Onkoloji’de Faz 1 Klinik Çalışmalar

Dr. Mehmet Artaç

Faz 1

• Genellikle sağlıklı gönüllülerde, 20-80 kişide, güvenlik ve toksisite yönünden uygun doz aralığının saptanması amaçlanır.

• Yaklaşık 9-18 ay süreyle özel hastane birimlerinde gerçekleştirilir.

• Faz 1 çalışmalar bazı durumlarda hasta gönüllüler üzerinde de yapılabilir.

• Bu duruma örnek toksisitesi yüksek olan kanser ilaçlarıyla yapılan çalışmalardır.

Faz 1 – Ana Amaç

• İlacın tek dozu ile insanda ortaya çıkan etkileri belirlenir

• İlaç dozunun aşamalı olarak artırılması sırasında farklı dozlarda toksisitenin izlenmesi söz konusudur (kademeli doz artışı).

• Bu fazın ana amacı “güvenilirlik” araştırmasıdır.

Faz 1 – Diğer Amaçlar

• Doz kısıtlayıcı toksisitenin belirlenmesi (doselimiting toxicity, (DLT))

• Tolere edilebilen en yüksek dozun belirlenmesi (maximum tolerated dose, (MTD))

• İnsanlarda etki mekanizmasının, yapı aktivite ilişkisinin incelenmesi

• İlacın insandaki farmakokinetik profilinin gösterilmesi:– Emilim, dağılım, metabolizma ve itrah düzeyinde

inceleme– Biyoyararlanım çalışmaları

Faz 1 – Diğer Amaçlar

• Faz 2 çalışmalar için hastalara verilecekfarmasötik şeklin ve güvenli doz (en iyi doz)aralığının tanımlanmasıdır.

Faz 1 Çalışmanın Parçaları

• Başlangıç dozu

• Doz artış metodu

• Her doz düzeyinde bulunacak hasta sayısı

• Doz kısıtlayıcı toksisite (DLT)

• Hedef toksisite düzeyi

• Maksimum tolere edilebilen doz (MTD)

• Faz 2 için önerilen doz

European Medicines Agency (EMEA)Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri

Çalışma Tanım Öneri

In vitro İlaç aktivitesi: Uygun secilmiş hücre panellerinde ilaç için spesifik aktivite profilini gösteren IC50

hesaplanması

Hücre serisi panellerinin iyi karekterize edilmiş olması,US National CancerInstitute paneli kullanılabilir.

İlacın spesifik bir hedefi varsa, hücre kültüründe aktivitesi gösterilmiş olmalı

Muhtemel direnç mekanizmaları çalışılmalı

P-glikoprotein, Multidrugresistance protein ekspresyonu

Hücre siklusu bağımlılığı ortaya konmalı

Hastalık spesifik aktivite Hücre serilerinde değerlendirilmeli

European Medicines Agency (EMEA)Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri

Çalışma Tanım Öneri

In vivo Hayvan çalışmaları Xenograft veya allograftmodeller olabilir.

İlaçın veriliş yolu ve doz insanlar için uygulanabilir olmalı

Etkinlik kriterleri değerlendirilmeli

Tümör büyüklüğü, sağkalımsüreleri, remisyon ve kür oranları belirtilmelidir.

Anti-kanser ajanlar için Faz 1 çalışma öncesi gerekli olan toksikolojik testler (International Conference of

Harmonization (ICH) Kriterleri)Toksikoloji Tipi Gerekenler Yorumlar

Tek doz çalışmalar İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalıKlinik formülasyonuFarklı dozlarda çalışılmalı

Eğer bir monoklonal antikor kullanılacaksakemirgen olmayan ve aynı hedefi taşıyan bir hayvan olabilir. MTD (LD10) belirlenmeli

Tekrar doz çalışmaları İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalıKlinik çalışma için formülasyon, doz, şema belirlenmiş olmalı

MTD kemirgenlerde mg/kg olarak belirlenir.Farmakokinetik parametreler ve toksik etkiler arasındaki ilişki incelenir.

Kronik toksisite ( >6 ay ) İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalıTedavi ile ilişkili kronik ve geç etkilerin neler olduğu belirlenmeli

Kronik toksisitelerin ağırlığı ve reversibilitesideğerlendirilir.

Başlangıç Dozu Belirleme

• Benzer formülasyon, uygulama şekli ve tedavi aralığı olan toksikolojik sonuçlara bakılmalıdır.

• Genellikle faredeki LD10 dozunun 1/10 eşdeğeri insanlarda başlangıç dozu olarak belirlenir.

• Bu dozun kemirgen olmayan türlerde ciddi toksisiteye neden olmamış olması gereklidir. Bu gibi durumlarda toksik dozun 1/3 – 1/6’sı başlangıç dozu olarak alınır.

Hayvanlarda kullanılan ilaç dozlarının insan dozlarına çevrimi

Türler Hayvan dozu

(mg/kg)

İnsan dozu (mg/m2)

Fare mg/kg

20 mg/kg

x3

60 mg/m2

Köpek mg/kg

3 mg/kg

x20

60 mg/m2

Rat mg/kg

10 mg/kg

x6

60 mg/m2

Maymun mg/kg

5 mg/kg

x12

60 mg/m2

Tavşan mg/kg

5 mg/kg

x12

60 mg/m2

Klasik Faz 1 Çalışma Şeması

12Dose

% T

oxic

ity

0

33

100

d1 d2 . . . mtd

Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted Agent

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

ba

bili

ty o

f O

utc

om

e

dose

Efficacy

Toxicity

Terapötik İndeks

Terapötik İndeks – Faz 0 Çalışmalar• Geniş Terapötik İndeks = Hedefe yönelik ajanlar

– Faz 0 Çalışma: İlacın hedef ile ilişkisi, sonlanım noktası toksisite değildir.

– Örnek; 2 aday molekülden hangisi ile devam edilecek

• Farmakodinamik –sonlanım noktası

• Farmakokinetik- sonlanım noktası

• Hedefle ilgili biomarkır validasyonu

• Doz artımına izin verilir, ancak MTD değerlendirilmez.

• Dar Terapötik İndeks = Sitotoksik ajanlar

– Klasik Faz 1 çalışma ile değerlendirilebilir.

Gefitinib (ZD1839)

• İnsan üzerindeki ilk denemesi sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılmıştır.

• İlacın farmakokinetik özellikleri ve yiyecekle absorbsiyonu değerlendirilmiştir.

• İlacın günde tek doz uygulanmasının yeterli olduğu bulunmuştur.

• Daha sonra kanserli hasta popülasyonundaki calışmaları devam etmiştir.

Faz 1 Çalışmalarda Doz Artış Metodları

• Kural bağımlı dizaynlar

– Klasik 3+3 dizayn

• Model bağımlı dizaynlar

– Komputerize ve istatistiki değerlendirme

• “Hastaların terapötik olmayan düşük dozlaramaruziyetini azaltmak, mümkün olduğunca hastalarıterapötik doz aralığında tedavi etmek”

Standart Faz 1 Doz Artış Şeması(3+3)

Faz 1 Doz Artış ŞemalarıFibonacci şemasına göre;

başlangıçta %100 doz

artımı, sonraki dozlarda

sırasıyla %67, %50, %40,

ve diğer dozlar için %30-

35 doz artımı yapılır.

(1,1,2,3,5,8,13,21,……,

aslında doz artım oranı

sabittir. Buna Golden

Number ~ 1.618034)

Akselere titrasyon

şemasına göre; orta

derecede toksisite

görülene kadar %100

doz artımı yapılır.

Aynı hasta üzerinde doz

artımı yapılabilir..

Basit Aşağı ve Yukarı Dizayn

Hastaların gereksiz toksisiteye maruz kalması riski yüksektir.

3+3 Dizayn

Accelerated Titration Design

Farmakolojik Kılavuz Desteği ile Doz Artımı

Faz 1 çalışma sonlanım noktaları

Sonlanım noktaları Değerlendirme

Toksik etkiler Standart toksisite criterleri (CTCAE v 3.0)

PK Cmax yarılanma ömrü, AUC

Fonksiyonel görüntüleme sonuçları Tümör glukoz uptake değişimi

Moleküler etkiler Tümördeki hedefin inhibisyonu

Anti tümör etkiler RECIST kriterleri

Doz Kısıtlayıcı Toksisite (DLT)

Tipi Doz kısıtlayıcı toksisite

Nötrofil sayısı Grade 4 (<500) > 5 gün

Trombosit sayısı Grade 4 (<25 bin)

Myelosupresyon komplikasyonları Febril nötropeni, trombositopenikkanama

Hepatik AST ve ALT grade 3

Diğer major organ toksisiteleri Grade 3

Maksimum Tolere Edilebilen Doz (MTD)

• Avrupa ve Amerika’da farklı tanımlamalar söz konusudur.

• Amerika’da hastaların ≤%33’den azında DLT görüldüğü dozun bir alt doz basamağı olarak kabul edilir. Önerilen faz 2 dozu MTD’ dir.

• Avrupa ve Japonya’da ise hastaların≥%33’ünden fazlasında DLT görüldüğü en düşük dozdur. Önerilen

faz 2 dozu MTD’nin bir doz aşağısıdır.

Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve Uluslararası Mevzuat

• Klinik araştırmalardaki dört temel unsurun(araştırmacı, gönüllü/denek, destekleyici,denetleyici) yetki ve yasal sorumlulukları “İlaçAraştırmaları Hakkında Yönetmelik” te ve “İyiKlinik Uygulamalar Kılavuzu”nda açıkçabelirlenmiştir.

Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve Uluslararası Mevzuat

• Dünya Sağlık Örgütü tarafından da kabul edilmiş olan“Helsinki Deklarasyonu” uluslararası standartlararehber olabilecek niteliktedir.

• Araştırmaların;– Bağımsız bir etik kurul tarafından incelenmesi– Yapıldığı ülkenin yasalarına uygun olması– Bilimsel ilkelere uygunluğu ve işinin ehli kişiler tarafından

yapılması– Katılan kişilerin izni ve rızasının yazılı olarak bir tanık

huzurunda alınması– İnsanların yaşamını, sağlığını, onurunu ve özel yaşamın

gizliliğinin korunması

Hasta Populasyonu-Protokolü Nasıl Yazalım?

• Bu bölümde hangi hastaların çalışmaya alınacağı açıkcabelirtilmelidir.

• Hasta alım ve dışlama kriterlerinin liste halinde verilmesiuygundur.

• Örneğin yeni bir aromataz inhibitörünü (anti-östrojen) memekanserli hastalarda kullanmak istiyoruz. Böyle bir ajanı memekanserli hastalarda kullanmadan önce sağlıklı kadıngönüllülerde doz araştırması yapmak istiyoruz. Bu tip ilaçlardadoz belirleme için toksisite değil, plazma östrojen düzeyinibaskılama özelliği önemlidir. Bu ajanlar ile yapılan çalışmalarhamile olmayan kadın gönüllüler için güvenlidir. Bu nedenle,alım kriteri olarak belirli bir yaş grubu ve menapoz durumuönemli olacaktır.

Tedavi – Protokolü Nasıl Yazalım?

• Protokolün bu bölümünde her doz basamağı için verilecek ilaç dozu ve uygulama şeması verilmelidir.

• İlaçla ilgili premedikasyon, postmedikasyon ve doz ayarlamalarının nasıl yapılacağı belirtilmelidir. DLT'nin ne olduğu ve doz azaltımının nasıl yapılacağı açıklanmalıdır.

• Tedavi süresi ve siklus sayısı belirtilmelidir.

Toksik Etkiler

• İlaç ile ilişkili olabilecek tüm advers etkilerkayıt edilmelidir. Amerikan Ulusal KanserEnsitüsünün geliştirmiş olduğu genel toksisitekriterleri kullanılmalıdır (version 3.0 of theCommon Terminology Criteria for AdversEvents veya CTCAE).

Cevap Kriterleri

• Faz 1 klinik çalışmalarda tümör cevabı primer amaçdeğilse bile genellikle sekonder amaçtır.

• Ölçülebilen lezyonların tedavi sürecinde objektifdeğişimini ifade eder.

• Uluslararası çalışma grubunun hazırlamış olduğutedavi cevap kriterleri (RECIST 1.1) 2009 yılındagüncellenmiştir.

• Lösemiler gibi RECIST kriterlerine uymayan özel hastagruplarında farklı cevap kriterleri kullanılmalıdır.

Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu

• Bu formun imzalanması hastanın kendisineuygulanacak tanı ve tedavi yöntemlerinin kapsamını,yararlarını, olası istenmeyen sonuçlarını (risklerini),söz konusu yönteme seçenek oluşturabilecek ötekiyöntemleri ve onların yapısal, sonuçsal özelliklerinibilerek tamamen serbest irade ile, özgür biçimde buuygulamaları kabul etmesidir.

Advers Olay Bildirimleri

• Bir ürün ile ilgili klinik araştırmaya iştirak eden gönüllüde görülen ve uygulanan tedavi ile sebepsel ilişkisi olan veya olmayan tüm istenmeyen tıbbi olayları ifade eder.

• Klinik araştırmalardan gelen advers etkiler Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, Klinik Araştırmalar Şube Müdürlüğü’ne bildirilmelidir.

• Teşekkürler