El viaje del paciente con cancer de colon metastasico y cetuximab: a proposito de dos casos

• • CASO CLINICO 2: El largo superviviente, ¿como

lograr el mayor beneficio para el paciente?

Carles Pericay

Oncología Médica

Hospital Universitario de Sabadell

Ante un paciente con cáncer de colon metastásico debemos hacernos alguna pregunta

¿Qué tratamiento es el que le va a aportar mayor supervivencia?

No puedo operarle

Tratamientos con mayor supervivencia: Fases 3: Quimioterapia + (Cetuxi-Pani-Beva)

¿Debo seguir algún itinerario o secuencia de tratamiento?

¿Puedo retratar a un paciente que ha funcionado a un tratamiento concreto?

Survival of patients with metastatic CRC over decades

Kopetz et al. JCO 2009

Incremental improvements in OS in mCRC over the past decade

1. N Engl J Med 2000; 343:905-14; 2. Lancet 2000; 355:1041-7;

3. J Clin Oncol 2004; 22:23-30; 4. N Engl J Med 2004; 350:2335-42;

5. J Clin Oncol 2008; 26:2013-9; 6. J Clin Oncol 2007; 25:1670-6;

7. J Clin Oncol 2011; 29:2011-9; 8. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3620, and poster);

9. N Engl J Med 2013;369:1023-34.

Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials;

*WT KRAS; #WT RAS, WT in KRAS & NRAS exons 2/3/4

0 5 10 15 20 25

12.6 Saltz1, 2000 5-FU/LV bolus

14.1 Douillard2, 2000 5-FU/LV infusion

14.8 Saltz1, 2000 IFL

17.4 Douillard2, 2000 FOLFIRI (de Gramont or AIO)

19.5 Goldberg3, 2004 FOLFOX

22.6

Falcone6, 2007 FOLFOXIRI

Overall survival (months)

21.3 Saltz5, 2008 XELOX/FOLFOX + bevacizumab

Douillard9, 2013 FOLFOX + panitumumab 26.0#

20.3 Hurwitz4, 2004 IFL + bevacizumab

23.5* Van Cutsem7, 2011 FOLFIRI + cetuximab

Douillard8, 2013 FOLFOX + panitumumab 23.8*

30

Patient groups in mCRC

Group 3

non-resectable

metastases,

asymptomatic

and less

aggressive

disease

Intensive therapy Less intensive therapy

Group 1

Potentially

resectable

metastases

Group 2

non-resectable

metastases, high

tumor burden,

tumor-related

symptoms

• Varón nacido en 1942 • HTA, Dislipemia, -Exfumador

• 27/09/2011: • FCC: Lesión a 17 cm de m.a. • Biopsia: adenocarcinoma infiltrante mod. dif.

• 21/11/2011: • Sigmoidectomía: Adenocarcinoma infiltrante,

4,2cmx4cmx1,4cm. Infiltra serosa. Invasión perineural. GL+: 4/28. pT4bN2.

Caso 2.1

• TAC diagnóstico: No M1.

• 11/01/2012:

• TAC abdominal: M1 hepáticas múltiples

Caso 2.1

Discusión

Primera línea con Irinotecán

NºItinerario Estudio SLP(meses) SG(meses) SGTOTAL

1 CRYSTAL

GIANTONIO

CORRECT

9,3

7,3

1,9

23,5

12,9

6,4

23meses

2 BICC-C

GIANTONIO

ASPECCT

CORRECT

11,2

7,3

4,4

1,9

28,0

12,9

10,0

6,4

29,3meses

2 TOURNIGAND

GIANTONIO

ASPECCT

CORRECT

8,5

7,3

4,4

1,9

21,5

12,9

10,0

6,4

26,6meses

Discusión

Primera línea con Oxaliplatino NºItinerario Estudio SLP(meses) SG(meses) SGTOTAL

1 NO16966

181

CORRECT

9,4

5,9

1,9

21,2

14,6

6,4

21,7meses

2 PRIME

VELOUR

CORRECT

10,1

6,9

1,9

26,0

13,5

6,4

23,4meses

3 COIN/OPUS

VELOUR

CORRECT

8,6

6,9

1,9

22,8

13,5

6,4

21,8meses

4 NO16966

ML17147

ASPECCT

CORRECT

9,4

5,7

4,4

1,9

21,2

11,2

10,0

6,4

25,5meses

5 TOURNIGAND

VELOUR

ASPECCT

CORRECT

8,0

6,9

4,4

1,9

20,6

13,5

10,0

6,4

25,7meses

Meta-análisis Vale CL 2011

Vale C.L. et al. Cancer Treat Rev 2011

Meta-análisis anti-EGFR (Vale et al 2011)

Vale C.L. et al. Cancer Treat Rev 2011

BEVACIZUMAB: METAANÁLISIS

Hurwitz HY, et al. The Oncol 2013.

Consistent OS and PFS with 1L bevacizumab regardless of chemotherapy partner in mCRC: phase III data from 8 studies

and 3,730 patients

• + = significant compared to chemotherapy alone • – = not significant compared to chemotherapy alone • *Preliminary data

• 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Díaz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012

• 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 • 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007

10. Falcone, et al. ASCO 2013

XELOX XELOX Oxaliplatin- based CT

FOLFIRI Irinotecan- based CT

XELOX/ FOLFOX4

IFL FOLFIRI mFOLFOX6

PACCE (n=410)3

CAIRO-2 (n=378)2

PACCE (n=115)3

AVIRI (phase IV) (n=209)7

NO16966 (n=699)1

MACRO (n=239)4

Irinotecan-based regimens

Oxaliplatin-based regimens

HORIZON III

(n=713)5

AVF2107g (n=402)6

TRIBE (n=256)10

OS PFS 2

0.3

24

.5

20

.5

22

.2

21

.3 v

s 1

9.9

23

.2

21

.3

20

.3 v

s 1

5.6

28

.0

10

.7

11

.4

11

.7

11

.1

9.4

vs

8.0

10

.4

10

.3

10

.6 v

s 6

.2

11

.2 +

+

+

25

.8*

9.7

31

.0*

12

.1

BICC-C (n=57)8,9

Triplet regimen

FOLFIRI FOLFOXIRI

TRIBE (n=252)10

Bevacizumab +

30

25

20

15

10

5

0

Me

dia

n O

S/P

FS (

mo

nth

s)

CRYSTAL and OPUS - pooled analysis OS by treatment group for patients with KRAS wt tumors

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

18 0 6 12 24 60 30 36 42 48 54

Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl. 15):Abstract No. 3506

FOLFIRI/FOLFOX4

(n=447)

Cetuximab +

FOLFIRI/FOLFOX4

(n=398)

Median OS 19.5 months 23.5 months

(95% CI) (17.8–21.1) (20.7–25.7)

HR (95% Cl)

p-value

0.81 (0.69–0.94)

0.0062

OS

est

imat

e

Time (months)

Cetuximab + FOLFIRI/FOLFOX4

FOLFIRI/FOLFOX4

ERBITUX q2w regimen: Active in all treatment lines

0

10

20

30

40

50

60

70

Re

spo

nse

rat

e (

%)

Tabernero J, et al. Ann Oncol 2010;21:1537–1545; Ciuleanu T, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3580); Martin-Martorell P, et al. Br J Cancer 2008;99:455–458; Pfeiffer P, et al. Ann Oncol 2008;19:1141–1145

42*

045 ITT

(n=62)

ERBITUX + FOLFIRI

1st line ERBITUX therapy

Martin-Martorell ITT

(n=40)

23

ERBITUX + irinotecan

2nd line ERBITUX therapy

Pfeiffer ITT

(n=74)

26

ERBITUX + irinotecan

3rd line ERBITUX therapy

63

CORE2 KRAS wt (n=77)

ERBITUX + FOLFOX4

*4 groups combined

55

045 KRAS wt (n=29)

BIOMARC. PRED. DINÁMICOS: PfR

ENFERMEDAD SINTOMÁTICA

Mansmann UR, et al. ASO GI 2013.

• 11/01/2012:

• Inicio mFOLFOX6 + Cetuximab (Kras wt)

• 10/07/2012: 11 ciclos

• TAC valoración de respuesta

Caso 2.1

• 01/10/2013

• El paciente había ido progresando lentamente.

• (CEA <40)

Caso 2.1

Phase II study: 39 patients

Inclusion criteria:

- PR/SD > 6 months with cet-irinotecan-based in irinotecan-progressive patients

- Following disease progression

- Following “window therapy”

- KRAS WT

Design:

Rechallenge with the same cet-irinotecan schedule of the previous line

Aims:

- Concordance of response

- TTP

- Safety Santini D et al, Ann Oncol 2012, in press

PR concordance: 50%

Tumor Control Rate: 90%

TTP: 6.6 months Same incidence of skin rash

Santini D et al, Ann Oncol 2012, in press

Caso 2.1

• 01/10/2013: Inicio 2ª linea: FOLFIRI + Cetuximab

• 01/04/2014: 13 ciclos.

• TAC valoración respuesta.

Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus

FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS

wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study

KRK-0306 (FIRE-3).

•V Heinemann, L Fischer von Weikersthal, T Decker, A Kiani, U Vehling-Kaiser, SE Al-Batran, T Heintges, J Lerchenmueller, C Kahl, G Seipelt, F Kullmann, M Stauch, W Scheithauer, J Hielscher, M Scholz, S Mueller, B Schaefer, DP Modest, A Jung, S Stintzing

•Department of Hematology and Oncology, Klinikum Grosshadern and Comprehensive Cancer Center, LMU Munich, Munich, Germany; Health Center St. Marien GmbH, Amberg, Germany; Onkonet - Onkologie Ravensburg, Ravensburg, Germany; Klinik Herzoghöhe, Bayreuth, Germany; Practice for Medical Oncology, Landshut, Germany; Krankenhaus Nordwest, University Cancer Center, Frankfurt, Germany; Städtisches Klinikum Neuss Lukaskrankenhaus GmbH, Medical Department II, Neuss, Germany; Gemeinschaftspraxis fuer Haematologie und Onkologie, Muenster, Germany; Klinikum Magdeburg, Department for Hematology, Magdeburg, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis, Bad Soden, Germany; Klinikum Weiden, Weiden, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis Kronach, Kronach, Germany; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Klinikum Chemnitz gGmbH, Klinik fuer Allgemein- und Viszeralchirurgie, Chemnitz, Germany; Klinikum Stuttgart, Innere Medizin, Stuttgart, Germany; Ambulantes Onkologie Centrum, Ansbach, Germany; Westpfalz-Klinikum GmbH, Klinik fuer Innere Medizin I, Kaiserslautern, Germany; Department of Pathology, Ludwig-Maximilians University of Munich, Munich, Germany

PHASE III STUDY DESIGN

FOLFIRI + Cetuximab Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120 min initial dose 250 mg/m2 i.v. 60 min q1w

mCRC 1st-line therapy KRAS wild-type

N=592

Randomization 1:1

Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506

Key inclusion criteria - Patients >18 years with histologically confirmed diagnosis of mCRC - ECOG PS 0-2 - Prior adjuvant chemotherapy allowed if completed > 6 months before inclusion

Amendment in October 2008 to include only KRAS wildtype patients

150 active centers in Germany and Austria

FOLFIRI + Bevacizumab Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90 min initial q2w

FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. biolus); folinic acid: 400 mg/m2

Irinotecan: 180 mg/m2 5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46)

TESTED MUTATIONS

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)

Caso 2.2 • Varón nacido en 1943.

• 19/03/2008: CEA:2388

• TAC abdominal:

Caso 2.2

• 03/04/2008: Inicio FOLFOX-4

• 09/10/2008: Fin FOLFOX-4 (12 ciclos-4 sin Oxa)

Caso 2.2

• 21/01/2010: Había tenido progresión lenta

CONSORT DIAGRAM

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)

2nd-LINE TREATMENT RAS evaluable population (N=407)

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)

EVALUATION OF OS

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)

OVERALL SURVIVAL RAS* wild-type

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)

PEAK study RAS analysis OS

Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).

*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing

was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4

0

Pro

port

ion a

live (

%)

100

90

70

60

80

50

40

30

20

10

0

Months

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

WT RAS

HR* = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02)

P = 0.06

Events

n (%)

Median (95% CI)

months

Panitumumab +

FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41.3 (28.8–41.3)

Bevacizumab

FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28.9 (23.9–31.3)

Caso 2.2

• 21/01/2010: FOLFIRI + Cetuximab (Kras wt):

• 28/06/2010: 12 ciclos.

Caso 2.2

• 18/08/2010: Hepatectomía modificada.

• AP: Ocasionales glándulas aisladas.

• FCC: No se detecta tumor.

Caso 2.2

• 8/03/2011 TAC detecta progresión

• Se inicia FOLFIRI + Cetuximab

Caso 2.2

• 23/08/2011: FOLFIRI + Cetuximab: 11 ciclos.

• TAC demuestra RC

Caso 2.2

• 09/08/2012: TAC demuestra progresión

• Inicio FOLFIRI + Bevacizumab.

Phase III studies show 1L efficacy with bevacizumab in KRAS WT mCRC

• + = significant compared to chemotherapy alone • – = not significant compared to chemotherapy alone • C = capecitabine; B = bevacizumab; M = mitomycin C

• 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Price, et al. JCO 2011; 5. Heinemann, et al. ASCO 2013

24

.5

22

.4

19

.8 v

s 2

0.0

27

.7 v

s 1

7.6

19

.8

11

.5

10

.6

8.8

vs

5.9

13

.5 v

s 7

.4

12

.5

XELOX Irinotecan-CT IFL CB or CBM Oxaliplatin-CT

CAIRO-22

(n=156) AVF2107g1

(n=85) PACCE3

(n=203) PACCE3

(n=58) AGITG MAX4

(n=224)

+

+

+

OS PFS

25

.0

10

.3

FIRE-35 (n=295)

FOLFIRI Bevacizumab +

30

25

20

15

10

5

0

Me

dia

n O

S/P

FS (

mo

nth

s)

Caso 2.2

• 01/04/2014: TAC demuestra RP inicial y EE actual

• (CEA: 50,9)

• Sigue ciclo 36º.

First head-to-head comparisons of 1L bevacizumab versus EGFR

inhibitors in KRAS WT mCRC are inconclusive

• 1. Schwartzberg, et al. ASCO GI 2013; 2. Heinemann, et al. ASCO 2013; 3. Venook, et al. WCGC 2013

Untreated KRAS WT mCRC

(n~1,200)

Bevacizumab + FOLFOX or FOLFIRI

Cetuximab + FOLFOX or FOLFIRI

R

PD

PD

CALGB 804053 (phase III)

Untreated KRAS WT mCRC

(n=592)

Bevacizumab + FOLFIRI

Cetuximab + FOLFIRI

R

PD

PD

FIRE-32 (phase III)

Did not test any formal hypothesis

PEAK1 (phase II)

Primary endpoint: ORR

Primary endpoint: OS

Only CALGB 80405 has a primary endpoint of OS

Untreated, unresectable

KRAS WT mCRC (n=285)

Bevacizumab + mFOLFOX6

Panitumumab + mFOLFOX6

R

PD

PD

Conclusiones 1.-Es necesario determinar el estado mutacional de RAS previo al inicio de tratamiento de CCRm 2.-El esquema que administremos en primera línea nos va a determinar los subsequentes tratamientos 3.-Debemos observar con detenimiento la evolución de los tumores de nuestros pacientes, tanto en la respuesta, duración de ésta, y velocidad de la progresión 4.-No descartemos la cirugía de las metástasis de ningún paciente 5.-Hasta la presentación del estudio CALGB 80405, la hipótesis de trabajo basada en administrar una combinación de quimioterapia con anti-EGFR en primera línea parece ser la mejor posicionada.

MUCHAS GRACIAS