NOVETATS EN TRASPLANTAMENT

RENAL Joana Sellarès Roig

Hospital Vall d´Hebron

GUIÓ

- Dades Trasplantament renal 2017 - Actualitzacions en la Classificació de Banff - Estratègies desensibilització - Tractament rebuig humoral crònic - Complicacions postTR infeccioses: ITU - Supervivència receptor TR

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Evolució de l’activitat del trasplantament renal a Catalunya Tipus de donant

8 13 19 45 37 53 66 78 79 132

126

141

148

164

165

160

138

133

358 38

0

353 38

0

402 43

5

342 39

2

392 39

2

336

438

412

375 43

9 487 57

0 647

366393 372

425 439488

408

470 471524

462

579 560 539

604647

708

780

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Nom

bre

de tr

aspl

anta

men

ts

TR de viu TR de cadàver Total TR

+ 44%

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Evolució de l’activitat del trasplantament renal a Catalunya Tipus de donant cadàver

4 66 11

21

1527 35 33

31

2130

2561 118 185

215

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Nom

bre

de tr

aspl

anta

men

ts

TR cadàver mort encefàlica TR cadàver cor aturat

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Evolució de l’activitat del trasplantament renal a Catalunya Edat del donant

84 8581 88 126

106

103121 112 127

121186 181 160 212

212 305336

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Nom

bre

de tr

aspl

anta

men

ts

TR cadàver (donant fins a 60 anys) TR cadàverExpandit (donant major a 60 anys)

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Evolució de l’activitat del trasplantament renal a Catalunya Tipus de TR de donant viu

14 7 24

16 15

14 7

0

25

50

75

100

125

150

175

200

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Nom

bre

de tr

aspl

anta

men

ts

TR donant viu convencional TR donant viu Creuat o cadena

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Supervivència de l’empelt segons període TR de donant cadàver 1984-2016

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Probabilitat

Anys

1984-1989 1990-1995 1996-2001 2002-2007 2008-2015

Super vi vènci a al 1r any: 77, 6% 82, 6% 87, 4% 88, 4% 87, 6%3r any: 67, 0% 74, 8% 79, 4% 81, 4% 80, 8%5è any: 57, 2% 66, 5% 69, 8% 74, 0% 72, 6%

10è any: 39, 3% 47, 0% 51, 6% 52, 9% -

* La mort del pacient s'ha considerat com a causa de fracàs de l 'empelt.* La muerte del paciente se ha considerado como fracaso del injerto.* Patient death has been considered as a graft-loss

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Supervivència de l’empelt segons període TR de donant cadàver 1984-2016

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Probabilitat

Anys

1984-1989 1990-1995 1996-2001 2002-2007 2008-2015

Super vi vènci a al 1r any: 77, 6% 82, 6% 87, 4% 88, 4% 87, 6%3r any: 67, 0% 74, 8% 79, 4% 81, 4% 80, 8%5è any: 57, 2% 66, 5% 69, 8% 74, 0% 72, 6%

10è any: 39, 3% 47, 0% 51, 6% 52, 9% -

* La mort del pacient s'ha considerat com a causa de fracàs de l 'empelt.* La muerte del paciente se ha considerado como fracaso del injerto.* Patient death has been considered as a graft-loss

Disfunció crònica

FACTORS IMMUNOLÒGICS FACTORS NO IMMUNOLÒGICS

DSA pre-existents

DSA de novo

Immunitat cel.lular

Rebuig cel.lular agut/crònic actiu, Rebuig humoral actiu/crònic actiu

Infraexposició IS No adherència IS

Embaràs Trasplantament Transfusió

Inflamació subclínica i-IFTA D-R missmatch

Donant

Receptor

Edat Comorbilitats CV

Funció retardada de l´empelt

Diabetes/NODAT HTA

Infeccions - BKV - PNA - (…)

Nefrotoxicitat CNI

Recidiva GN/GN de novo

Associació entre el rebuig cel.lular i la inflamació túbulo-intersticial en les

àrees de fibrosi

1

Associació entre el rebuig cel.lular i la inflamació túbulo-intersticial en les

àrees de fibrosi

1 2

Progrés en el diagnòstic molecular del rebuig

humoral

Scarred compartment Unscarred compartment

subc

apsu

lar

i-IFTA

i-Banff is scored as a percentage of the unscarred compartment as 100%

Cum

Sur

viva

l Time after biopsy to event in days

i-IFTA

p<0.001

Mengel M, AJT 2009 2009; 9: 1859–1867 Mengel M, AJT 2009; 9: 169–178 Mannon RB, 2010; 10: 2066–2073 Sellarès J, 2011; 11: 489–499

—N = 1539 [2004 – 2010]

—Avaluació de biòspies de seguiment 1 any postTR + Bx per indicació

1 TCMR previ és un factor determinant per i-IFTA independentment d´altres processos (ABMR; característiques d/r, IS)

2 Bx amb i-IFTA persistent després de tractar TCMR tenen acceleració progressió IFTA, més risc de novo DSA, independentment d´altres processos (ABMR; característiques d/r, IS)

—N = 352 [1987 – 2012]

—Avaluació de biòspies de seguiment + Bx per indicació

—BFC = 429 / Bx Protocol 2052 (regulars, durant periode de 10 anys)

Relació temporal TCMR - i-IFTA

Ciclosporina Vs. Tacrolimus

Chronic Active TCMR

Grade 1A Grade 1B Grade 2

Interstitial inflammation involving >25% of the total cortex (ti score 2 or 3) and >25% of the sclerotic cortical parenchyma (i-IFTA score 2 or 3) with moderate tubulitis (t2) involving 1 or more tubules, not including severely atrophic tubules; other known causes of i-IFTA should be ruled out

Interstitial inflammation involving >25% of the total cortex (ti score 2 or 3) and >25% of the sclerotic cortical parenchyma (i-IFTA score 2 or 3) with severe tubulitis (t3) involving 1 or more tubules, not including severely atrophic tubules; other known causes of i-IFTA should be ruled out

Chronic allograft arteriopathy (intimal fibrosis with mononuclear cell inflammation in fibrosis and formation of neointima

Rebuig Humoral: eines diagnòstiques

✔

✔

✔

Immunitat cel.lular

Inflamació subclínica i-IFTA D-R missmatch

Infeccions

Disfunció crònica

FACTORS IMMUNOLÒGICS FACTORS NO IMMUNOLÒGICS

DSA pre-existents

DSA de novo

Rebuig cel.lular agut/crònic actiu, Rebuig humoral actiu/crònic actiu

Infraexposició IS No adherència IS

Embaràs Trasplantament Transfusió

Donant

Receptor

Edat Comorbilitats CV

Funció retardada de l´empelt

Diabetes/NODAT HTA

Nefrotoxicitat CNI

Pacients hipersensibilitzats a Catalunya

Baix-moderat risc immunològic N=718, 72%

Alt risc immunològic N=285, 28%

N LETR = 1003

Dades del Lab Histocompatibilitat H. Clínic, Febrer 2018

cPRA 90-97% N=125, 12%

cPRA >97% N=160, 16%

Montgomery RA et al. N Engl J Med 2011;365:318-26

- 1998 - 2009 - N = 210 TR HLA incompatible - TRACTAMENT : PF + Low dose IVIG - IS = MMF + TAC + ST (AntiCD25/ATG)

Orandi BJ et al. N Engl J Med 2016;374:940-50

- 22 centres - 1997 - 2011 - N = 1025 TR HLA incompatible - TRACTAMENT : PF + Low dose IVIG - IS = MMF + TAC + ST (AntiCD25/ATG)

Manakook M et al. Lancet 2017;389:727-34

Manakook M et al. Lancet 2017;389:727-34

Poblacions diferents Dissenys d´estudi diferent

Diferents definicions de pacients “sensibilitzats”

Diferent selecció de controls - US A : casos centres seleccionats, controls de tota US LETR - UK : casos i controls sele ccionats de UK LETR

UK no exclou pacients del grup control que van rebre un TR donant viu

La supervivència en Diàlisi a USA és pitjor que a UK o Europa

Temps d´espera en LETR US han sigut tradicionalment més llargs que a EU

Biaix a favor de pacients desensibilitzats : pacients que reben preacondicionament més sans, accés a TR viu millor posició socio-econòmica.

-Unió cadena pesada IgG (regió bisagra) -Especificitat per qualsevol subtipus IgG (únic substracte identificat) -No efecte altres isotips d´Ig.

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53 Von Powel-Rommingel et al. Curr Op Micro 2003 6:50-55

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

-N = 25 pacients hipersensibilitzats, mitjana cPRA 95% (22-100%) -Uppsala : cPRA 82% (22-100) -LA : cPRA 96% (82-100)

-Crossmatch per CDC negatiu -FCXM negatiu -O B o T FCXM positiu amb < 250 chanel shifts -La majoria tenien anticossos donant-espefícics pre-existents (22/25)

-Ides administrat el dia O entre 4-6h abans del TR

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

-N = 25 pacients hipersensibilitzats, mitjana cPRA 95% (22-100%) -Crossmatch per CDC negatiu -FCXM negatiu -O B o T FCXM positiu amb < 250 chanel shifts -La majoria tenien anticossos donant-espefícics pre-existents

-Ides administrat el dia O entre 4-6h abans del TR

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

Reducció de IgG circulants (N=10)

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

Dose – finding study (N=8)

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

Jordan SC, et al. N Engl J Med 2017;377:442-53

Immunitat cel.lular

Inflamació subclínica i-IFTA D-R missmatch

Infeccions

Disfunció crònica

FACTORS IMMUNOLÒGICS FACTORS NO IMMUNOLÒGICS

DSA pre-existents

DSA de novo

Rebuig cel.lular agut/crònic actiu, Rebuig humoral actiu/crònic actiu

Infraexposició IS No adherència IS

Embaràs Trasplantament Transfusió

Donant

Receptor

Edat Comorbilitats CV

Funció retardada de l´empelt

Diabetes/NODAT HTA

Nefrotoxicitat CNI

Rebuig humoral crònic : Tractament

— IVIG + Rituximab — IVIG + Rituximab +/- PF — No tractament / Optimitzar IS — Altres : Bortezomib,

Tocilizumab, Eculizumab. […]

Revisió sistemàtica Rituximab +/- IVIG

Macklin P et al. Transpl Reviews 2017

—N = 25 [TG + DSA] 2012 - 2015 —Exclusió:

IFTA 3, eGFR<20 ml/min

—Tractament : 4 dosis IVIG (0.5 g/Kg) + Rituximab 375 mg/m²

Moreso et al. Am J Transplant. 2017 Sep 26

[2012 – 2015]

Funció renal Proteïnúria

Ac donant-específics

Moreso et al. Am J Transplant. 2017 Sep 26

-N = 15 ; 10 tractament i 5 Controls -Diagnòstic cABMR > 6 Mo postTR -Eculizumab 6Mo + seguiment 6Mo VS. No tractament -Anàlisi ENDATs a biòpsies

Δ eGFR Cadherin 5 - ENDAT

Eskandary F. et al. JASN. 2018 29:591605

Eskandary F. et al. JASN. 2018 29:591605

Funció renal

Eskandary F. et al. JASN. 2018 29:591605

Supervivència de l´empelt i pacient

Eskandary F. et al. JASN. 2018 29:591605

Eskandary F. et al. JASN. 2018 29:591605

N = 36 Duració tractament = 6-25 Mo Teràpia de “rescat” ----- Pacients sense resposta a tractament amb Rituximab + IVIG +/- PF +/- eculizumab 33/36 almeys dues rondes de tractament Biòpsies `: Rebuig humoral crònic +/- TG (DSA predominantment classe II)

Choi J et al. Am J Transplant. 2017; 17: 2381–2389

Biòpsies basals i 1 any post-tractament amb Tocilizumab

Choi J et al. Am J Transplant. 2017; 17: 2381–2389

Choi J et al. Am J Transplant. 2017; 17: 2381–2389

Supervivència de l´empelt

Choi J et al. Am J Transplant. 2017; 17: 2381–2389

Supervivència del pacient

Choi J et al. Am J Transplant. 2017; 17: 2381–2389

Immunitat cel.lular

Inflamació subclínica i-IFTA D-R missmatch

Infeccions PIELONEFRITIS/ SÈPSIA URINÀRIA

Disfunció crònica

FACTORS IMMUNOLÒGICS FACTORS NO IMMUNOLÒGICS

DSA pre-existents

DSA de novo

Rebuig cel.lular agut/crònic actiu, Rebuig humoral actiu/crònic actiu

Infraexposició IS No adherència IS

Embaràs Trasplantament Transfusió

Donant

Receptor

Edat Comorbilitats CV

Funció retardada de l´empelt

Diabetes/NODAT

Nefrotoxicitat CNI

Infeccions urinàries en el post-trasplantament que han requerit hospitalització

0

,2

,4

,6

,8

1

Cum

. Sur

viva

l

0 200 400 600 800 1000 1200Time

N = 215 - 42 pacients PNA/sèpsia urinària

[19.6%]

Dades UTR H. Vall d´Hebron 2015 - 2017

—N = 867 (2003-2010) —N =174 (20%) Almenys 1 epiosodi ITU 35% Recurrències (78% recidiva)

31% K. Pneumoniae BLEE 15% E Coli BLEE 14% P. Aeruginosas

Factors de risc associats a recidives ITU

Bodro et al. Am J transplantation 2015; 15: 1021-1027

—TR > 2Mo post-TR, —Urocultius screening —Seguiment 24 Mo

—OBJECTIUS : 1) Freqüència PNA 2) Cistitis, clostridium, RA, Colonització MR, mortalitat

2011-2013

NO DIFERÈNCIES ENTRE GRUPS

Bacteriúria assimptomàtica : N =154/392(39%)

GRUPO 1

Infecciones Multirresistentes

en Trasplante Renal

RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES Se recomienda realización de Urocultivo periódico durante el tiempo de permanencia del

catéter endoureteral y tratamiento en caso de resultado positivo (D)

No se recomienda el tratamiento de las bacteriurias asintomáticas en trasplantados renales a partir del 2º mes postrasplante (se excluyen a los pacientes portadores de cualquier tipo de dispositivo urológico) (C)

Las ITUS recurrentes en los trasplantes renales es un problema común; aunque muchos pacientes no tienen problemas anatómicos, se recomienda un estudio morfológico y/o dinámico de la vía urinaria (B)

La profilaxis universal con Cotrimoxazol no protege de las ITUs e incrementa el riesgo de infecciones por bacterias MR

La profilaxis para el tratamiento de las ITU recurrentes no se basa en una evidencia científica; la decisión se basa en la experiencia del clínico (D)

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO EN EL TRASPLANTE RENAL

https://trasplantaments.gencat.cat www.facebook/ocattorgans

Supervivència del pacient i de l’empelt TR de donant cadàver 1984-2016

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Probabilitat

AnysMalalt (n=9.114)

Empelt (mort censurada) (n=10.700)

Empelt (mort causa de fracàs) (n=10.700)

Malalt Empelt Empelt(mort censurada) (mort causa de fracàs)

Supervivència al 1r any 95,2% 90,1% 85,7%5è any 86,8% 78,8% 69,3%

10è any 73,3% 65,0% 49,8%

n=6.339

n=5.668

n=4.264

n=3.330

0

20

40

60

80

100

HD PD Tx HD PD Tx

Australia New Zealand

Cardiovascular Withdrawal CancerInfection Other

Perc

ent

2016 ANZDATA Annual Report, Figure 3.5

Deaths occurring during 2015Cause of death

CAUSES MORTALITAT IRC V

0

2

4

6

8

10C

umul

ativ

e in

cide

nce

(%)

5607 1626 223New Zealand26271 8039 1256Australia

Number at risk

0 5 10Years on RRT

AustraliaNZ

Excludes patients with non-skin cancer pre-RRT

2016 ANZDATA Annual Report, Figure 10.1

Incident RRT patients 2004-2015Cumulative incidence of non-skin cancer

INCIDÈNCIA ACUMULADA

0

10

20

30

40

%

3625 1889 4790-442220 1074 25145-542143 855 12655-64827 266 3665+

Number at risk

0 5 10Years post transplant

65+55-6445-540-44

Age at transplant

Excludes patients with non-skin cancer pre-transplant

2016 ANZDATA Annual Report, Figure 10.2

Incident transplant patientsAustralia 2004-2015

Cumulative incidence of non-skin cancer

INCIDÈNCIA ACUMULADA : estratificació per edat

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DEL CÁNCER: ONCOGENES

ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DE PIEL EN RECEPTORES DE UN TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO

TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRASPLANTE

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER EN EL TRASPLANTE RENAL: INCIDENCIA, PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO EVALUACIÓN Y DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE RENAL PREVENCIÓN DEL CÁNCER POSTRASPLANTE RENAL: DE LOS FACTORES CLÁSICOS A LA INMUNOSUPRESIÓN CÁNCER EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA: ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE

Augment de l´activitat de TR Nova classificació histopatològica Banff 2017 Nova estratègia de desensibilització (IdeS) Evidència existent pel tractament del cABMR Impacte i recomanacions per complicacions

infeccioses urinàries en el post-TR Mortalitat receptor

RESUM

Estratègies desensibilització