Post on 25-Nov-2015
description
- reprezint enzimopatii ereditare - boli determinate de lipsa uneia, sau a mai multor enzime lizozomale;- se manifesta prin acumulare treptata in lizozomi a substratului enzimei lipsa;se caracterizeaz cu debut la nou- nscut i majoritatea se manifest printr-o patologie neurologic i un handicap sever; se transmit autozomal recesiv; se ntlnesc cu o frecven de 1:2500 nou-nscui.
Ce este o boala lizozomala???
Biogeneza lizozomilor
Acumularea substratului enzimei lipsa
ETIO-PATOGENIA BOLILOR LIZOSOMALEMUTAIE n gena EL(x)DEFICITUL UNEI ENZIME DIN LIZOSOM ACUMULAREA SUBSTRATULUI i ncrcarea celulei cu substrat toxic Semne i simptome specifice ale bolii dependente de tipul enzimei, substratului i celulei afectate
Maladiile lizozomale (boli de stocaj) se clasifica in:Sfingolipidoze(SF) Boala GaucherBoala WolmanMucolipidoze (ML) Mucolipidoza de tip II,Boala PompeMucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Sindromul Hunter Tip II Sindromul Hurler
Sfingolipidozele - se datoresc degradrii incomplete a gangliozidelor, sfingomielinei, sau a glicosfingolipidelor, la nivel lizozomal. *fregventa 1:50.000 nou nscui
*CAUZA- o serie de mutaii la nivelul genei GBA, localizat 1q21
*Boala se manifest prin: -splenomegalie-hepatomegalie -osteopatia
Deficit enzimatic: deficitul de b-glucozidazFrecventa 1:200000Transmitere - autosomal recesiv crs. 1q21 Date clinice si de laborator:Forma acuta neuropatica- retard mental- hepatosplenomegalieacumulare de glucocerebrosid in lizozomii sistemului RE si SNC - moartea se produce in 1-2 ani
Forma cronicamai frecventa la evreii est-europeni
Hepatosplenomegalie
leziuni osteolitice
Gaucher de tip 1
Caracteristica:Este mai frecvent la persoanele de origine evreiasc i nu afecteaz sistemul nervos central.Hepatosplenomegalie.
Dureri osoase acute, insotite de fracturi fregvente.
Anemie cauzat de un nivel sczut de fier in eritrocite.
GAUCHER DE TIP 2 Caracteristica:Incidena este foarte sczuta.
Cea mai sever form de prezentare fenotipica.
Anomalii neurologice congenitale.
Deteriorarea progresiv a creierului.
Este de obicei, cauzele de deces n primii doi ani de via.
Boala WolmanBoala Wolman - se datorete insuficienei de lipaz acid
Hepatocite i histiocite de diferite mrimi cu vacuole
Deficit enzimatic: lipaz acidTransmitere - autosomal recesiv
Date clinice si de laborator:
debut in copilarie
simptome gastro-intestinale
hepatosplenomegalie acumularea de esteri ai colesterolului si trigliceride in lizozomii sistemului RE
moarte in 3-6 luni
Mucolipidozele (ML)
Mucolipidozele (ML) - sunt un grup de boli, n care, la nivel lizozomal, se depun concomitent, MPZ i lipide.
Mucolipidoza de tip II
La nivelul celulelor hepatice se acumuleaz acid sialic, precum i lipide neutre.
Exist i o uoar vacuolare a hepatocitelor.
Deficit enzimatic: N-acetil-glucosamin-fosfotransferazaTransmitere - autosomal recesiv
Date clinice si de laborator:retard mental
statura foarte mica
- modificari scheletale
trasaturi grosiere faciale
Boala PompeGlicogenoza tip II (Pompe)
Boala Pompe determinat de insuficienei de maltaz acid. Toate celulele ficatului particip la stocare , lund un aspect vacuolizat.
A fost descrisa pentru prima data de J.C. Pompe in anul 1932 la un copil de 7 ani ca o hipertrofie cardiaca acuta.
Frecvena medie este de 1/40.000 de locuitori.
Deficit de alfa-1-glucozidaza
Gena -glucozidazei (localizat pe crs. 17 q25.2-q25.3 - formata din 20 exoni)
Se transmite autozomal recesiv
Forme clinice Forma clasic (generalizat, infantil)Debut precoce la varsta de sugar, caracterizat prin: cardiomegalie hepatomegalie hipotonie insuficien cardio-respiratorie acuta.
Debut dupa virsta de sugar:
Afectarea musculaturii scheletice.
Insuficien respiratorie.
Invaliditate - prin afectarea muscularei proximale.
Fenotipul bolii PompeAcumularea de glicogen este masiv la nivelul cordului, musculaturii scheletice i n ficat n forma generalizat i este mai redus i limitat deobicei la musculatura scheletic n forma cu debut tardiv.
Mucopolizaharidozele (MPZ) - boli datorate insuficienei unor enzime ce particip la catabolismul glicozaminoglicanilor.
Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Tip II
S. Hunter
Deficit de ioduronidaza 2 sulfataza
Fregventa 1:100000 de nou-nascuti
Degradare mentala Malformatii congenitale multiple
Deficit enzimatic: ioduronidaza 2 sulfatazaTransmitere - X-linkat recesiv
Date clinice si de laborator:- hepatoslenomegalie
retard mintal variabil
opacitai corneene
Cifoza
Sindromul Hurler -insuficiena de alfa-L-iduronidaz
Hepatocite tumefiate i vacuolate
Deficit enzimatic de a-iduronidazaFREGVENTA: 1:100000 DE NOU-NASCUTIBoala autosomal recesiva.
Date clinice si de laborator:Retard mental.
Hepatoslenomegalie
Insuficienta cardiaca grava
Variatii de celule afectate de Hurler
Gena responsabila GENA IUAD
Locus: Cromozomul 4p16.3
Cauza bolii Hurler insertia sau deletia nucleotidelor la nivelul genei IUAD.
Functia Genei IUAD
La nivel molecular sinteza alpha-L-iduronidazei; La nivel celular Asigura posibilitatea functionarii normale a lizozomilor.
La nivel organismic- Metabolizmul normal al mucopolizaharidozelor.
Evolutia bolii HurlerIn primul an de viata: opacitatea corneei
In al doilea an de viata: Probleme cardiace; Hipertensiune; Infectii otorinolaringolice si pulmonare ; Tulburari de somn(insomnie); Represii psiho-motorice;
BOALA SE PREZINTA PRIN DOUA FORME :
FORMA ACUTA
FORMA ATENUATA
Simptome caracteristice bolii HURLERMacrocefalieFata grosieraNas aplatizatOchi proeminenti
Limba voluminoasa: gura nu se inchidde complect. Abdomen proeminent.Prezenta numerosilor peri pe suprafata intregului corp;Diminuarea capacitatii de a face miscari;
Deformarea de forma a miinilor. Malformatii ale picioarelor.Marire in volum a ficatului si a splinei. Tulburari de crestere: are loc retinerea in crestere si la virsta de 3 ani rareori bolnavul poate atinge 1,10m.
Malformatii congenitale multiple
Concluzii Bolile lizozomale:1. Sunt cauzate de defectul unei gene ce codifica o enzima lizozomala;
2.Sunt boli de acumulare;
3.Manifestarea clinica variat: - cu evolutie progresiva; - cu afectare multisistematica: sistemul nervos visceromegalie retard de crestere.
Datorit heterogenitii alelice:
mutatie la nivelul A (2134) FORMA GRAVA mutatie la nivelul G (2430) FORMA MAI USOARA Dependenta de virsta: odata cu inaintare in virsta pacientul achiziioneaz noi simptoame odata cu inaintare in virsta boala se agraveaza ??? Interactiuni genice pacienii manifest forme mai grave i forme uoare a bolii ? cai alternative de metabolism a substratului dat
Influenta factorilor de mediu progresarea bolii depinde de alimentatie progresarea bolii depinde de diferii factori ai mediului
Metode de diagnostic Examinrile clinice i paraclinice:
examen hematologic periferic;
teste funcionale hepatice;
radiografii osoase;
ecografie abdominal; +/- TC, RMN pentru evaluarea spleno-hepatomegaliei
RMN, osteodensitometrie pentru evaluarea bolii osoase
Metode de TratamentTratament simptomatic asigura tratarea simptomelor locale Dieta * alimentatie prin evitare de substrat a enzimei lipsa
Terapie enzimatica administrarea regulata a enzimei lipsa obtinuta pe calea ingineriei genice
Prevenirea testarea prenatala1.Diagnostic prenatal molecular studiul posibililor mutatii la nivel de gen implicat
2.Diagnosticul prenatal poate fi stabilit i prin dozarea -glucozidazei acide n amniocite, obinute prin amniocentez n sptmna XVI de gestaie.
3. Sfatul genetic pentru calcularea riscului in cazul in care parintii sunt purtatori , sau in aceasta familie deja este un copil bolnav
Terapia genica un vis sau o realitate?!
Sperana terapeutic n perspectiv o reprezint introducerea genei normale n organismul bolnavilor (terapia genic).
In prezent sunt multe incercari in acest sens ce pe viitor sa speram ca vor fi realizate !!!!!!