Ungt forum HIV

Per Björkman Infektionskliniken MALMÖ

Skånes Universitetssjukhus

Infektionsveckan Östersund 2015

Joakim, 20 år

• Studerar på högskola sedan några månader

• Haft behandling för depression i öppenvård för ett år sedan

• Insjuknat med feber, halsont och allmän sjukdomskänsla för 3 dagar sedan

• Sökt jourcentral, ordinerad pcV på misstanke om tonsillit

• Fortsatt febril, tillkomst av makulo-papulöst exanthem på bålen och huvudvärk

• Framkommer att pat haft oskyddad sex med en okänd man 2 veckor tidigare

• Neg anti-HIV, pos HIV-antigen

Hur vill du handlägga fallet?

1. Bör inleda ART snarast – efavirenz+tenofovir+emtricitabin (Atripla)

2. Bör inleda ART snarast-abacavir+lamivudin+dolutegravir (Tivicay)

3. Bör inleda ART snarast – darunavir+tenofovir+emtricitabin (Prezista+Truvada)

4. Bör avvakta med ART, fortsatt uppföljning

Hur vill du handlägga fallet?

HIV primärinfektion

• Symtomgivande hos 20-50%

• Median 2 veckor efter smittotillfället

• Vanliga symptom

• Utslag, feber, halsont, lymfadenopati, slemhinneulcerationer

• Encefalopati, Guillain-Barré

• Snabbare progress hos personer med svårare sjukdomsbild under primärinfektion

• Sammanfaller med serokonversionsfas

• Hög smittsamhet under primärinfektion

Markörer under HIV-primärinfektion

Vad sker efter smitta med HIV?

• Spridning från slemhinna till regionala lymfkörtlar - - - viremi

• Spridning till lymfatisk vävnad; ffa i gastrointestinalkanalen (GALT)

• Omfattande undergång av CD4 i GALT sker inom dagar-veckor efter infektion

• Skadad tarmbarriär – bakteriell translokation och kronisk immunaktivering

• Återställs endast i begränsad omfattning under ART

Indikationer för ART

Etablerad HIV-infektion

• HIV-relaterade symtom

• CD4 <500

• Graviditet

• Kronisk hepatit B, aktiv TB

• Serodiskordant partner

Direkt ART vid primärinfektion?

• Möjligen minskad förlust av GALT och Th17 om behandling inleds tidigt i sjukdomsförloppet

• Ingen kvarvarande effekt om ART avbrytes senare

Provtagning inför start av ART

• Genotypisk resistensbestämning • Överförd resistens hos ca 5 %

• Vanligare hos MSM och HIV-1 subtyp B

• Speciellt NNRTI-resistens - enstegsmutation

• HLA B57 • Högt negativt prediktivt värde för överkänslighetsreaktion mot abacavir

• Co-infektioner • HBV, HCV, CMV, toxoplasma

• Tuberkulos?

• STI

Joakim - kompletterande provsvar

Inleder behandling med Truvada+Prezista en dag efter diagnostillfället

• HIV RNA 2,2 milj kopior/mL

• CD4 300 celler/µL

• Pos serologi för lues

• Saknar markörer för HBV, anti-HCV negativ

• HIV-1 subtyp B; närvaro av K103N (höggradig NNRTI-resistens)

Vilka preparat skall ingå?

Hänsyn vid val av preparat för ART

NNRTI, proteashämmare eller integrashämmare?

• Risk för primär resistens • Viss risk för överförd NNRTI-resistens – spec MSM

• Tröskel för resistensutveckling • NNRTI – enstegsmutation

• PI – fler mutationer krävs, mindre risk vid sämre följsamhet

• Risk för biverkningar • Efavirenz – CNS-biverkningar, problematiskt vid psykisk sjukdom

• PI – gastrointestinala biverkningar, ikterus (atazanavir; Reyataz)

• Långtidsbiverkningar?

Hänsyn vid val av NRTI

Tenofovir eller abacavir?

• Något högre risk för virologisk svikt med abacavir hos pat med HIV RNA >100 000 kopior/mL

• Association mellan abacavir och risk för hjärtinfarkt (riskökning hos rökare?)

• Överkänslighetsreaktion hos litet antal patienter • Kan med hög säkerhet förutsägas

med HLA B57-typning

Tenofovir eller abacavir?

• Proximal tubulär påverkan förekommer vid tenofovir • Risk för allvarlig njurskada sannolikt

låg • Dosreduktion vid njurinsufficiens

• Påverkan på skelettmassa • Oklar signifikans

Joakims behandling …

Inleder behandling med Truvada+Prezista en dag efter diagnostillfället; får också behandling för lues

• Uppger en del biverkningar i form av diarré, sömnbesvär och huvudvärk men tar sina mediciner varje morgon

• Missar en del provtagningstillfällen men kommer till sina besök

• Provtagning efter 3 mån visar HIV RNA 110 kopior/ml, CD4 450 celler/µL

Hur vill du fortsätta behandlingen?

1. Sannolikt välfungerande behandling – fortsätt oförändrad regim

2. Klar behandlingssvikt – byte av regim

3. Misstänker behandlingssvikt – kontrollera koncentration av darunavir i plasma

4. Klar behandlingssvikt – lägg till integrashämmare

Hur vill du fortsätta behandlingen?

Joakims behandling fortsätter oförändrad

• Vid kontroll efter ytterligare 3 mån är HIV RNA <20 kopior/ml, CD4 500 celler/µL

• Pat har tagit uppehåll i sina studier, har ingen fast partner och förnekar sexuella kontakter

• Vid kontroll efter 1 års behandling är HIV RNA 1 400 kopior/ml, CD4 500 celler/µL

Hur vill du fortsätta behandlingen?

1. Behandlingssvikt misstänks – kontrollera resistens

2. Klar behandlingssvikt – omedelbart byte av samtliga preparat i regimen

3. Blip (tillfällig viremi) – ingen ytterligare åtgärd, fortsätt oförändrad behandling

4. Behandlingssvikt misstänks; i första hand misstanke om bristande följsamhet: fortsätt oförändrad behandling med ny kontroll om 1 månad

Hur vill du fortsätta behandlingen?

• Joakim ter sig nedstämd, medger att han ofta missat sina doser senaste veckorna

• Använder en del alkohol i ångestdämpande syfte

• Kontakt med kurator för samtal

• Fortsätter oförändrad ART

• Inga tecken till ytterligare resistens vid upprepad testning

• Vid kontroll efter 1 månad är HIV RNA<20 kopior/mL, CD4 650 celler/µL

Betydelse av viremi under ART

• Blip - intermittent låggradig viremi (<500 kopior/mL) ej klart associerad till terapisvikt eller resistens

• Låggradig viremi (200-1000 kopior/mL) associerad till senare resistensutveckling och virologisk svikt

• Bättre utfall vid tidig upptäckt av virologisk svikt och terapibyte

Handläggning av viremi under ART

Undersök följsamhet i första hand - innan förändringar av regimen!

• Finns problem med biverkningar?

• Finns andra orsaker till dålig följsamhet? • Depression

• Missbruk

Jenny, 28 år

• Ursprungligen från Thailand, gift med svensk man sedan 2 år, nyligen flyttat till Sverige

• Tid väs frisk

• Gravid v 14

• Tid gravid vid ett tillfälle för flera år sedan, avbröts med abort

• Vid screening på MVC positiv HIV-test

Hur vill du förfara nu?

1. ART bör inledas efter viss ytterligare utredning

2. ART bör inledas omedelbart

3. ART bör inte inledas förrän i början av tredje trimestern med hänsyn till risk för fosterskador av läkemedel i tidigare stadier av graviditeten

4. Indikation för ART beror på virusmängd och CD4 hos patienten

Hur vill du förfara nu?

• Pat informeras om provsvaret, har ingen tidigare kännedom om HIV

• Hon blir chockad och orolig

• Hon mår väl frånsett visst illamående och kräkningar

• ART rekommenderas från graviditetsvecka 14

• Maken Johan lämnar akutprov med negativt resultat; deras senaste sexuella kontakt var för 3 dagar sedan

Hur vill du följa upp Johan?

1. Bör erhålla PEP och därefter följas för HIV-serokonversion (12 veckor)

2. Behöver ingen vidare uppföljning avseende HIV eftersom de varit gifta i flera år

3. Provtas upp till 6 veckor efter senaste kontakt

4. Provtas upp till 12 veckor efter senaste kontakt

Hur vill du följa upp Johan?

• Provtagning visar CD4 630 celler/µL, HIV RNA 40 000 kopior/mL

• Inga mutationer associerade med resistens

• HBsAg positiv, saknar markörer för lues och HCV

• HBeAg positiv, ALAT 0,45

• Förberedd att starta ART, har fint stöd av sin make och hans familj

Vilken regim för ART vill du föreslå?

1. AZT+lamivudin+nevirapin (Combivir+Viramune)

2. Abacavir+lamivudin+dolutegravir (Kivexa+Tivicay)

3. Tenofovir+emtricitabin+efavirenz (Truvada+Stocrin; Atripla)

4. Tenofovir+emtricitabin+darunavir/r (Truvada+Prezista)

Vilken regim för ART vill du föreslå?

Preparatval vid graviditet

• Ingen säkerställd ökad risk för fosterskador med antiretrovirala preparat

• Försiktighet med nyare medel (mindre erfarenhet hos gravida)

• AZT mest välstuderat

• Hänsyn till andra faktorer vid val av regim

• Koncentrationsbestämning kan övervägas om bristande virologiskt svar

ART hos patienter med HBV co-infektion

• Högre risk för progredierande leverfibros och dekompenserad cirrhos hos HIV+

• Alla HIV+ med kronisk hepatit B bör erhålla ART

• Välj regim innehållande två medel med effekt mot både HIV och HBV • Tenofovir + emtricitabin

• Undvik monoterapi med lamivudin som enda HBV-aktivt medel • Hög risk för resistensutveckling hos HBV, speciellt hos HIV+

• Pat insättes på tenofovir+emtricitabin+darunavir/r

• Uppvisar god följsamhet

• HIV RNA 80 kopior/mL efter 1 månad, icke-detekterbar HIV RNA efter 2 mån behandling

• Planeras för fortsatt kontroll av HIV RNA varje månad samt vid partus

Hur vill du planera för förlossningen?

1. Elektivt kejsarsnitt, flaskuppfödning

2. Fortsätt ART, normal förlossning med infusion av AZT under partus; barnet skall ej amma

3. Fortsätt ART, normal förlossning, barnet skall ej amma

4. Fortsätt ART, normal förlossning, kan amma barnet

Hur vill du planera för förlossningen?

• Elektivt kejsarsnitt rekommenderas ej rutinmässigt • HIV RNA > 50 kopior/mL

• Obstetriska indikationer

• Planeras i så fall graviditetsvecka 37-38

• AZT-infusion endast om HIV RNA > 50 kopior/mL och/eller förlossning innan graviditetsvecka 34

• Engångsdos nevirapin 4-12 tim innan beräknad partus om HIV RNA >50 kopior/mL

• Profylax till barnet 4 veckor (AZT, ev triterapi om moderns HIV RNA >50 kopior/mL)

© 2008 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Mother-to-child HIV transmission despite antiretroviral therapy in the ANRS French Perinatal Cohort. Warszawski, Josiane; Tubiana, Roland; Le Chenadec, Jerome; Blanche, Stephane; Teglas, Jean-Paul; Dollfus, Catherine; Faye, Albert; Burgard, Marianne; Rouzioux, Christine; Mandelbrot, Laurent AIDS. 22(2):289-299, January 11, 2008. DOI: 10.1097/QAD.0b013e3282f3d63c

Fig. 2 . Relationship between duration of antiretroviral therapy (ART) during pregnancy and mother-to-child HIV-1 transmission (MTCT) rate. The ANRS French Perinatal Cohort (1997-2004). The curve was estimated by a generalized additive model (GAM) with a nonlinear term (splines). The model was based on 5235 available data among the 5271 included mother-child pairs who received antenatal therapy and did not breastfed. Plain line, all births (N = 5235); dotted line, term births (37 weeks or more) (N = 4554); bold dotted line, term births (37 weeks or more) and maternal HIV-1 RNA N = 2840).

© 2008 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Mother-to-child HIV transmission despite antiretroviral therapy in the ANRS French Perinatal Cohort. Warszawski, Josiane; Tubiana, Roland; Le Chenadec, Jerome; Blanche, Stephane; Teglas, Jean-Paul; Dollfus, Catherine; Faye, Albert; Burgard, Marianne; Rouzioux, Christine; Mandelbrot, Laurent AIDS. 22(2):289-299, January 11, 2008. DOI: 10.1097/QAD.0b013e3282f3d63c

Table 3 . Mother-to-child transmission (MTCT) in women receiving antiretroviral therapy during pregnancy: stepwise logistic regressiona; the ANRS French Prenatal Cohort (1997-2004).

Vertikal transmission och uppfödningssätt

• Kumulativt ökad risk med längre amningsperiod

• Högst risk vid blandad uppfödning (amning+flaskuppfödning)

• Kraftigt minskad risk för transmission genom amning om modern har effektiv ART och/eller förlängd profylax till barnet

Amning är det enda realistiska alternativet för barn som föds till HIV+ kvinnor i de flesta områden

Rose, 42 år

• Ursprungligen från Zambia, gift - bor i Sverige sedan 2 år

• Uppges vara tid väs frisk – ej erbjuden hälsoundersökning vid ankomst till Sverige

• Sedan ca en månad ofrivillig viktnedgång, trötthet och allmän sjukdomskänsla

• Sökt primärvården – Hb=90, SR=120 mm, CRP=28 mg/L, V=3,2, Trc=130, kreatinin=60

• Man föreslår även ett hiv-test – utfaller positivt

Fynd vid undersökning

• Lätt förstorade körtlar fossa supraclavicularis dx

• Rikliga svampbeläggningar i munhålan

• Rtg pulm – antydd förstorad hjärtkontur, bilat små mängder pleuravätska, diskreta bilat stråkiga parenkyminfiltrat av ospecifikt utseende

• Saturation 95%, puls 90, BT 110/80

• CD4=20 celler/µL

• HIV RNA 500 000 kopior/mL

Hur vill du förfara nu?

1. Pat är gravt immunsupprimerad och måste starta ART omedelbart

2. Pat bör först starta cotrimoxazol-profylax, planeras start av ART ca en vecka senare

3. Pat behöver utredas vidare med hänsyn till opportunistiska infektioner

4. Remiss till kardiolog för vidare hjärtutredning

Hur vill du förfara nu?

Utredning – har patienten TB?

• VSK – neg direktmikroskopi och PCR för TB

• UKG – betydande perikardexsudat, dock utan säker hemodynamisk påverkan

• FNP av lymfkörtel – ospecifik inflammation, inga syrafasta stavar, neg PCR för TB

Hur går du vidare?

1. Invänta odlingssvar för TB, starta cotrimoxazol

2. TB kan uteslutas, pat kan starta ART direkt

3. Inled TB-behandling ex juvantibus, ART bör helst startas först när TB-behandlingen är avslutad

4. Inled TB-behandling ex juvantibus, planera för ART ca 2 veckor därefter

Hur går du vidare?

• Pat har perikardexsudat av oklar genes

• Ingen indikation för dränage bedöms föreligga ur kardiologisk synpunkt

• TB vanligaste orsak till perikardit hos HIV+ från Afrika söder om Sahara

• Man beslutar att starta TB-behandling ex juvantibus

Vilken typ av TB-behandling bör ges?

1. Standardbehandling för TB vad gäller duration och preparat

2. Bör erhålla förlängd behandling för TB med hänsyn till HIV+

3. Bör erhålla TB-behandling utan rifampicin med hänsyn till interaktioner med antivirala läkemedel

4. Bör erhålla standardbehandling för TB, men med tillägg av steroider de första veckorna

Vilken typ av TB-behandling bör ges?

Opportunistiska infektioner – tuberkulos och HIV

• Tuberkulos viktigaste OI och dödsorsak

• TB kan förekomma hos HIV+ oberoende av CD4-nivå men

• De flesta HIV+ med TB har avancerad immunsuppression

• Ofta atypiska manifestationer av TB vid avancerad HIV-infektion

HIV och tuberkulos

• HIV är enskilt starkaste riskfaktor för reaktivering av latent TB och utveckling av aktiv TB efter nysmitta

• Risk för reaktivering av latent TB 5-10 % under livstiden hos HIV-negativa

• Risk för reaktivering av latent TB 5-10 % per år hos HIV-positiva

Tuberkulos hos HIV+

• Svårare sjukdom – men också svårare att upptäcka!

• Feber och viktnedgång mera framträdande – lungsymtom mindre framträdande

• Mindre andel har positiv direktmikroskopi från sputum

• Ofta atypiska lungröntgenfynd

• Extrapulmonella manifestationer vanligare

• Inleder TB-behandling enligt standardregim med tillägg av Prednisolon 60 mg, dessutom cotrimoxazol (profylaxdos)

• Klinisk förbättring inom 1 vecka efter start av TB-behandling – uppvisar inga biverkningar av tuberkulostatika

• Planerar start av ART efter ytterligare 1 vecka

Vilken ART-regim vill du föreslå?

1. Tenofovir+emtricitabin+efavirenz (Truvada+Stocrin; Atripla)

2. Abacavir+lamivudin+efavirenz (Kivexa+Stocrin)

3. Tenofovir+emtricitabin+darunavir/r (Truvada+Prezista)

4. Abacavir+lamivudin+dolutegravir (Kivexa+Tivicay)

Vilken ART-regim vill du föreslå?

ART hos patienter med TB

• Minskad mortalitet vid start av ART under TB-behandling

• Hänsyn till läkemedelsinteraktioner – ffa rifampicin • Efavirenz, integrashämmare

• Undvik proteashämmare

• Ökad risk för IRIS

© 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Early mortality among adults accessing a community-based antiretroviral service in South Africa: implications for programme design. Lawn, Stephen; Myer, Landon; Orrell, Catherine; Bekker, Linda-Gail; Wood, Robin AIDS. 19(18):2141-2148, December 2, 2005.

Fig. 2 . The effect of receiving antiretroviral therapy. Kaplan-Meier curves for patients who did (ART) or did not (No ART) receive treatment, showing the probability of survival from entry to the programme. The median interval between enrolment and treatment initiation is indicated by a double vertical line at 29 days.

© 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Early mortality among adults accessing a community-based antiretroviral service in South Africa: implications for programme design. Lawn, Stephen; Myer, Landon; Orrell, Catherine; Bekker, Linda-Gail; Wood, Robin AIDS. 19(18):2141-2148, December 2, 2005.

Fig. 3 . The effect of disease stage on survival in the programme. (a,b) Survival in patients who received antiretroviral treatment; Kaplan-Meier plots showing the probability of survival from initiation of treatment stratified by baseline World Health Organization stage (a) and blood CD4 lymphocyte count (b). (c,d) Survival for all patients enrolled into the programme; Kaplan-Meier plots showing the probability of survival from enrolment stratified by baseline WHO stage (c) and blood CD4 cell count (d). CD4 lymphocyte count groups were stratified as > 151, 101-150, 51-100 and < 50 cells/[mu]l.

Immunrekonstitutionssyndrom – IRIS

• Klinisk försämring av OI (paradoxalreaktion) eller debut av OI efter start av ART (unmasking)

• Inflammatorisk reaktion till följd av förbättrat immunologiskt svar

• Hos ca 30 % av HIV/TB • Högst risk vid tidig start av ART,

låga CD4

• Fortsätt ART och TB-behandling

• Överväg: • annan OI?, terapisvikt?,

steroider?, dränage? …

Handläggning av TB hos HIV+

• Erbjud HIV-testning till alla pat med bekräftad eller misstänkt TB!

• Samma behandling för TB som hos HIV-negativa

• TB-behandling skall inledas innan ART

• Tidpunkt för start av ART beror på grad av immunsuppression

• Tänk på läkemedelsinteraktioner vid val av ART

• Följsamhet kritiskt – både för TB-behandling och ART

• Inleder Atripla två veckor efter start av TB-behandling

• Vid tabletthämtning efter en vecka klagar pat över sömnsvårigheter och yrsel, mår i övrigt ganska väl

Hur vill du fortsätta behandling?

1. Fortsätt med Atripla

2. Kontrollera koncentration av efavirenz, överväg dossänkning

3. Byt efavirenz till dolutegravir i regimen

4. Ändra TB-behandling till regim med rifabutin istället för rifampicin, planera sedan för behandling med proteashämmare

Hur vill du fortsätta behandling?

• Rifabutin – kan ersätta rifampicin och kombineras med proteashämmare

• Kräver dosjustering av både rifabutin och proteashämmare

• CNS-biverkningar vanligt under behandling med efavirenz – oftast lindriga och övergående

• Integrashämmare (dubblerad dos) bästa alternativ om efavirenz ej kan användas