Лаборатория математической физиологии

Институт иммунологии и физиологии УрО РАН,

Екатеринбург

Математическая физиология. Моделирование функции сердечной мышцы – от молекул до органа

О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин

Международная конференция "Современные проблемы математики, информатики и биоинформатики"

Математическая Физиология

- количественное

описание физиологических

процессов и систем

3

4

Математическое моделирование в физиологии

Математическое моделирование - уникальный

инструмент, позволяющий - существенно углублять наши знания об изучаемых

явлениях,

- формировать принципиально новые количественные

представления об этих явлениях,

- выявлять широкий спектр откликов системы, изменяя

параметры модели,

- формулировать конкретные количественные гипотезы,

которые могут быть проверены в эксперименте

- предсказывать и выявлять принципиально новые

классы явлений.

5

Математическое моделирование в физиологии

Физиологические схемы

Количественные параметры

Вычислительная техника

Cardiac Anatomy + Function

Base

Apex

RV

LV

Epicardium

Endocardium

Septum

RA LA

Aorta Pulmonary

artery

SVC

Pulmonic

Tricuspid

valves

Mitral

7

Subcellular

Clancy & Rudy (1999)

( )o m revNa NaI P G V E

Open

Inactivated

Closed

Markov model 1. Prescribe transition rates

2. Calculate the probabilities

Cellular

ionm

m

IdVdt C

1. Solve for transmembrane

potential

Tissue

ionm m

m m

IV D Vt C S C

1. Solve resulting reaction-

diffusion equation •Finite elements

•Implicit time-

stepping

•Operator splitting

Qu Z, Garfinkel A (1999)

8 8

ОДИНОЧНЫЙ КАРДИОМИОЦИТ

• Rod-shaped; Striated;

• 80-100 m long; 15-25 m diameter

9 9

Сокращение папиллярной мышцы

Модель клетки.

Электромеханическое сопряжение

Лаб. мат. физиологии

ИИФ УрО РАН

+

Oxford University

11

Схема электромеханического сопряжения в кардиомиоците

Адаптировано из Bers D. Nature (2002)

Моделирование возбуждения

Модель электрической активности кардиомиоцита

Noble D., Varghese A., Kohl P., Noble P. Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IKs,and length- and tension-dependent processes // Can J Cardiol,1998.

-100

-40

20

80

0 200 400

t,ms

E, mV

0

12

3

4

15 Потенциал действия

Изменение мембранного потенциала:

1k

m

dEi

dt C

E – мембранный потенциал

Cm – емкость мембраны

ik – ионный ток

Уравнение для ионного тока:

( )k k ki g E E gk – проводимость мембраны

Ek – равновесный потенциал

[X]o и [X]i – концентрации

ионов данного вида снаружи

и внутри клетки

R- газовая постоянная

Т –абсолютная температура

F –число Фарадея

z –валентность иона

[ ]ln

[ ]

ok

i

XRTE

zF X

( ,[ ] ,[ ] ,...)k k i og g E X X

Noble D. 1998

Моделирование сокращения

Взаимодействие между миофиламентами

Huxley A.F. Muscle structure and theories of contraction //Progress

in Biophysics and Biophysical Chemistry, 1957.

Cooperative Mechanisms of Activation

N)((1-N)-gA),, f( dt

dN

A)A,(N-aCa(1-A) a dt

dA

Ca

dtd

dtd

offcon

tot

totc

]TnC[Ca-TnC]/[A

],]/[TnC[Ca

][FGCB]/[CB Nextension,SL

2

Izakov V. , Circ Res, 1991; Katsnelson L.B. and V.S. Markhasin, J Mol Cell Cardiol, 1996.

5

Ключевым звеном модели является описание

кооперативных механизмов кальциевой активации

сократительных белков с учетом прямых и обратных связей

между кинетикой кальций-тропониновых комплексов и

механическим состоянием клетки – ее длиной, скоростью

укорочения, долей силогенерирующих поперечных

мостиков

(Izakov et al, Circ. Res., 1991)

20 20 Механические переменные

Katsnelson et al., 1990; Izakov et al., 1991

N)(pkF dtd

CE

),(FFF)(F

)(FPESE

PE

SE

21

22

11

const),const

)(N)(pkFF dtd

SECE

222

21

( 2) или 1)

22

Режимы сокращения сердечной мышцы

L = const – изометрическое сокращение F = P – изотоническое сокращение

PE

SE

CE

P ≥ F0

PE

SE

CE

P = 20%F0

Моделирование кинетики кальция

1 2

2

, , ,

2 22

[ ] 1( 2 )

2

[ ] [ ][ ]

i relCaLCa cyt b Ca NaCa cyt rel pump

i i

B BTnC DSDS

i

d Ca Vi i i J J

dt V F V

d Ca d Cad Ca VJ

dt dt dt V

Рис. из Bers D.M., 2002

Соловьева и др. 1997, 1999; Solovyova et al. 2002, 2003

26

1( ,..., ,..., , ,...)dE

f E Ca n mdt

2 (..., , , ,...)dCa

f Ca E Adt

3( , , ,...)dA

f Ca A Ndt

4 ( , , ,...)dN

f N A SLdt

5( , , )dSL

f SL L Ndt

6 ( , , )dL

f SL L Ndt

Система уравнений

интегративной модели

Solovyova et al. 2003

, . .CaL NaCai i коопер коопер

SR

E Ca A N

SL L

«Екатеринбург-Оксфорд» модель

электрической и механической активности миокарда

Solovyova et al. Int. Journal of Bifurcation & Chaos, 2003,

Katsnelson et al., Journal of Theoretical Biology, 2004,

Sulman et al., Bulletin of Mathematical Biology, 2008

Изометрические сокращения мышцы.

Закон сердца (Франка-Старлинга)

Solovyova et al. Chaos, Solitons, Fractals, 2002

Сокращения виртуальной мышцы под разными нагрузками

A – сила, укорочение мышцы, укорочение саркомера, скорость укорочения саркомера. В – мембранный потенциал, [Ca-TnC], [Ca2+]i, Na+-Ca 2+ обменный ток

A

0

1

0.9

1

1.93

2.23m

B

-100

65

mV

0

1

M

-0.5

0.5

0 400 800ms

nA

0

40

M

-4

5.5

0 400 800ms

m*ms-1

t3

t2

t1

28 Solovyova et al., Int J Bifurcation & Chaos, 2003

Maron et al. J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:114-120.

Sudden Cardiac Death by Commotio cordis

80

100

%Linit

80

100

%Linit

0

1

M

-1.5

0

nA-1.5

0

1.5nA

[Ca2+]i

iNaCa

Мембранный потенциал

iMSC

Мембранный потенциал

Длина мышцы Длина мышцы

-100

60

mV

-100

60

mV

Hennekes R. et al. 1981

Zabel M. et al. 1996

Аритмогенные деформации

Solovyova et al., 2004

Метод интегралов от разности

трансмембранных токов –

анализ вклада внутриклеточных механизмов

формирования ПД в проявления механо-

электрической обратной связи

Solovyova et al., Lecture Notes in Computer Science, 2003;

Solovyova et al., Russian Journal of Numerical Analysis and

Mathematical Modelling, 2004

Предсказания модели

и эксперимент…

31

32

Изучение

патологии сердечной

мышцы

Роль механических факторов в

аритмогенезе при перегрузке

кардиомиоцитов кальцием

Возникновение экстрасистол при увеличении частоты стимуляции

Sulman et al., Bulletin Math Biol,

2008

Модель

Эксперимент

Katsnelson et al., Prog Biophys Mol Biol 2011

Влияние механической нагрузки на возникновение спонтанной активности в миокарде при перегрузке

клеток кальцием. Эксперимент

Katsnelson et al., Prog Biophys Mol Biol 2011

А.В. Ардашев Клиническая аритмология Издательство: Москва: Медпрактика-М, 2009 г. 1200 стр.

А в ходе совсем недавних исследований [14, 15] в результате объединения электрофизиологической модели Д. Нобла и модели механической активности миокарда, разработанной в Екатеринбурге сотрудниками лаборатории В.С. Мархасина, была получена новая модель миокарда, имеющая революционное значение для понимания механизмов регуляции сердечной деятельности и природы аритмий сердца.

14. Кацнельсон Л.Б., Соловьева О.Э., Сульман Т.Б., Коновалов П.В., Мархасин В.С.

Моделирование механоэлектрического сопряжения в кардиоцитах в норме и при патологии. Биофизика 2006; 51(6): 1044-1054.

15. Solovyova O.E. Markhasin V.S., Solovyova O., Katsnelson L.B., Protsenko Y., Kohl P., Noble D. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium: development of fundamental experimental and theoretical models. Prog Biophys Mol Biol. 2003; 82(1-3): 207-220.

Феномен неоднородности

миокарда

НЕОДНОРОДНОСТЬ МИОКАРДА

Неоднородные механические условия для кардиомиоцитов – пространственные градиенты деформаций и нагрузок

38

Структура и Функция

1. Геометрия и Морфология

НЕОДНОРОДНОСТЬ МИОКАРДА

2. Функциональная неоднородность

Региональные различия в механических и электрофизиологических свойствах, параметрах Ca2+ динамики и др. в кардиомиоцитах из различных регионов

стенки желудочка

Структура и Функция

1. Геометрия и Морфология

39

3. Временная неоднородность

Специфическая последовательность активации с характерными задержками возбуждения одних регионов стенки желудочка относительно других

МЫШЕЧНЫЙ ДУПЛЕТ - простейшая модель неоднородного миокарда тканевого уровня

биологические, виртуальные или гибридные, механически сопряженные последовательно или параллельно

Markhasin et al. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2003

11

МЫШЕЧНЫЙ ДУПЛЕТ = 2 мышечных элемента

41

Markhasin et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology 2003 Protsenko et al., American Journal of Physiology 2005 Solovyova et al., Chaos, Solitons & Fractals 2002; IJBC 2003

Мышечный дуплет – простейшая модель неоднородного миокарда

Биологический Дуплет Виртуальный Дуплет Гибридный Дуплет

42

Muscle interaction in a Series Duplex. Isometric mode of contraction

43

Muscle interaction in a Parallel Duplex. Isotonic mode of contraction

44

Роль последовательности активации. Предсказания модели.

• Последовательные виртуальные дуплеты (Solovyova et al., Int. J.

Bifurcation & Chaos 2003; Соловьева и др., РФЖ 2007)

• и 1D-модель миокарда, состоящие из механически связанных

виртуальных мышечных элементов (Solovyova et al.,

Philosophical Transactions, 2006).

Последовательность активации элементов задается задержками

их возбуждения

Вверху: ПД во взаимодействующих клетках.

В центре: сила, генерируемая мышечной цепочкой.

Внизу: деформации мышечных сегментов.

«Хорошо» и «плохо» организованная неоднородность

Solovyova et al., Philosophical Transactions, 2006;

Соловьева и др., РФЖ, 2007 46

47

Экспериментальная проверка. Биологические и гибридные мышечные дуплеты

Гипотеза: последовательность активации порождает изменение инотропного состояния, формы и длительности ПД и Ca2+ перехода в кардиомиоцитах механически сопряженных мышечных сегментов.

Изменение механической и электрической функции

механически взаимодействующих мышечных

сегментов в биологическом дуплете

Динамическое изменение длин в ходе механического взаимодействия неоднородных

препаратов миокарда в последовательном дуплете приводит к длительному переходному

процессу по силе сокращений и изменению длительности ПД кардиомиоцитов (на уровне

80% амплитуды ПД в фазу реполяризации).

48

Новый тип медленного ответа (SLOW FORCE RESPONSE) в сердечной мышце

50

Эксперимент. Целое сердце

Jeyaraj et al. "Mechanoelectrical feedback as novel mechanism of cardiac electrical remodeling." Circulation, 2007

Jeyaraj et al, Circulation, 2007

MEF and Electrical Remodeling

Математическое моделирование предсказывает, и

физиологические эксперименты подтверждают, что функциональный статус кардиомиоцитов есть сложная функция многих переменных:

расположения в стенке камер сердца, последовательности активации, состояния соседних

кардиомиоцтов и др.

Математическое моделирование идентифицирует эти переменные и устанавливает связи между ними.

Собственно сама модель и является законом, связывающим эти переменные.

53

Междисциплинарный проект УрО РАН

«Виртуальное сердце: 3-х мерная математическая

модель» ИИФ, ИММ, ИМСС

рук. В.С. Мархасин

+

Gent University, Belgium

Prof. A. Panfilov

56

Модель возбуждения желудочка

Заключение Математическая физиология -

самостоятельная ветвь

физиологии, - являющаяся

специфическим источником

новых знаний о природе

физиологических процессов.

ФИЗИОМ

«PHYSIOME»

IUPS

ВИРТУАЛЬНЫЙ ЧЕЛОВЕК

Virtual Physiological Human

European Commission 57

1. Лаборатория математической физиологии

2. Лаборатория биологической подвижности –

рук. гр. Ю.Л. Проценко

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: чл.-кор. РАН Владимир Семенович Мархасин

Институт иммунологии и физиологии УрО РАН

Институт иммунологии и физиологии Екатеринбург:

1. Лаборатория биологической подвижности: Проценко Ю.Л., Лукин О.Н., Балакин А.А.

2. Лаборатория математической физиологии: Кацнельсон Л.Б., Викулова Н.А., Коновалов П.В., Сульман Т.Б.

УрФУ: Проф. Александр Москвин

Oxford University & Imperial College of London: Prof. Denis Noble & Prof. Peter Kohl

Gent University: Prof. Alexander Panfilov

Благодарности

Грант для научных школ Президента РФ Программа президиума РАН «Фундаментальная наука - медицине» Российский фонд фундаментальных исследований The Wellcome Trust (UK) Fogarty International Center (NHI, US)

Поддержка исследований: