Post on 07-Apr-2016
Metabolismo de aminoácidos II:Gliconeogênese
Bioquímica para Enfermagem – Bloco IIIProf. Olavo Amaral
Junho de 2011
Revisando a última aula...
Revisando a última aula...- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.
- Aminoácidos podem formar outros compostos
Revisando a última aula...
- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.
Revisando a última aula...
Revisando a outra aula...- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.
Revisando a última aula...- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia.
Revisando a última aula...- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.
Revisando a última aula...- Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.
Uma pergunta...- Se aumentarmos a nossa ingesta de aminoácidos (e portanto a produção de ureia), isto pode sobrecarregar o rim?
Na próxima aula...- O consumo de proteínas pode influenciar na progressão da insuficiência renal?
OK, mas...- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos?
Glicose
Lipídeos
OK, mas...- O que sobra após perder o nitrogênio?
Glicose
Lipídeos
-cetoácidos- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.
-cetoácidos- Para que via metabólica podem ir estes compostos?
- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.
-cetoácidos
- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).
Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.
Metabolismo de aminoácidos
- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?
Começando pela glicose...
- O que é?
Gliconeogênese
- Formação de glicose a partir de outras substâncias
Gliconeogênese
Lactato
Aminoácidos
Glicerol
Glicose
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
- Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela.
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
- A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia?
Gliconeogênese
- A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia?
- Se quebrar glicose nos fornece energia, naturalmente formar glicose deve gastá-la...
Gliconeogênese
- Quem fornece energia para a gliconeogênese?
Gliconeogênese
- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos no fígado!
E a energia?
- Vamos ver como funciona a transformação de aminoácidos em glicose, então?
Gliconeogênese
- Aminoácidos glicogênicos perdem seu grupo amino e transformam-se em intermediários do ciclo de Krebs.
Gliconeogênese
- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?
Gliconeogênese
- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.
Gliconeogênese
- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
Mas...
- Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.
Lançadeira de malato
- Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.
Lançadeira de malato
- Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH da mitocôndria para o citosol.- Assim, o NADH formado pela beta-oxidação e pelo ciclo de Krebs pode ser utilizado na gliconeogênese!
Lançadeira de malato
- Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.
Já no citosol...
- O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.
Já no citosol...
- A reação não é exatamente o oposto da glicólise! - Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
Mas...
- A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.
A glicólise ao contrário...
- Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!
A glicólise ao contrário...
- De onde vem o ATP e o NADH?
E a energia?
- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
E a energia?
- Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.
Gliconeogênese
- Substratos e produtos são os mesmos.- Enzimas são diferentes.- O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
Gliconeogênese
- E os outros substratos?
Gliconeogênese
- Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.
Gliconeogênese
Ciclo de Cori
- Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.
Gliconeogênese
- Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.
Gliconeogênese
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.- O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.
Em resumo...
- Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo.- Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Ambos os processos têm de ser regulados em conjunto!- Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis das duas vias?
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis das duas vias?- Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!
Gliconeogênese vs. Glicólise
Regulação- Quando queremos que ocorra cada processo?
Regulação- Depende do tecido...
RegulaçãoFígado
RegulaçãoFígado
Glicólise: no estado alimentado.Gliconeogênese: no jejum.
RegulaçãoMúsculo
RegulaçãoMúsculo
Glicólise:- no estado alimentado.- durante exercício anaeróbico.
RegulaçãoCérebro
RegulaçãoCérebro
Glicólise: sempre.
RegulaçãoGlicólise
Regulação Glicólise
- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
RegulaçãoGliconeogênese Glicólise
- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
RegulaçãoGliconeogênese
(principalmente no fígado)- Jejum- Stress- Substrato disponível- ATP disponível
Glicólise
- Estado alimentado(maioria dos tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
RegulaçãoGliconeogênese
(principalmente no fígado)- Jejum- Stress- Substrato disponível- ATP disponível
Glicólise
- Estado alimentado(maioria dos tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
Como outras vias estudadas, a gliconeogênese será regulada por fatores corporais (ex: dieta/jejum) e fatores locais (ex: disponibilidade de ATP e substrato).
Regulação - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
Regulação hormonal - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
Hormônios- Insulina- Glucagon- Adrenalina
Regulação hormonalMas:- O estímulo é um só, mas nem todos os tecidos devem responder da mesma maneira!
Regulação hormonal- Um exemplo?
Regulação hormonal- Um exemplo?
Regulação hormonal- Um exemplo?
Regulação hormonal- Um exemplo?
- Glicólise!(preciso de ATP!)
Regulação hormonal- Um exemplo?
- Glicólise!(preciso de ATP!)
Regulação hormonal- Um exemplo?
- Glicólise!(preciso de ATP!)
- Gliconeogênese(o corpo precisa de glicose!)
Regulação hormonal- Como ocorre a regulação hormonal da glicólise e da gliconeogênese?
Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato
Piruvato Fosfoenolpiruvato
Regulação hormonalInsulina
- Onde vai agir a insulina?
Regulação hormonalInsulina
- Estimula a síntese da hexoquinase, enzima do primeiro passo da glicólise.
- Estimula a PFK-2 a produzir a frutose 2,6 bifosfato, um estimulador alostérico da PFK-1 que estimula a glicólise.
- Inibe a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.
Regulação hormonalGlucagon
- Onde age o glucagon?
Regulação hormonalGlucagon (e adrenalina)
- Estimula a síntese da glicose-6-fosfatase, último passo da gliconeogênese.
- Inibe a síntese de frutose 2,6-bifosfato pela PFK-2, inibindo a PFK-1 e a glicólise.
- Estimula a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.
- No fígado, inibe a piruvato quinase, último passo da glicólise.
Regulação hormonalGlucagon (e adrenalina)
- No músculo, no entanto, enzimas da glicólise como a piruvato quinase são estimuladas por adrenalina.
Regulação local?- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?
Regulação local?- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?
Disponibilidade de substrato/produto Balanço energético
Regulação local- Que substratos/produtos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?
Regulação localAcetil-CoA
-Inibe a conversão de piruvato em acetil-CoA e estimula sua transformação em oxaloacetato.
-Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
Regulação localGlicoseGlicose
- Hexoquinase é estimulada pela glicose (todas) e inibida pela glicose-6-fosfato (exceto no fígado)- Hexoquinase-IV (fígado): Km mais alto, não é inibida por glicose 6-fosfato
Regulação local- Que fatores energéticos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?
Regulação localATP
-Inibe a PFK-1, inibindo a glicólise.-Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
Regulação localADP e AMP
-Estimulam a síntese da hexoquinase.-Estimulam a PFK-1.
Regulação localContração muscular
-No músculo, a contração muscular também estimula a síntese da hexoquinase.
Regulação local- No fígado, a regulação da piruvato quinase por hormônios (insulina e glucagon) é mais importante do que a regulação por fatores locais (ATP, acetil-CoA)
- Regulação é complexa, em diversos passos, por vários fatores, variando conforme o tecido.- Mas todos eles fazem sentido, não?
OK?
- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.
Metabolismo de aminoácidos
- Qual o objetivo dessa complicação toda?
OK, mas onde tudo isso vai dar?
Disponibilidade de energia- Através do balanço entre anabolismo e catabolismo, corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a um jejum prolongado!
Manutenção da glicemia- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.
glucose fromgluconeogenesis
4 8 12 16 2 7 42
Exogenous (glucose from diet)
40
30
20
10
0
Gluc
ose
Use
d g/
hr
fed postabsorptive gluconeogenic prolonged
HOURS DAYS
glucose fromliver glycogen
glucose fromgluconeogenesis(lactate + amino acids)
Dúvidas?- Nosso conteúdo específico acaba aqui!- Revisaremos na próxima aula, em todo caso.
Hora do descanso!- Voltaremos para o estudo dirigido...