbl. = 0,2 mg; z.B. 3-4 x
0,2-0,4 mgTablette 1 Tbl. = 0,4 mg
(forte)
Ampulle 1 Amp.= 0,3 mg; 3-4 x 0,3 mg
Applikation
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
MMüü--OpioidrezeptorverfOpioidrezeptorverfüügbarkeitgbarkeitnach nach BuprenorphingabeBuprenorphingabe
„„RadioligandRadioligand -- PET PET –– StudyStudy““
Reduktion der verfügbaren
Mü-Opioidrezeptoren (%)
36 - 50
79 - 95
Buprenorphindosis (mg)
2
16
ZubiataZubiata J.K. et al: J.K. et al: BuprenorphineBuprenorphine ––InducedInduced ChangesChanges in in MMüü OpioidOpioidRezeptor Rezeptor AvailabilityAvailability... ... NeuropsychpharmcolgyNeuropsychpharmcolgy 23:32623:326--334,2000334,2000
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
BuprenorphinBuprenorphin besitztbesitzt eineeine vorteilhaftevorteilhafte respiratorischerespiratorische PharmakodynamikPharmakodynamikverglichenverglichen mitmit anderenanderen wirkstarkenwirkstarken OpioidenOpioiden wiewie z.Bz.B. . FentanylFentanyl. .
Sicherheitsaspekte: Respiratorische FunktionSicherheitsaspekte: Respiratorische Funktion
APNEA
FENTANYL
DOSE (μg/70 kg)0 100 200 300 400 500
-25
-20
-15
-10
-5
0ED50 0.16 mg/70 kg
BUPRENORPHIN
DOSE (µg/70 kg)0.0 100 200 300 400 500 600
PEAK
VENTILATORY
DEPRESSION
(L/min)
-25
-20
-15
-10
-5
0
APNEA
ED50 0.08 mg/70 kg
DahanDahan et al., Br J et al., Br J AnesthesiologyAnesthesiology 2005, im Druck. 2005, im Druck.
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Atemdepression unter Atemdepression unter BupBup durch durch NaloxonNaloxon antagonisierbarantagonisierbar
• Untersucht wurde der Einfluß von Naloxon-infusionen auf Buprenorphin-induzierteAtemdepression
• Bei 4 Personen, denen 0.5 und 2.0 mg Naloxonverabreicht wurde.
• Die unterbrochene Linie zeigt die Atmung vor Gabevon Bup. Die durchgezogenen Linien geben die Dauer der Infusion von Bup (2–62 min) und Naloxonan (32–62 min).
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
0.5 mg Naloxon
TIME (min)
0 15 30 45 60 75 905
10
15
20
25
30
Ventilation (L/min)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
2 mg Naloxon
TIME (min)
0 15 30 45 60 75 90
10
15
20
25
30
Ventilation (L/min)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
FAZITFAZIT• Buprenorphin ist ein potentes Analgetikum mit
einem begrenzten atemdepressiven Effekt.
• Im Vergleich zu anderen wirkstarken Opioiden wie z. B. Fentanyl weist Buprenorphin eine vorteilhafte respiratorische Pharmakodynamik auf (begrenzter Einfluss auf die Atmung).
• Die Antagonisierung der Beeinflussung von Buprenorphin auf die Atmung ist relativ einfach,wenn eine ausreichende Menge an Naloxon (evtl. kontinuierlich) verabreicht wird.
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
BuprenorphinBuprenorphin
• Kombination mit anderen µ Agonisten - ja
• Bedeutung Metaboliten - nein
• Einfluss der Nierenfunktion - nein
• Atemdepression - nein
• Antagonisierbarkeit - ja
• Ceiling Effekt - nein
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidumrechnungOpioidumrechnung oral/oral/transdermaltransdermal
Besonderheiten
Hohe Ausgangsdosierung erfordert individuelle Hohe Ausgangsdosierung erfordert individuelle TitrationTitration
Dosisreduktion (30%) bei Umstellung wegen NebenwirkungenDosisreduktion (30%) bei Umstellung wegen Nebenwirkungen
Morphin
Buprenorphin
100:1
Hydromorphon
7,5:1
Oxycodon 1:2 Fentanyl100:1
Tramadol
1:5
3:1
Morphin i.v.
SittlSittl R, R, LikarLikar R, R, NautrupNautrup PB: PB: EquipotentEquipotent dosesdoses of of transdermaltransdermal fentanylfentanyl and and transdermaltransdermalbuprenorphinebuprenorphine in in patientspatients withwith cancercancer and and noncancernoncancer painpain: : resultsresults of a of a retrospectiveretrospective cohortcohort studystudy. . ClinClin Ther. 2005 Feb;27(2):225Ther. 2005 Feb;27(2):225--37. 37.
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
TransdermaleTransdermale WirkstoffapplikationWirkstoffapplikationVorteileVorteile
• kein first-pass Effekt
• stabile Wirkstoffkonzentrationen bei langenDosierungsintervallen
• geringere Nebenwirkungen
• problemlose Handhabung
• hohe Patientenakzeptanz
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
TransdermaleTransdermale WirkstoffapplikationWirkstoffapplikationNachteileNachteile
• relative Trägheit des Systems mit langsamer An-und Abflutung
• mögliche Hautirritationen durch den Klebstoff
• theoretisch limitierte Maximaldosis durch begrenzte Hautoberfläche
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
InefficacyInefficacy of of highhigh--dosedosetransdermaltransdermal fentanylfentanyl
BleekerBleeker CD, CD, EurEur J J PainPain 20012001
Patient, 58 Jahre alt, neuropathische Schmerzen
Fentanyldosis: 3400 µg/h = 34 Pflaster
Plasmaspiegel: 173 µg/ml
Schmerzlinderung: keine
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ZUSAMMENFASSUNGZUSAMMENFASSUNG
•Transdermale Systeme bieten eine sinnvolle Option zur Behandlung von muskuloskeletalen, neuropathischen und tumorbedingten Schmerzen.
•Bei der Wahl eines bestimmten Systems muß der Nierenstatus berücksichtigt werden, um insbesondere in der Langzeittherapie Nebenwirkungen zu vermeiden.
•Transdermale Systeme sind geeignet zur Behandlung chronischer Schmerzen bei Patienten jeden Alters.
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese Schmerztherapie
• orale Bioverfügbarkeit von Morphin erhöht
• HWZ von Tramadol verdoppelt
• Aktivierung von Prodrugs (Tilidin, Codein)
vermindert
• Naloxonmetabolisierung erniedrigt
OpioideOpioide bei Leberinsuffizienzbei Leberinsuffizienz
TegederTegeder, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183--195195
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide bei Niereninsuffizienzbei Niereninsuffizienz
Nach (1) Nach (1) TegederTegeder, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183--195(2) H195(2) Hööhne et al: Der hne et al: Der AnaesthesistAnaesthesist, , 2004.3:2912004.3:291--303303
Kumulation aktiver Kumulation aktiver MetaboliteMetabolite von Morphinvon Morphin
(Morphin(Morphin--66--Glucuronid) und TramadolGlucuronid) und Tramadol(1)(1)
VerlVerläängerte HWZ von ngerte HWZ von OxycodonOxycodon, Tramadol, Tramadol(1)(1)
FentanylFentanyl--AkkumulationAkkumulation bei kontinuierlicher Gabebei kontinuierlicher Gabe(2)(2)
Halbwertszeit von Halbwertszeit von BuprenorphinBuprenorphin unverunveräändertndert(1)(1)
Buprenorphin,HydromorphonBuprenorphin,Hydromorphon keine Dosisanpassung keine Dosisanpassung bei eingeschrbei eingeschräänkter Nierenfunktion!nkter Nierenfunktion!
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide -- Analgetische Potenzen im Analgetische Potenzen im VergleichVergleich
sehr stark SufentanilFentanylBuprenorphin(Temgesic)
1000100-300100 (10-50)
stark MethadonMorphinPiritramid
1,510,7
schwach PentazocinCodeinPethidin (Dolantin)
0,30,20,1
sehr schwach Tramadol (Tramal) 0,05-0,07
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Pharmakokinetische und pharmakodynamischeVorgänge nach der rückenmarksnahen Opiatgabe
Morphin Fentanyl SufentanilLipidlöslichkeit 1,4 813 1778pKa 7,9 8,4 8,0Rezeptoraffinität mittel hoch sehr hochRezeptoreffektivität mittel hoch sehr hochDissoziation vom Rezeptor langsam rasch mittel
Mittlere epidurale Dosis 3 mg 0,1 mg 30 µg
Dauer d. Analgesie 8 – 12 h 2 – 3 - 4 h 3 – 4 h
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Epidurale Dosiseinsparung von Opiaten in Relation zur s.c.- Injektion
Sufentanil
1
100
10
10 100 1000
Morphin
Meperidin
Fentanyl
Lipidlöslichkeit (Oktanol-Wasser-Partitionskoeffizient)
Ver
häl
tnis
der
su
bku
tan
en z
ur e
pidu
rale
nED
50
zur
Ana
lges
ie
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Unterschiedliche Wirkung von Morphin und anderer Opiate (epidural)
0
10
20
30
40
50
60
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Morphin
Pethidin
MethadonButophanol
DiamorphinFentanyl
SufentanilLofentanil
Lipidlöslichkeit (Partitionskoeffizient)
Ana
lges
ie(m
in)
Maximum der analgetischen Wirkung nach der epiduralen Injektion von Opiaten mit unterschiedlicher Lipidlöslichkeit. Rawal 1990
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Analgetische PotenzAnalgetische Potenz
Opiat Potenzrelation (epidurale vs. subkutane Gabe)
Relative analgetische Potenz (epidurale PCA vs. Intravenöse PCA)
Wirkungsdauer (Stunden)
MorphinFentanylSufentanil
101-21-1,5
931,3
8-122-3 (4)3-4
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
EpiduraleEpidurale VerabreichungVerabreichung
Opiat Dosis Besonderheiten
MorphinBolus
Infusion*
2-3 (4) mg
0,2 mg/h(bis 0,4 mg/h
Wirkdauer etwa 8-16 h (die minimal effektive Dosis ist 2 mg; günstig ist die Zugabe von 10 ml Bupivacain 0,125% oder 0,25%); Vorsicht Morphininjektion bei hochthorakalem Katheter
Balancierte Analgesie mit Bupivacain ist zu empfehlen
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
EpiduraleEpidurale VerabreichungVerabreichung
Opiat Dosis Besonderheiten
FentanylBolus
Infusion*
0,05-0,1 mg
25-50 µg/h(0,4-0,7 µg/kg/h)
Wirkungsdauer etwa 3 h
Balancierte Analgesie mit Bupivacain/Ropivacain ist zu empfehlen
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
EpiduraleEpidurale VerabreichungVerabreichungOpiat Dosis Besonderheiten
SufentanilBolus(geburtshilflicheAnalgesie: von 30 µg Sufentanil)
Infusion*
25-50 µg10 µg + 10 ml Bupivacain 0,125%
10-20 µg/h(0,1-0,3 µg/kg/h)
Wirkungsdauer etwa 3 (4) hbis zu einer Maximaldosis
Balancierte AnalgesiemitBupivacain/Ropivacainist zu empfehlen
BuprenorphinBolus 0,3 mg Wirkungsdauer 4-10 h
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Vergleich Vergleich ääquianalgetischequianalgetische Dosierung (in Dosierung (in mg) von Morphin mg) von Morphin FentanylFentanyl und und SufentanilSufentanil
systemisch epidural Intrathekal
Morphin Analgesiedauer (Stunden)
104 - 6
28 - 12
0,05 – 0,112 - 24
FentanylAnalgesiedauer (Stunden)
0,11 - 2
0,05 – 0,12 – 3 (4)
0,01 – 0,0252 – 3 (4)
SufentanilAnalgesiedauer (Stunden)
0,021 - 2
0,02 – 0,053 - 4
0,005 – 0,00753 - 4
FerranteFerrante et al. 1993; et al. 1993; ZenzZenz et al 1994, et al 1994, ChrubasikChrubasik 19931993
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioidOpioid NebenwirkungenNebenwirkungen
Übelkeit,Erbrechen
Harnver-haltung
Haut-jucken
Sedierung Atemdepression
Morphin 20 – 50 % 10 – 15 % 7 – 75 % verzögert 0,2 – 0,4 %< 4 h p.i., aber auch8 – 12 h p.i. möglich
Fentanyl 5 – 30 % bis 5 % 10 – 35 % frühzeitig extrem selten< 4 h p.i., keineverzögerteAtemdepression nach> 4 h
Sufentanil 5 – 15 % bis 5 % 30 – 55 % frühzeitig extrem selten< 4 h p.i., keineverzögerteAtemdepression nach> 4 h
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Tumorschmerztherapie mit Tumorschmerztherapie mit OpioidenOpioidenNebenwirkungenNebenwirkungen
Nebenwirkungen
Obstipation
Übelkeit / Erbrechen
Sedation
Halluzinationen
Juckreiz
Häufigkeit
ca. 95 %
ca. 30 %
ca. 20 %
ca. 1 %
ca. 2 %
1. Schritt
Laxantien
AntiemetischeTherapie
Opioidwechsel
Opioidwechsel
Opioidwechsel
2. Schritt
Wechsel des Applikationswegs
Opioidwechsel
Rückenmarksnahe Applikation
Haloperidol
Antihistaminika
Toleranz
-
+
+
-
-
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
SchmerzinhibitionSchmerzinhibition durch exogene und endogen durch exogene und endogen freigesetzte freigesetzte OpioideOpioide
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
PeripheresPeripheres NeuronNeuronRRüückenmarkckenmarkZNSZNS
µµ--OpioidrezeptorOpioidrezeptor GewebsverteilungGewebsverteilung
max.max. μμOROR((fmfm •• mgmg--1)1)
578 578 ±± 4040
max.max. μμOROR((fmfm •• mgmg--1)1)
93 93 ±± 1515
max.max. μμOROR((fmfm •• mgmg--1)1)
25 25 ±± 55KeineKeineEntzEntzüündungndung
EntzEntzüündung ndung 561 561 ±± 2525 97 97 ±± 1010 83 83 ±± 55
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Vermehrte Vermehrte mORmOR--BindungsstellenBindungsstellen beim Entzbeim Entzüündungsschmerzndungsschmerz
LigaturLigatur IschiasnervIschiasnerv
EntzEntzüündungndung
KeineKeineEntzEntzüündungndung
PeripheresPeripheres NervenendeNervenende
KeineKeineEntzEntzüündungndung
EntzEntzüündungndung
SpinalganglionSpinalganglion
EntzEntzüündungndung
KeineKeineEntzEntzüündungndung
RRüückenmarkckenmark
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Morphinwirkung verschiedene MechanismenMorphinwirkung verschiedene Mechanismen
• Erhöhung der Intrazellulären K+ Konzentration und Abnahme der intrazellulären Ca++ Konzentration durch Deaktivierung der Ca –Kanäle Hyperpolarisierung und Abnahme der Erregbarkeit in sensorischen Nervenendigungen
• Opioide inhibieren die Ca – abhängige Freisetzung von exzitatorischen proinflammatorischen Substanzen (Substanz P) in der Peripherie als auch zentral
• Opioide haben antiinflammatorische Wirkung durch die Beeinflussung von Leukozyten, Inhibitation der Bradykininformation, Inhibitation der Plasmaextravasation
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
• Opioide lokal antientzündliche Wirkungen opioidproduzierende Immunzellen, Aktivierung verhindert Sekretion von Entzündungsmediatoren (z.B. TNF – a)
• Endorphin freigesetzt aus Immunzellen
• Endorphinhaltige Zellen wandern in entzündliches Gewebe –endogene Opioidanalgesie gesteuert durch Adhäsionsmoleküle
MachelskaMachelska H., Stein C.: H., Stein C.: PainPain controlcontrol byby Immune Immune derivedderived opioidsopioidsClinicalClinical and Experimental and Experimental PharmacologyPharmacology and and PhysiologyPhysiology (2000) 27: 533 (2000) 27: 533 –– 536536
Rittner L.H, Brack A, Rittner L.H, Brack A, MachelskaMachelska H., H., MousaMousa S.A., Bauer M., SchS.A., Bauer M., Schääfer fer M.,SteinM.,Stein C.: C.: OpioidOpioid peptidepeptide –– expressingexpressing LeucocytesLeucocytes. . AnesthesiologyAnesthesiology (2001) 95: 500 (2001) 95: 500 -- 8 8
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
i.ai.a. Morphindosis [mg]. Morphindosis [mg]
00
4040
8080
120120
160160
00 11 22 44
AUCAUCP< 0,05 linear RegressionP< 0,05 linear Regression
Zeit nach Zeit nach i.ai.a. Morphin. Morphin--Injektion [h]Injektion [h]
00
1010
2020
3030
4040
00 55 1010 1515 2020 2525
VASVAS[mm][mm]
P < 0,05 RMP < 0,05 RM--ANOVAANOVA
NaClNaCll1 mg Morphin1 mg Morphin2 mg Morphin2 mg Morphin4 mg Morphin4 mg Morphin
Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig die postoperative Schmerzintensität
LikarLikar et al. 1999, BJA 83:241et al. 1999, BJA 83:241--244244
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
25
Kumulative Dosisvon Piritramid [mg]
0 5 10 15 200
10
20
30
40 P < 0,05 RM-ANOVANaCl1 mg Morphin2 mg Morphin4 mg Morphin
Zeit nach Zeit nach i.ai.a. Morphin. Morphin--Injektion [h]Injektion [h]
0
40
80
120
160
0 1 2 4
AUC
P < 0,05 linear Regression
i.ai.a. Morphindosis [mg]. Morphindosis [mg]
Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig den postoperativen Verbrauch von Piritramid (PCA)
LikarLikar et al. 1999, BJA 83:241et al. 1999, BJA 83:241--244244
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Postoperative Schmerztherapie nach Arthroskopie(Schulter, Knie)
• 4 -5 mg Morphin und LABupivacain 10 – 20 ml 0,25 % oderRopivacain 10 – 20 ml 0,2 %
• gute Wirksamkeit
• klinisch keine Nebenwirkungen
• kostengünstig
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
DefinitionenDefinitionen
Toleranz: Abnahme der Wirksamkeit nach wiederholterEinnahme eines Medikamentes
Physische Abhängigkeit: Auftreten von Entzugssymptomen bei plötzlichem
Therapieabbruch oder Anwendung einesRezeptorantagonisten
Sucht: verhaltenspsychologisches Syndrom, welches durchdie zwanghafte, unkontrollierte Suche und Einnahmevon Drogen charakterisiert ist
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ReviewReview: : DertwinkelDertwinkel et al, 1996: 0,03 et al, 1996: 0,03 -- 24%24%
Fehlen einer einheitlichen DefinitionFehlen einer einheitlichen Definition
Zweideutigkeit der verwendeten BegriffeZweideutigkeit der verwendeten Begriffe
Einsatz von kurz wirksamen Einsatz von kurz wirksamen OpioidenOpioiden nach nach BedarfBedarf
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Ziel Kriterium Ziel Kriterium der Studieder Studie
AbhAbhäängigkeit ngigkeit definiertdefiniert
Psychische Psychische AbhAbhäängigkeitngigkeit
TaubTaub ++ -- 4,14,1
PortenoyPortenoy et al.et al. -- -- 5,25,2
France et al.France et al. ++ ++ --
Urban et al.Urban et al. -- -- --
ZenzZenz et al.et al. -- ++ --
Sorge et al.Sorge et al. -- -- --
BouckomsBouckoms et al.et al. ++ ++ 2424
Schulzeck et al.Schulzeck et al. ++ ++ --
MoranMoran -- -- --
ArkinstallArkinstall et al.et al. -- -- --
MoulinMoulin ++ ++ --
PapagalloPapagallo ++ -- --
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide
IndikationIndikation
Akutschmerz Tumorschmerz
Chronische Nichttumorschmerzen
INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Voraussetzungen/ Eingangskriterien
Indikationen
Durchführungsrichtlinien
Abbruchkriterien
OpioideOpioide bei chronischen bei chronischen NichtNicht--TumorschmerzenTumorschmerzen
INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Therapie von chronischen Therapie von chronischen nichtnicht--tumorbedingten Schmerzentumorbedingten Schmerzen
Interdisziplinäre Diagnostik
Kausaltherapie
Symptomatische Therapie
medikamentös
physiotherapeutisch
interventionell
physikalisch psychologisch
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
OpioideOpioide bei nichtbei nicht--tumorbedingten Schmerzen tumorbedingten Schmerzen
•Eindeutige Schmerzdiagnose
•Interdisziplinäre Schmerzdiagnostik
• Ausschluß psychogener Ursachen
•Kausale Therapie erfolglos/ nicht möglich
• Nichtopioide und Coanalgetika erfolglos
•Vorstellen in einer interdisziplinären Schmerzkonferenz
VoraussetzungenVoraussetzungen
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
ZielgrZielgrößößenen
OpioideOpioide bei nichtbei nicht--tumorbedingten Schmerzentumorbedingten Schmerzen
• Reduktion der Schmerzintensität
• Verbesserung der Lebensqualität
• Verbesserung des Funktionsniveaus
• Steigerung der psychosozialen Aktivität
INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Langzeitanwendung von Langzeitanwendung von OpioidenOpioiden beim beim NichtNicht--TumorschmerzTumorschmerzAnwendungsgebieteAnwendungsgebiete
• Rückenschmerz, bei erheblichen morphologischen Veränderungen
• Schmerz bei schweren chronisch entzündlichen und degenerativen Gelenkerkrankungen mit schmerzhaften ossären Veränderungen
• Schmerz bei fortgeschrittener Knochen- und Gelenkerkrankung metabolischer, endokriner und degenerativer Genese
• Schmerz infolge von Erkrankungen des Gehirns, Rückenmarks oder des peripheren Nervensystems
• Schmerzhafte Endstadien chronischer Erkrankungen
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Langzeitanwendung von Langzeitanwendung von OpioidenOpioiden beim beim NichtNicht--TumorschmerzTumorschmerz
Von der Anwendung abzuratenVon der Anwendung abzuraten
• Alle primären Kopfschmerzen• schmerzhafte Störungen des Gastrointestinaltraktes
– funktionelle Darmstörungen (Colon irritable)– Morbus Crohn– Divertikulitis
• kardiale, urologische oder gynäkologische funkt. Störungen• somatoforme Schmerzstörung, hypochondrische Störung,
posttraumatische Belastungsstörung, coenästhetischePsychose, hypochondrischer Wahn
• neuropathische Schmerzen, wenn ausschließlich Schmerzattacken vorliegen (z.B. Trigeminusneuralgie)
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Langzeitanwendung von Langzeitanwendung von OpioidenOpioiden beim beim NichtNicht--TumorschmerzTumorschmerz
WidersprWidersprüüchliche klinische Erfahrungen chliche klinische Erfahrungen --keine Empfehlungstendenzkeine Empfehlungstendenz
• Unkomplizierte radikuläre oder nicht radikulärausstrahlende Rückenschmerzen mit funktioneller Störung der Bewegungssegmente
• Angina pectoris• Idiopathischer Gesichtsschmerz• Fibromyalgie• posttraumatischer Kopfschmerz
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Starke Empfehlung :
Bereits nach 6 Wochen Anwendungsdauer sollte geprüft werden, ob die durch konstante Dosierung eines opioidhaltigen Analgetikums erzeugte, häufig im Zeitverlauf abnehmende Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung ausreicht, eine Fortführung dieser Behandlung zu begründen, und ob die Adhärenz primär auf einer verbesserten Schlafqualität oder auf einer klinisch bedeutsamen Schmerzlinderung beruht.
H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS – Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz 5-2009 – 23:440-447;
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Starke Empfehlung :
Die Langzeitanwendung opiopidhaltiger Analgetika sollte interdisziplinär geprüft oder qualifiziert ausgesetzt werden, wenn: sie keine Wirkung zeigt, die zugrunde liegende Schmerzursache nicht mehr vorliegt oder durch Pysiotherapie oder andere Interventionen behoben wurden, der Patient auffälliges Verhalten (Selbstgefährdung, Konsum illegaler Drogen oder Alkohol, intentionale Überdosierung, Suizidversuch, aggressive Verhaltensweisen, Verteilung bzw. Verkauf an Dritte, Fälschung von Rezepten, Stehlen oder Borgen von Medikamenten) zeigt oder Anzeichen einer Abhängigkeitserkrankung.
H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS – Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz 5-2009 – 23:440-447;
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Offene Empfehlung ↔ :
Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte nach 3-6 Monaten vor Einleitung einer Daueranwendung erwogen werden, um das Fortbestehen der Indikation zu überprüfen, während andere Therapiemaßnahmen fortgesetzt werden. Auf diese Weise kann einer unnötigen hohen Dosis vorgebeugt und das Stadium der Abhängigkeitsentwicklung eingeschätzt werden.
H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS – Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz 5-2009 – 23:440-447;
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
EmpfehlungenEmpfehlungen
• Fahrtüchtigkeit – nur für den jeweiligen Einzelfall zu beurteilen
• Aufkärungspflicht• Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei
Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei schlechtem AZ untersagen
• Therapiekontrolle mit Dokumentation• Fahrzeugführung möglich – Therapieverlauf stabil –
hinweisen zur kritischen Selbstprüfung• Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung
M.StrumpfM.Strumpf A. KA. Kööhler: hler: OpioideOpioide und Fahrtund Fahrtüüchtigkeit Schmerz 1997 11: 233 chtigkeit Schmerz 1997 11: 233 -- 240240
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Starke Starke OpioideOpioide bei nichttumorbedingten bei nichttumorbedingten Schmerzen Schmerzen -- DurchfDurchfüührung der hrung der TherapieTherapie
Schriftliche AufklSchriftliche Aufkläärung des Patienten rung des Patienten (Patientenvertrag)(Patientenvertrag)
• Therapieziele und Therapiedauer festlegen
•Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B. „Morphintest“ i.v./oral)
•Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch (Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität)
Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen mumußß fachfachäärztlich abgeklrztlich abgekläärt werdenrt werden
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
PROTOKOLL FÜR OPIOIDAUSTESTUNGPatient: ......................................... Geb.Datum: .........................
Medikament: 500 ml EMI + 50 mg Morphin (oder 0,5 mg Fentanyl oder 1,5 mg Buprenorphin) 240 ml/h
VAS vor der Austestung: .......................................................................Dokumentation während der Infusion alle 15 Minuten.
Zeit RR Puls SaO2 AF ml VAS
Beendigung der Opioidaustestung:> 30 Minuten keine Schmerzreduktion bei laufender Infusionwenn Patient schmerzfrei bzw. VAS < 3bei therapieresistenten Nebenwirkungenwenn Atemfrequenz < 7wenn SaO2 < 90 (bei Luft)Ermittlung der oralen, transdermalen Dauerdosis bei erfolgreicher Austestung (Schmerzwert < 3), z.B. bei Morphin = verbrauchte Menge mal 6 =intravenöse Tagesdosis. Dosis muss auf oral bzw. transdermal umgerechnet werden (siehe Umrechnungstabelle), Ersteinstellung auf 50% der errechneten Tagesdosis.Alternativ kann orale Titration mit Opioiden über drei Tage erfolgen.
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellencePatientenaufklärung zur Opioideinnahme
Bitte lesen Sie dieses Blatt genau durch. Bei Einverständnis bitten wir Sie um Ihre Unterschrift.Da aufgrund Ihrer sehr starken Schmerzen andere Methoden der Schmerzbekämpfung nicht den gewünschten Erfolg gebracht haben/erwarten lassen, hat Ihnen Ihr Arzt die Opioideinnahme empfohlen.Opioide sind Medikamente, welche bei sehr starken Schmerzen verabreicht werden. Die üblichen Handelsnamen sind Mundidol, Hydal, Durogesic, Morapid, Vendal, Vilan, Temgesic, Tramal, Codidol, Oxycontin.Die Abgabe und Verwendung dieser Medikamente wird durch das Suchtmittelgesetz geregelt.Deshalb bitten wir Sie um regelmäßige Kontrollen in der Schmerzambulanz (mindestens alle 3 Monate), wobei in den ersten 3 Monaten die Kontrollen engmaschiger, d.h. 14-tägig bzw. monatlich erfolgen müssen. Auch dürfen Sie Ihre Medikamente nur über einen Arzt beziehen.Bei unsachgemäßen Anwendungen können diese Medikamente zu einem Suchtpotential (Abhängigkeit) führen, weshalb Änderungen in der Dosierung mit dem Arzt besprochen werden müssen. Eine Weitergabe von Medikamenten an Dritte ist verboten.Desweiteren können vor allem in der Einstellungsphase massive Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung auftreten. Die meisten Symptome verschwinden nach einigen Tagen, Verstopfung muss aber immer vorbeugend behandelt werden.Nebenwirkungen im Überblick: Übelkeit bis hin zum Erbrechen
Obstipation (Verstopfung)MundtrockenheitMüdigkeit, SchwindelEuphorieHarnverhaltenJuckreizBronchospasmus (Luftnot, Verkrampfung der Atemwege)Atemdepression (die letzten beiden sehr selten)
Der Vorteil der Opioide ist, dass sie keine Organschädigungen verursachen. Sie müssen aber den Arzt informieren, falls Ihre Organe bereits beeinträchtigt sind.Wir müssen Sie darauf aufmerksam machen, dass es besonders in der Einstellungsphase zur Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit kommen kann. Wir ersuchen Sie, in dieser Zeit kein Fahrzeug zu lenken. Inwieweit die Verkehrstüchtigkeit eingeschränkt bleibt, kann durch das Kuratorium für Verkehrssicherheit ausgetestet werden.Wir machen Sie weiters darauf aufmerksam, dass ein rasches Absetzen von Opioiden zu Nebenwirkungen wie schnelle Atmung, Schweißausbrüchen, Zittern, Unruhe führen kann. Wenn Opioide abgesetzt werden, müssen sie langsam reduziert werden, dann treten wenig Nebenwirkungen auf.
Einwilligungserklärung
Ich, ................................................... habe den oben stehenden Teil gelesen und den Inhalt verstanden. Ich hatte Gelegenheit mit meinem behandelnden Arzt über die geplante Behandlung zu sprechen und ihn über verbliebene Unklarheiten zu befragen. Ich habe nunmehr keine weiteren Fragen mehr und willige in die Behandlung mit Opioiden ausdrücklich ein.Datum: .................................... Unterschrift: .............................................................Fragen des Patienten:
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
EmpfehlungenEmpfehlungen
• Fahrtüchtigkeit – nur für den jeweiligen Einzelfall zu beurteilen
• Aufkärungspflicht• Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei
Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei schlechtem AZ untersagen
• Therapiekontrolle mit Dokumentation• Fahrzeugführung möglich – Therapieverlauf stabil –
hinweisen zur kritischen Selbstprüfung• Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung
M.StrumpfM.Strumpf A. KA. Kööhler: hler: OpioideOpioide und Fahrtund Fahrtüüchtigkeit Schmerz 1997 11: 233 chtigkeit Schmerz 1997 11: 233 -- 240240
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Starke Starke OpioideOpioide bei nichttumorbedingten bei nichttumorbedingten Schmerzen Schmerzen -- DurchfDurchfüührung der hrung der TherapieTherapie
Schriftliche AufklSchriftliche Aufkläärung des Patienten rung des Patienten (Patientenvertrag)(Patientenvertrag)
• Therapieziele und Therapiedauer festlegen
•Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B. „Morphintest“ i.v./oral)
•Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch (Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität)
Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen mumußß fachfachäärztlich abgeklrztlich abgekläärt werdenrt werden
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Verordnung von Verordnung von RetardRetard--PrPrääparatenparaten• Zusatzmedikamente exakt festlegen
• Verordnung von Begleitmedikamenten
• Verschreibung der Opioide durch einen Arzt (Casemanager)
• Behandlungskontrolle initial: 1-2 Wochen
• Anschließend im Abstand von 1-3 Monaten
• Warnzeichen des Mißbrauchs erkennen, z. B.
Einnahmeunregelmäßigkeiten, unkontrollierte Dosissteigerung,
wiederholter Verlust
Starke Starke OpioideOpioide bei nichttumorbedingten bei nichttumorbedingten Schmerzen Schmerzen -- DurchfDurchfüührung der hrung der TherapieTherapie
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Chronische SchmerzenChronische SchmerzenTherapiemTherapiemööglichkeitenglichkeiten
InterdisziplinInterdisziplinääre Diagnostikre Diagnostik
Kausale TherapieKausale Therapie
Symptomatische TherapieSymptomatische Therapie
physiophysio--therapeutischtherapeutisch
psychologischpsychologisch
physikalischphysikalisch
medikamentmedikamentööss
komplementkomplementäärr
INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Herzlichen Dank fHerzlichen Dank füür Ihre r Ihre Aufmerksamkeit!Aufmerksamkeit!