Post on 06-Dec-2018
MIOPATIAS TÓXICAS E
INDUZIDAS POR DROGAS
Mônica Nascimento de Melo VII Congresso Goiano de Neurologia
20 a 22 de Agosto de 2015
Introdução
• Prevalência estimada no ocidente:
>2000:100mil pessoas
• Frequentemente de natureza
iatrogênica
• Exposição persistente à
droga/toxina – prolongamento da
morbidade, comprometimento
funcional, morte.
• Miotoxicidade pode ocorrer por
diversos mecanismos
• Espectro clínico e morfológico
variável
Wattjes et al. – Neuromuscular imaging
Substâncias potencialmente miotóxicas
Adalimumab Clofibrate Ethanol Labetalol Snake venom
ε-Aminocaproico
acid
Colchicine Fibrates Lithium Statins
Alcohol Corticosteroids Gemcitabine Minocycline Tacrolimus
Amiodarone Crotamine Germanium Mojave toxin Taipoxin
Apamin (bee
venom)
Crotoxin Gold Nucleoside reverse-
trancriptase inhibitors
Tumor necrosis
factor α
antagonists
Barium Cyclosporine Gossypol Penicilamine L-Tryptophan
Chlorophenoxy
herbicides
Daptomycin Interferon-α Pentaborane Valproate
Chloroquine 20,25-
Diazacholesterol
Ipecac Procainamide Vecuronium
bromide
Ciguatoxin Emetine Isotretinoin Propofol Vinca alkaloids
Pestronk A, Neuromuscular Disease Center
Substâncias potencialmente miotóxicas
Adalimumab Clofibrate Ethanol Labetalol Snake venom
ε-Aminocaproico
acid
Colchicine Fibrates Lithium Statins
Alcohol Corticosteroids Gemcitabine Minocycline Tacrolimus
Amiodarone Crotamine Germanium Mojave toxin Taipoxin
Apamin (bee
venom)
Crotoxin Gold Nucleoside reverse-
trancriptase
inhibitors
Tumor necrosis
factor α
antagonists
Barium Cyclosporine Gossypol Penicilamine L-Tryptophan
Chlorophenoxy
herbicides
Daptomycin Interferon-α Pentaborane Valproate
Chloroquine 20,25-
Diazacholesterol
Ipecac Procainamide Vecuronium
bromide
Ciguatoxin Emetine Isotretinoin Propofol Vinca alkaloids
Pestronk A, Neuromuscular Disease Center
Espectro clínico
HiperCKemia
assintomática Rabdomiólise
aguda
IRA/Óbito
Miopatia focal
Miopatia proximal dolorosa aguda/subaguda
Miopatia progressiva crônica
Fisiopatologia
Ação direta
sobre
membranas,
organelas e
proteínas
celulares
Miopatia
vacuolar
Indução de
resposta
inflamatória/a
uto-imune
Perda de
miosina de
cadeia pesada
Atrofia de
fibras tipo 2
MIOTOXICIDADE
Dubowitz et al, Muscle Biopsy – A practical approach
Diagnóstico
• Quadro clínico
• Dosagem de CK
• ENMG – achados miopáticos,
nos casos agudos/subagudos
sinais de atividade
• Imagem – padrão inespecífico,
edema (especialmente
acentuado na rabdomiólise),
leve a moderada alteração
reticular lipomatosa difusa.
• Biópsia muscular
Fatores de
risco
Idosos
Mulheres
Antecedentes
Doença renal
Doença hepática
Diabetes/hipotireoidismo
Medicações
Alcoolismo
Desidratação
Cirurgia
Traumatismo
Exercício físico intenso
Miopatia induzida por estatinas
• Inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, importante na síntese de colesterol
• Prevalência 0,1-0,5% em monoterapia, 1-7% em politerapia
• Dor muscular, fraqueza proximal, caimbras – meses a anos após o início da medicação
• Aumento de CK > 10x
• Estatinas lipofílicas (sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina) têm maior potencial miotóxico do que as estatinas hidrofílicas (pravastatina e rosuvastatina)
• Genética – papel limitado (gene SLCO1B1)
Miopatia induzida por estatinas Formas de apresentação
• HiperCKemia assintomática – 5%
• Mialgia - >10% na prática clínica
• Fraqueza proximal dolorosa e
elevação da CK
• Rabdomiólise – 0,02-0,04% em
monoterapia, 0,22% em
politerapia. Dor intensa,
edema/síndrome compartimental,
fraqueza muscular aguda,
mioglobinúria
Tratamento
• Descontinuar a medicação – pesar risco x benefício
• Troca por droga menos tóxica (rosuvastatina)
• Administração em dias alternados
• Sintomas persistentes – suplementação com CoQ10 600 a 800mg
• Miosite necrotizante – esteróides ou imunoglobulina
• Rabdomiólise – suporte intensivo em UTI, monitorar função renal e eletrólitos.
• Reabilitação
*Espera-se uma queda de CK em 2-3 meses após a retirada (1 semana – 14 meses)
Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida
por estatina
• Progressão dos sintomas após a descontinuação da droga
• ENMG com sinais de atividade no exame de agulha,
• Presença de anticorpos anti-HMG-CoA redutase
• Biópsia muscular – necrose e infiltrado inflamatório
• Terapia imunossupressora agressiva – prednisona oral em altas doses, imunoglobulina, imunossupressores (poupadores de corticóide)
Miopatia corticóide induzida
• Efeito tóxico dose-dependente, mulheres são mais
acometidas
• Incidência – 60% - doses diárias de 10mg de prednisona já podem
desencadear alterações musculares. Sintomas surgem com mais
frequência com a dose diária de 20-30mg, a partir de 1 mês do
início.
• Triancinolona, betametasona e dexametasona são potencialmente
mais tóxicas do que prednisona e hidrocortisona.
• Fisiopatologia
• Redução da síntese protéica, com aumento do catabolismo e
proteólise, induzindo apoptose e comprometimento da miogênese
Miopatia corticóide induzida
• Fraqueza e atrofia muscular proximal crônica, particularmente afetando quadríceps e flexores do pescoço.
• Miopatia laríngea, diafragmática
• Dor é incomum
• Melhora em 3-4 semanas
• Forma grave – miopatia quadriplégica aguda (paciente crítico)
• Reabilitação – exercícios aeróbicos e de resistência
• Experimentos – IGF-1, aminoácidos, creatina, andrógenos e glutamina
Miopatia álcool induzida
Doença muscular frequente – 2000:100000 indivíduos. Afeta 40-60% dos
alcoolistas, sendo mais comum do que cirrose e neuropatia
Dose dependente e relacionada ao tempo de consumo
Álcool
Redução da
síntese
protéica
Estresse
oxidativo
Efeito sobre
canais iônicos
Altera a
glicólise e
glicogenólise
Induz apoptose
Miopatia álcool induzida
HiperCKemia assintomática
Miopatia alcoólica crônica
Miopatia hipocalêmica aguda
Miopatia necrotizante aguda
Consumo de grande quantidade em pouco tempo
Dor muscular aguda, caimbras, edema, rabdomiólise e mioglobinúria
Fraqueza muscular generalizada indolor, podendo chegar à paralisia
flácida. Sintomas surgem com K+ < 2,5mEq/L
Fraqueza muscular generalizada, de predomínio proximal e em
membros inferiores, com atrofia lentamente progressiva. CK levemente
Miopatia álcool induzida Tratamento
Aguda
dias a semanas
Crônica
2-12 meses
Drogas tóxicas às mitocondrias
• Inibidores da transcriptase
reversa
• Inibem polimerases do DNA
mitocondrial – disfunção
• Mialgia, fraqueza lentamente
progressiva
• Leve aumento de CK
• Sinais de atividade na ENMG
Biópsia – diferenciação entre miopatia relacionada
ao HIV e miopatia induzida pela TARV
Outras miopatias tóxicas
Miopatia do doente crítico
• Pacientes em UTI sob altas doses
de esteróides e bloqueio
neuromuscular com agentes não-
despolarizantes
• 3x mais comum do que a
neuropatia do paciente crítico
• Dificuldade de extubação
• Fraqueza muscular com
predomínio em tronco e proximal
de membros
• CK normal ou moderadamente
elevada
Hipertermia maligna
• Relaxantes musculares
despolarizantes (succinilcolina) e
anestésicos inalatórios
• Susceptibilidade genética –
mutações no gene da rianodina e
outros canais iônicos
• Rigidez muscular, febre e arritmia
• Aumento de CK, hipercalemia e
acidose
• Tto: Resfriamento agressivo e
dantrolene (2-3mg/kg EV a cada 5
minutos – dose máx. 10mg/kg)
Conclusões
Várias substâncias exógenas têm potencial efeito miotóxico
Reversibilidade com a suspensão da droga – capacidade regenerativa da fibra muscular
Sinais de progressão após descontinuação – alerta para a pesquisa de outras causas
Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida por
estatinas – requer terapia imunossupressora agressiva
Miopatias primárias
Obrigada!
dramonicamelo@gmail.com