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Priscila Silva OliveiraPós doutoranda
Departamento de Bioquímica e ImunologiaFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Universidade de São Paulo
• Conceitos gerais do MHC / CPH
•
Major histocompatibility complex - MHC• Complexo principal de histocompatibilidade - CPH
• Diferenças• MHC/CPH de classe I
• MHC / CPH de classe II
• Estrutura molecular, função, tipos celulares
• Curiosidades sobre o MHC/CPH
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Tópicos
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• MHC/CPH – responsável por apresentar antígenos associados àscélulas para serem reconhecidos pelos linfócitos T
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Conceito
Bactérias Fungos Protozoários
Células própriasinfectadas por
vírus
Células não próprias com o MHC/CPH incompatíveis
Doação de órgãos Transfusão de sangue
O sistema imune dos animais vertebrados
Resistência às mais diversas infecções(parasitárias, virais ...)
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Interação de múltiplos e complexos
sistemas de defesa
Destruir ou controlar invasores
Garantir a sobrevivência dos
animas
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1º Sistemas de defesa• Barreiras físicas
• Pele – obstáculos às invasões e processo de cicatrização
• Mucosas – processo de auto limpeza: tosse, espirro, vômito, diarréia,fluxo de muco no trato respiratório, flora intestinal e fluxo urinario
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2º Sistemas de defesa
• Sistema Imunoinato (mecanismos químicos e celulares)
• Direcionamento de neutrófilos, monócitos e de algumas enzimas até o localda invasão pelo fluxo sanguíneo
• Destruição de microorganismos presentes no local
• Previnem a infecção de demais regiões do organismo ainda não infectadas
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3º Sistemas de defesa• Imunidade Adquirida (resposta imune secundária)
• Considerado o mais importante mecanismo de defesa do organismo
• Mecanismo complexo porém um sistema muito sofisticado
• Fornece a máxima defesa do corpo de maneira rápida e eficiente
• Reconhece os invasores quando os encontra novamente
• Para que a resposta imune adquirida/secundária seja induzida o antígenoprecisa estar associado à uma molécula de MHC/CPH
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A descoberta do MHC
• Histocompatibilidade – compatibilidade dos tecidos entre dois indivíduos
• Os genes histocompatibilidade foram descobertos como o lócus genéticocujos produtos eram responsáveis pela rejeição imediata de transplantesentre linhagens de camundongos endogâmicos
• 1940 - George Snell após aproximadamente 20 gerações de acasalamentosentre irmãos obteve uma população de camundongos completamenteendogâmicos apresentando sequencias de ácidos nucleicos idênticas emqualquer parte de seus cromossomos
• Quando se tem uma população completamente endogâmica os indivíduosdessa população são considerados homozigotos em todos os lócus gênicos egeneticamente são idênticos à qualquer outro camundongo da mesmalinhagem
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• George Snell e seus colaboradores verificaram que tecidos ou órgãotransplantados entre animais de uma mesma linhagem endogâmica erambem sucedidos enquanto que os enxertos ou transplantes realizados entreanimais de linhagens endogamicas diferentes eram rejeitados
• Concluíram que as formas diferentes de genes nas diferentes populações decamundongos homozigotos eram responsáveis pela rejeição de transplantes
e à esses genes deram o nome de genes da histocompatibilidade
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A descoberta do MHC
A descoberta do MHC
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• Quais genes?
• Transplante de tecidos em ratos (Gorer, 1937) –foram utilizados populações congênicas decamundongo
• Populações congênicas – todos os loci gênicossão idênticos exceto àqueles que foramselecionados para serem diferentes
•
Os pesquisadores criaram duas linhagenscongênicas de camundongos onde eles sediferenciavam apenas na região dos lócus doMHC
• O transplante realizado entre linhagenscongênicas foram rejeitados indicando que aregião do MHC era realmente responsável pelarejeição imediata do enxerto.
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A descoberta do MHC
MHC a MHC b
Enxertode pele
ReceptorMHC a
Rejeiçãodo
enxerto
• Estudos posteriores demonstraram que os fragmentos antigênicos somentepoderiam induzir uma resposta imune caso estivessem acoplados àsmoléculas apresentadoras de antígeno (MHC/CPH)
• Caso contrário o antígeno sozinho não é capaz de ser reconhecido pelosreceptores das células T para então induzir a imunidade adquirida -Restrição ao MHC
A descoberta do MHC
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• Os genes do MHC que codificam as moléculas apresentadoras de antígeno(MHC/CPH) estão presente em todos os vertebrados
• Poligenicidade
• Grande número de genes em uma determinada região do genoma
• Polimorficidade
• Diferente formas para um mesmo gene nos diferente animais– confere estrutura únicapara cada indivíduo
• Permite a sobrevivência de alguns indivíduos diante um novo patógeno – garante asobrevivência da espécie
• Dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes
• Motivo pelo qual orgão transplantados e enxertos são rejeitados
• Gêmeos univitelinos – constituição molecular idêntica
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Genes do MHC
• Apesar de estarem presentes em todos os vertebrados, estão localizados emcromossomos distintos entre as diferentes espécies
• Apresentam essencialmente a mesma estrutura e função
• Nomenclatura aceita para os genes do MHC e suas proteínas codificadas
• HLA - homem (Human Leukocyte Antigen )
• Bola - Bovinos
• Ola - Ovinos
• H-2 - camundongo
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Organização cromossômica dosgenes do MHC
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• Constituído por aproximadamente 4000 kb está situado no braço curto docromossomo 6
• Contém mais de 200 genes
• 40% tem alguma função no sistema imune
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Genes do MHC - humanos
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Genes do MHC - ovinos
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• Classe I - codificam as moléculas do MHC/CPH expressas na maior parte dascélulas nucleadas
• Classe II - codificam moléculas de MHC encontrada somente nas célulasapresentadoras de antígenos profissionais
• Células dendríticas
• Macrófagos
• Células B
• Classe III - codificam proteínas com diversas funções no sistema imune porémdiferentes da apresentação de antígenos
• Proteínas do sistema complemento
• Fator de necrose tumoral
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Genes do MHC
• A ação imunológica dos indivíduos depende de vários alelospertencentes à essas diferentes regiões do MHC/CPH, os quaisatuam de maneira conjunta para defesa do animal contra a
ação dos microorganismos
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Genes do MHC
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Moléculas Apresentadoras de Antígenos
MHC I e II
eceptores proteicos
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Moléculas Apresentadoras de Antígenos
• Receptores de membrana das células T – o SI consegue identificar e destruircélulas que contenham fragmentos de patógenos invasores e não destruirproteínas e células normais do organismo hospedeiro
•
Nonself –
fragmentos de patógenos invasores• Self – proteínas e células normais do organismo
• Eliminação de vírus, bactérias e outros patógenos que possam ameaçar aintegridade do organismo
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Moléculas Apresentadoras de Antígenos
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MHC classe I
•
Apresentam os antígenos às célunas T citotóxicas pormeio dos receptores CD8
• A fenda de ligação ao antígeno dessa molécula comportade 8 à dez aminoácidos
• A molécula toda é formada por três cadeias alfa e umabeta dois microglobulina que é onde o receptor dolinfócito T se liga para fazer o reconhecimento damolécula do MHC
• Está presente em praticamente todas as células do
organismo, com exceção dos neurônios e célulasgerminativas, que em algumas fases de diferenciação nãoapresentam qualquer tipo de moléculas do MHC
Moléculas Apresentadoras de Antígenos
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Moléculas Apresentadoras de
Antígenos• MHC de classe II
• Apresentam os antígenos às células T auxiliarespor meio dos receptores CD4
• A fenda de ligação ao peptídeo chega acomportar de 13 à 18 aminoácidos
• A molécula toda é formada por duas cadeiasalfas e duas cadeias beta e esta presente namaioria das células especializadas do sistemaimune como os macrófagos, células dendríticas ecélulas B
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Mecanismo de açãoMHC de classe I
• Células nucleadas
• São responsáveis pela apresentação de peptídeosintracelulares e principalmente antígenos virais
• Antígenos são fragmentados no citosol porproteassomos (um complexo de proteínas com atividadeproteolítica) ou por outras proteases
• Os fragmentos são então transportados até o retículoendoplasmático por proteínas de transporte
• No interior do retículo endoplasmático o MHC classe I e
o peptídeo formam um complexo estável que étransportado à superfície das células por meio docomplexo de golgi 24
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Mecanismo de ação
MHC classe II
• Antígenos exógenos incorporados por endocitose sãofragmentados por proteases em um endossomo
• O MHC classe II é sintetizado no retículoendoplasmático e transportado através do aparelhode golgi para chegar no endossomo
• Os fragmentos de peptídeos da proteína exógenaassociados com moléculas de MHC classe II sãotransportados para a superfície da células
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Caracterização
• Classe I e classe II - moléculas codificadas por regiões muito polimórficas doDNA onde cada alelo do MHC permite que essas moléculas se liguem à umgrupo diferente de peptídeos antigênicos
• A expressão desses genes é codominante, ou seja, os dois alelos tanto osoriundo do pai quanto os da mãe são expressos diferentemente garantindouma grande variabilidade de reconhecimento de antígenos
• Animal de MHC heterozigoto apresentará uma variabilidade maior demoléculas apresentadoras de antígenos quando comparado com um animalhomozigoto já que o animal heterozigoto irá expressar mais alelos econsequentemente poderá se ligar a uma maior variedade de peptídeosantigênicos
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Moléculas Apresentadoras de Antígenos
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• Humanos - há três lócus na Região genômica do MHC responsáveis porcodificar as moléculas apresentadoras de antígenos da classe I e mais trêspara a classe II
• Indivíduos homozigotos – expressão de apenas três tipos diferente paracada classe
• Indivíduos heterozigotos - irá expressar normalmente seis tipos diferentesde moléculas de MHC tanto para classe I como para a classe II
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Moléculas Apresentadoras de Antígenos
• Acredita-se que a razão principal para o número elevado de polimorfismo naregião do MHC é a manutenção da população protegendo-a das maisvariadas doenças
• Quando uma nova doença infecciosa acomete uma população é provável queao menos alguns indivíduos tenham moléculas de MHC que se liguem aosnovos antígenos
• Aqueles que puderem responder sendo capazes de reconhecer o novoantígeno como estranho para assim induzir a resposta imune viverão, eaqueles que não puderem responder morrerão
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Moléculas Apresentadoras de Antígenos
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Curiosidades e outras funções do MHC
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Reconhecimento materno
Reprodução
• Genes na região do MHC desempenham um importantepapel com efeitos sobre a implantação, vivência e
crescimento da gestação
• Trofoblastos – células importantes na implantação esobrevivência do embrião, no lugar das moléculasclassicas do MHC que são muito polimórficas,apresentam moléculas não clássicas na sua superfíciedenominadas HLA-G
• HLA-G - ausência quase completa de polimorfismos nasequência de nucleotídeos nos diferentes indivíduos oque explica o não reconhecimento das célulastrofoblásticas como estranhas
• O embrião não é rejeitado pelo organismo como ocorrenos transplantes
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Seleção sexualHumanos e camundongos
• Quando falamos de compatibilidade genética queremos dizer que os opostos se atraem
• As diferentes os tornam compatíveis
• Casais são formados por indivíduos que possuem MHCs diferentes
• Machos e fêmeas com MHCs similares– maior dificuldade para engravidar
• Aborto espontâneo
• Ex: aborto ocasionado por fêmeas de camundongos
•
Mecanismo que a natureza encontrou para cada vez mais obter indivíduos mais resistentespois quanto maior for a variabilidade genética, em especial da região MHC, mais eficiente seráa performance imunológica da prole
• A fêmea escolhe o parceiro por meio do olfato
• Os genes da região MHC condicionam a produção de algumas moléculas voláteis queatuam de modo semelhanteaos feromônios
• Presentes no suor, urina e saliva31
Seleção sexual
MHC na saliva de humanos
•
66% das mulheres perderam interesse nos homens após o primeiro beijo
• Capacidade inconsciente de reconhecer pela saliva a similaridade no sistemade defesa
• Estudantes universitário – homens e mulheres após sentirem o cheiro deroupas usadas de indivíduos do sexo oposto preferiram odores com MHCsdiferentes dos seus
• Padrão oposto foi observado em mulheres que tomam anticoncepcionais
• Balanço hormonal que se assemelha à gravidez – grávidas preferem odoresde homens mais compatíveis - protetores, como o pai ou os irmãos
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Seleção sexual
• Faisão
• Seleção de alelos específicos do MHC
• Preferências similares que pode gerar
uniformidade
•
Pardal• Seleção de alelos similares aos seus próprios
• Quanto mais similar for o MHC de um casal
maior será a compatibilidade entre eles
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Falhas nas funções normais doMHC
•
Imunodeficiência severa
• Doenças auto-imunes – células T helper e T citotócicas passam areconhecer o que é próprio como sendo não próprio do organismo
• Desenvolvimento de tumores
• Intolerância fetal durante a gravidez
• Morte
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Para refletir
• Imunologicamente falando, a teoria da Eugenia e os pensamento acerca da supremacia epureza racial estariam corretos?
• Como ficaria a variabilidade genética nessas populações? Eles seriam mais ou menossusceptíveis às doenças?
• Mas nós não estaríamos fazendo a mesma coisa com os animais quandopassamos a reproduzir animais mais aparentados para fixar umadeterminada característica da raça?
Para refletir
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Para refletir
• Será que os cães SRD são realmente mais resistentes do que os cãesde raça pura?
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Para refletir
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Questões
• Descreva resumidamente a região genômica do MHC, asprincipais proteínas codificadas por esta região e suasfunções
• Esquematize a sequência dos eventos pelos quais passam osantígenos desde a infecção até a sua apresentação nasuperfície celular aos linfócitos T
• Descreva sobre a principal vantagem obtida pela alta taxa depolimorfismo na região genômica (MHC) que codifica asproteínas apresentadoras de antígenos
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Muito obrigado!!!
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