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Pharmaco-Épidémiologie :
Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie
Faculté de Médecine Paris 5, Master de Pharmacologie
Dr Martin Chalumeau
Laboratoire d’Epidémiologie Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D GendrelHôpital Saint Vincent de Paul, AP-HP, Université Paris 5
et Unité INSERM U149, Pr G Bréart
martin.chalumeau@wanadoo.fr
Pharmaco-Épidémiologie :
• Efficacité, tolérance, rapport bénéfice-risque :
– en usage quotidien
– après l’AMM Bégaud, Thérapie, 2000
• AMM pédiatrique : rare
un Rôle Majeur en Pédiatrie ?
30 à 90%
hors AMM
Naissance des Fluoroquinolones (FQ)
• large spectre, diffusion tissulaire et intra-cellulaire, per os
• usage potentiel très large, succès commercial / adulte
• pas de demande d’AMM pédiatrique …
acide nalidixique
(Negram)
piperazine
F
norfloxacine
(Noroxine)
ciprofloxacine
(Ciflox)
=
cyclopropyl
Toxicologie pré-clinique :toxicité articulaire de classe sur les jeunes animaux
contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)
L’enfant malade, le pédiatre et l’AMM
• Zoé, 5 ans
• Mucoviscidose sévère
• Surinfection respiratoire
• Pyocyanique multi-R
usage ‘‘compassionnel’’ des FQ en pédiatrie
Nécessité d’un système ...
• Pharmacovigilance :
Praticiens CRPV CTPV CNPV AFSSAPS
• Publications :
Praticiens ...
... d’alerte ou de vigilance
Qualités d’un système de vigilance
• Simplicité / Acceptabilité
• Sensibilité >> Spécificité
• Représentativité (Ex : Adult. / Enf.)
• Rapidité
• Rentabilité
• 5% EI grave déclarés
• Bégaud, JAMA, 2002
L’alerte clinique
• 10 cas, pefloxacine > ciprofloxacine
• adolescent(e)s, J1-J30, grosses articulations
• arthralgies le plus souvent réversibles
Analyse de l’alerte clinique : imputabilité
• Certitude du l’évènement (ici difficile)
• Certitude de l’exposition
• Relation entre exposition et évènement
– sémiologie, chronologie
– autres médicaments, co-morbidités
... ici = inquiétude sérieuse
Interprétation de l’alerte clinique
• 5% des effets indésirables graves déclarés (Bégaud, JAMA, 2002)
• Biais de publication important
• Incidence exacte des effets indésirables sous FQ / enfant ?
• Pas d’essai thérapeutique (peu probable / usage compassionnel)
• Intérêt des études épidémiologiques
• Le plus simple ... cohorte d’enfants exposés aux FQ
Qu’est-ce qu’une cohorte ?
• Groupe de sujets
• Exposition commune :
– facteurs de risque (diététique, génétique ...)
– affection
– exposition au sens usuel (pollution, médicament ...)
• Chez qui on suit l’évolution pendant un temps (+/- long)
• Survenue d’un ou plusieurs évènement(s) d’intérêt
Différence cohorte / registre
• Système de recueil continu
• Exhautif
• Données nominatives
• Évènement de santé (cas de telle ou telle affection)
• Population géographiquement définie
Comité National des Registres, 1998
Études de cohorte
• Rétrospectif, RU, 1990
• 202 enfants, 1-17 ans
• Mucoviscidose, infections respiratoires, Ciprofloxacine
• 17 – 103 jours
• 27% EIP
• 2% EIP articulaires : arthralgies résolutives
• 10 autres cohortes avec des résultats identiques
Interprétation des études de cohorte
incidence des arthralgies hors FQ ?
arthralgies
mucoviscidose
FQ
Incidence des arthralgies hors FQ
• 7-8% des enfants atteints de mucoviscidose présente une arthropathie
• vs 2% sous FQ !
7-8% / vie entière vs 2% / 2-12 semaines
Bégaud, Le temps en Pharmaco-Épidémiologie, 2002
Études avec groupe témoin suivi sur la même durée
Études avec groupe témoin
• Études ad hoc ou études sur base de données
• Recueil prospectif et continu de données médicales
• Consultations, diagnostics, traitements, hospitalisations …
• Sources :
– GPRD (general practionners research data-base)
– HMO (health maintenance organisations, CNAM)
• Toutes analyses (cas-témoins, cohorte), rapidité, forte puissance,
retour au dossier médical possible (rétrospectif), en population
• Validation préalable de la base : GPRD
Études avec groupe témoin (1) :étude sur base de données
7897 enfants, HMO, exposés-non exposés
– ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine / indications non décrites
– J0-J60, codes d’hospitalisation (PMSI), retour au dossier médical
(aveugle)
– 2.1% EI articulaires, après retour au dossier (60%) : 0.8%
– vs 20283 enfants recevant azithromycine : NS
Études avec groupe témoin (2) :étude ‘‘ad hoc’’
• 1998-2000, 73 unités de pédiatrie en France
• Patients consécutifs, < 18 ans, recevant une FQ systémique
• Recueil prospectif de données :
- terrain, indication, traitement par FQ, co-traitements
- événements indésirables potentiels (EIP) : J+15
Groupe Témoin
• témoin :
– patient immédiatement consécutif à un patient inclus dans
le groupe exposé aux FQ
– recevant antibiotique (ATB) systémique ( FQ)
– quelque soit durée, indication, co-traitements
• appariés sur âge et mucoviscidose :
neutralisation de leur rôle de facteur de confusion potentiel
Groupe FQ
• 276 patients, 23% < 2 ans
• affection sévère : 84% (muco. 33%, affection maligne 27%)• FQ :
– ciprofloxacine (84%)
– ofloxacine (9%)
– pefloxacine (4%)
• indications : inf. resp., inf. urinaires, neutropénies fébriles
EIP dans le groupe FQ
• 52 EIP, 20 pour 100 patients (IC 95% : 15-25)
• Profil de toxicité :– digestifs et hépatiques (n = 15)
– musculo-squelettiques (n = 10)
– cutanés (n = 5)
– rénaux (n = 5)
– neurologiques (n = 3)
• 11 arrêts des FQ en raison d’un EIP
EIP musculo-squelettiques sous FQ
tous > 6 ans
P < 0.05
filles 8/10
OR = 5 [1-34]
P = 0.01 peflo. (n = 2 ; 18%) > cipro. (n = 8 ; 3%)
p = 0.06
Groupe témoin (ATB)
• 249 patients : âge, % de mucoviscidose non différent
• principaux antibiotiques :
amoxiclav. (12%), ceftriaxone (11%), cefotaxime (10%)
• affections sous-jacentes et germes groupe FQ
• significativement moins (p < 0.05) :
– d’exposition antérieure aux FQ
– de traitements concomitants
– de décès
biais d’indication
Risque relatif d’EIP vs témoins ATB
• Patients ayant fait au moins 1 EIP
• 18% pour FQ vs 5% pour ATB :
OR = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001
biais d’indication
EI
affections graves
FQ
Contrôle du biais d’indication :ajustement par régression logistique
• OR brut = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001
• Ajustement sur :
– facteurs d’appariement : mucoviscidose, âge
– expo. antérieure aux FQ et nombre de médicaments
concomitants (marqueurs indirects de la gravité et du
type de pathologie)
• OR ajusté = 3.0 [1.5-5.9] p < 0.002
Risque relatif d’EIP musculo-squelettiques
• 1 EIP musculo-squelettique chez un témoin muco.
• OR pour les EIP musculo-squelettiques chez FQ :
population globale : 9.3 [1.2-200] p = 0.02
mucoviscidose : 1.2 [0.1-35] p = 0.99
Conclusions et limites de l’étude française
• sur-risque d’EI (musculo-squelettiques) / FQ vs autres ATB
• adolescentes sans mucoviscidose
• non randomisée : biais d’indication ++
+/- pris en compte par l’ajustement
randomisation (possible en France ?)
• ouvert : biais de classement différentiel ++
non pris en compte
double aveugle …
Essais randomisés en double aveugle (1)
• n = 201, 6 mois – 10 ans, diarrhée invasive
• essai comparatif randomisé en double aveugle
• ciprofloxacine p.o. + placebo IM vs C3G IM + placebo p.o., 3 jours
• critère de jugement : guérison clinique à J5, NS
Potentially drug-related
adverse events
No potentially drug-related
adverse events
Total
Ciprofloxacin 13 (14%) 82 95
Ceftriaxone 5 (5%) 101 106
Total 18 (9%) 183 201
Odds-ratio = 3.2 [1.1-11] ; p = 0.03
Évènements sévères : 5 vs 0 ; p = 0.02
(étude française : OR = 3.7 [1.9-7.5])
Comparaison Adulte-PédiatrieÉtudes Cas - Non Cas
• base de données Bayer (usage compassionnel)
• cohorte prospective multicentrique
• n = 634 (60% inf. resp. / muco.)
• EI = 12.6%, articulaires 1.3%
• vs > 20000 adultes : 9.3%, articulaires 0.1% à 0.01%
Conclusion (1) : pour la pratique
• Usage uniquement en seconde intention AAP, Red Book, 2000
• Ciprofloxacine > Pefloxacine
• Adolescentes sans mucoviscidose
• Préoccupations de tolérance … et d’efficacité :
Conclusion (2) : exemple des FQ
• Modèle biaisé :
– par inquiétude pré-clinique / jeunes animaux
– a posteriori : bonne chose ?
• Bon modèle :
– intérêt des études épidémiologiques quand essais difficiles
– diversité des études, limites et outils de gestion de ces limites
– Pharmaco-épidémiologie = Pharmacologues + Épidémiologistes + Cliniciens
un Rôle Majeur en Pédiatrie