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PARATUBERCULOSE DES RUMINANTS& MALADIE DE CROHN
LES CONNAISSANCES DISPONIBLES
Marc Savey – directeur de recherche et conseiller scientifique
2 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
LE RAPPORT DE L’AFSSA
Publié en mars 2009 (87 p, 8 figures, 8 tableaux, plus de 250 réf)Après Report of the UE SCACHAN, mars 2000, « Possible links betweenCrohn’s disease and paratuberculosis »
Issu d’un travail d’expertise collective
par un groupe ad hoc multidisciplinaire (14 personnes)
dans le cadre des travaux conduits par les comités d’expertsspécialisés (CES) « Santé animale » et « Microbiologie » (Afssa / Derns)
17 réunions, 4 auditions (FNGDSB, SNGTV, ACERSA, GDS 22)
Synthèse des connaissances sur la paratuberculose (PTB) la maladie de Crohn (MC) la relation Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis
et la maladie de CrohnFNGDSB : Fédération Nationale des Groupements de Défense Sanitaire du BétailSNGTV : Société Nationale des Groupements Techniques VétérinairesACERSA : Association pour la Certification de la Santé Animale GDS 22 : Groupement de défense sanitaire des Côtes-d’Armor
3 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
STRUCTURE DU RAPPORT AFSSA (1/2)
INTRODUCTION
- Importance de la paratuberculose
- Progression des connaissances très significatives depuis 2001 en maladie de Crohn
PARATUBERCULOSE DES RUMINANTS DOMESTIQUES
incluant
- Épidémiologie
- Méthodes de dépistage et de diagnostic
- Actions de lutte collective (France, Union européenne, États-Unis, Australie, …)
4 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
STRUCTURE DU RAPPORT AFSSA (2/2)
Nosologie et histoire naturelle des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI)
Épidémiologie et facteurs de risques des MICI
Hypothèses physiopathologiques
o activation immunitaire
o interactions hôte - microbes
RELATIONS ENTRE MYCOBACTERIUM AVIUM SUBSP PARATUBERCULOSIS & LA MALADIE DE CROHN
LA MALADIE DE CROHN
dont
BILAN et RECOMMANDATIONS
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LES PRINCIPAUX ACQUIS EN MATIÈRE DE MAP
L’épidémiologie de la paratuberculose (bovine) est caractérisée par
une longue incubation (une à plusieurs années)
une circulation de MAP liée à l’excrétion, plus ou moinsintermittente, des porteurs sains et cliniques (cf. Schéma)
une réceptivité et une exposition des jeunes très significatives
MAP appartient au complexe M. avium-intracellulare (MAC)
limite des méthodes de diagnostic et de dépistage en santéanimale + caractéristiques épidémiologiques de la maladiedéterminent l’efficacité des actions de lutte et leur indication
Difficulté particulière chez l’homme lorsqu’on recherche l’implication deMAP dans la maladie de Crohn (« MAP like » et IS9OO)
6 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
SCHÉMA : circulation de MAP dans un élevage infecté
7 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
LA MALADIE DE CROHN : GÉNÉRALITÉS
En extension constante depuis une quarantaine d’années en France, enEurope et AMN, émergence en Asie, au Moyen-Orient et en Amériquelatine
Une MICI qui doit être distinguée de la RCH et des colites d’originebactérienne
Un diagnostic de certitude qui reste délicat compte-tenu de l’évolutionchronique
Nosologie discutée par certains auteurs (« plusieurs maladies »)
Épidémiologie descriptive de mieux en mieux connueIncidence : 0.7 à 9.8Prévalence : 8.3 à 214
En France : incidence ~6, prévalence ~100
Une ressemblance clinique et anatomo-pathologique avec PRT(cf. tableau)
pour 100000 ha en Europe
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Paratuberculose Maladie de Crohn
Âge moyen des signes cliniques Jeunes adultes Jeunes adultes
Altération de l’état général Oui Oui
Diarrhée ++/+++ ++/+++
Douleur abdominale Absentes Présentes
Présence de sang dans les selles Non Fréquente
Atteintes péri-anales Absentes Présentes : 20 à 30%
Symptômes extra-intestinaux AbsentsPrésents (articulaires, oculaires,
cutanées) mais inconstants
Modalités évolutivesGénéralement progressive
Rémission possible en cours de gestation
Alternance de phases d’activité/phases de rémission
TABLEAU DE COMPARAISON ENTRELA PARATUBERCULOSE ET LA MALADIE DE CROHN
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1. Environnementaux
• Tabac
Augmentation risque RCH (40%)
Diminution risque MC (x2)
• Appendicectomie
Diminution risque RCH (70%)
• Alimentation (?) / mode de vie (?)
• Environnement « hygiène élevée » augmentation MICI (disparition des helminthes digestifs, réfrigération, …)
• Virus de la rougeole : abandonné
FACTEURS DE RISQUE DES MICI (1/2)
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2. Génétiques
• Confirmé en 2001 par la découverte du premier gène de susceptibilité : NOD2/CARD15 sur chromosome 16
[RR 2 à 4 pour une mutation]
[RR 10 à 35 pour deux mutations]
• Autres gènes reconnus (IL23R, TNSF15,…) et à reconnaître sur différents chromosomes (5,6,…)
FACTEURS DE RISQUE DES MICI (2/2)
11 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
Similitudes anatomo-cliniques entre MC et PRT(mais…nombreuses différences)
Chiodini (1989) : mise en évidence de structures comparables à MAPdans lésions MC (pas de culture)
Identification d’antigènèmie IS900 (PCR) dans lésions et sang de patients MC dans aliment, eau potable, lait pasteurisé
mais Pas d’atteinte particulière des professionnels de l’élevage/ruminants
Pas de corrélation géographique PRT/MC
Très mauvaise corrélation PCR/ culture de MAP
Signification des PCR et complexe MAP ?
Pas d’efficacité démontrée des antituberculeux en essais cliniques chez l’homme
Efficacité des corticoïdes et immunosuppresseurs dans MC (contrairement aux autres mycobactéries)
BASES DE L’INCRIMINATION DE MAP DANS MC
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1. Anomalies immunitaires : activation immunitaire par déséquilibreth1/th2
2. Agents infectieux étudiés• Agent infectieux spécifique (« origine ») : virus rougeole, Listeria
monocytogenes, Yersinia, MAP, E.coli,…• Agent infectieux non spécifique initiant l’inflammation intestinale
(« entretien par d’autres facteurs »)• Rôle de la flore saprophyte endogène (Streptococus, Bacteroïdes, E.coli,
Clostridium leptum,…)
3. Maladie multifactorielle à forte composante génétique« Au total, la MC doit être comprise comme une maladie multifactorielle résultant
de l’exposition de sujets génétiquement prédisposés à divers facteurs derisque…Très nombreux gènes à risque présents à la fois chez un individu donné et àl’échelle des populations…Les facteurs de risque environnementaux, y comprismicrobiens, sont encore largement inconnus. »
HYPOTHÈSES PHYSIOPATHOLOGIQUES ACTUELLES POUR LA MALADIE DE CROHN
13 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles
CONCLUSION SUR L’ORIGINE DE MCET LE RÔLE DE MAP
Rôle des bactéries intestinales : flore endogène ou flore exogène dontLm, E.coli, yersinia, MAP.
Les données actuelles permettent d’exclure MAP comme agentcausal sur un mode classique « pasteurien » de la MC mais nepermettent pas de l’exclure définitivement dans un rôle de cofacteur.
MAP ne peut (au même titre que d’autres agents bactériens) êtretotalement écarté comme un des facteurs de risque microbienconcourant au développement de la MC. En l’état actuel desconnaissances, on peut exclure MAP comme agent causal de la MC,sans pouvoir préciser s’il constitue un des co-facteurs de risque associéau développement de la MC.
Pour MAP double difficulté méthodologique« MAP-like » IS900Enquêtes épidémiologiques rétrospective/prospective
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Malgré les similitudes anatomo-cliniques existantes entreparatuberculose et maladie de Crohn et les associations rapportéesentre MAP et MC, le lien de causalité formelle entre MAP et MCdemeure à ce jour non démontré. L’ensemble des connaissancesdisponibles permettent d’écarter un lien de causalité de typepasteurien où MAP serait la condition nécessaire et suffisante pourentrainer la MC, celle-ci apparaissant être le résultat de la conjonctionde différents facteurs, les uns propres à l’homme, les autres à sonenvironnement.
Le rôle que peuvent jouer MAP ou d’autres bactéries exogènes(Listeria, Yersinia, certaines souches d’E. coli…) en interaction avec la
flore endogène ne peut être apprécié compte-tenu de la diversité desinteractions et mécanismes proposés par les différentes équipessans qu’un schéma univoque puisse être dégagé.
CONCLUSION GÉNÉRALE (1)
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Néanmoins, compte-tenu de l’importance de la paratuberculose chezles ruminants domestiques et des incertitudes persistantes quant aurôle de la flore microbienne intestinale, endogène ou exogène, chezl’homme dans l’interaction complexe entre gènes de susceptibilité etfacteurs environnementaux, il paraît tout à fait indiqué depromouvoir le contrôle de la maladie animale en s’intéressant dans
un premier temps à la paratuberculose cliniquement expriméedans les trois espèces de ruminants domestiques.
Cette lutte permettrait de maîtriser l’essentiel des pertes liées à lamaladie en élevage, mais aussi de diminuer significativement leniveau de contamination par MAP de l’environnement des élevageset des produits qui en sont issus.
CONCLUSION GÉNÉRALE (2)
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Des publications récentes (cf. Lancet, 2008, 372 (628), 67-81) partagent laconception exprimée par le groupe de travail en ce qui concerne la MC
Crohn’s disease results from a dysregulated response of the mucosalimmune system to intraluminal antigens of bacterial origin in people whoare genetically prédispoded to this disease…Emerging evidence suggests that disease development implicates adysregulated dialogue between the intestinal microbiota and componentsof both the innate and adaptive immune…Investigators have long sought to identify a micro-organism that causesinflammatory bowel disease. The present theory suggests a breakdown inthe balance between putative species of protective versus harmful bacteria– a notion that has been termed dysbiosis…Metagenomic and computational analyses of the so-called microbiomemight provide a foundation to achieve a more accurate understanding ofthe relevant, functional diversity of the flora in the context of inflammatorybowel disease.
LA MALADIE DE CROHNin fine …