Post on 16-Apr-2017
ORMONI IMPLICATI nella REGOLAZIONE del PESO
CORPOREO
TESSUTO ADIPOSO
INSULINA
GLUCOSIO
WELL-FED STATE
SANGUE
FEGATO
WELL-FED
TrigliceroliGLUCAGONE
Glicerolo
Acidi grassi
Molecole prodotte a livello deltessuto adiposo implicate nellaregolazione della massaadiposa, spesa energetica emetabolismo glucidico e lipidico
LeptinaResistinaAdiponectinaTumor necrosis factor (TNF-α) VisfatinaFasting-induced Adipose Factor (FIAF)Acylation-stimulating proteinMetallothioneinUncoupling proteins UCBIRS-1PPAR gamma/alfa
MOLECOLE IMPLICATE NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO
• LEPTINA
• INSULINA
• GRELINA
• PYY3-36
• NPY - NEUROPEPTIDE Y-
• AgRP -AGOUTI-RELATED PEPTIDE-
• POMC - PRO-OPIOMELANOCORTINA- (POMC)
• α- MSH -α-Melanocite Stimulating Hormone-
• ENDOCANNABINOIDI
•Proteina di 146 aa
scoperta nel 1994
•Struttura correlata alle
citochine
•Espressa dal tessuto
adiposo
•Sintesi e secrezione
dagli adipociti
LEPTINA
LEPTIN E100Zhang F, Basinski MB, et al. 1997. “Crystal structure of the obese protein leptin-E-100”.
Nature 387(8):206-209.
• X-RAY STRUCTURE OF LEPTIN E100
(WILD-TYPE HUMAN LEPTIN IS DIFFICULT TO CRYSTALLIZE BECAUSE IT AGGREGATES EXTENSIVELY. SUBSTITUTION OF Glu FOR Trp AT POSITION 100 RESULTS IN THE PROTEIN LEPTIN-E100 WHICH CRYSTALLIZES READILY AND HAS COMPARABLE BIOLOGIC ACTIVITY TO THE WILD-TYPE. ON A STRUCTURAL BASIS, LEPTIN BELONGS TO THE LONG-CHAIN HELICAL CYTOKINE FAMILY, OF WHICH HUMAN GROWTH HORMONE IS ANOTHER MEMBER.)
• SEE PDB 1AX8– A MONOMER, 146 RESIDUES, ONE DOMAIN– IDENTIFY THE FOUR-HELIX BUNDLE– ONE DISULFIDE BOND: IDENTIFY THE CYS
RESIDUES INVOLVED– IDENTIFY E100– IDENTIFY Tyr 61 WITHIN A HYDROPHOBIC
POCKET• A BURIED Tyr ON THIS HELIX IS
CONSERVED IN LONG-CHAIN HELICAL CYTOKINES
• WHAT ATOM H-BONDS TO THE –OH GROUP OF Tyr61
LEPTINA:
DISTRIBUTIONE TISSUTALE
Tessuto Adiposowhite adipose tissue (WAT)
Tessuti extra AdiposoStomaco
Ipofisi Anteriore (Uomo ,ratto)
Placenta (Uomo)
Cellule epiteliali della mammella (Uomo)
La LEPTINA
•INFORMA le strutturecentrali sulle riserve dienergia, induce sazietà eaumento della spesaenergetica attraverso unaumento dell’attivitàsimpatica.
•Nell’uomo: ritmo circadiano (+30% di notte). Il recettore solubile (binding protein) ha un ritmo circadiano opposto a quella di leptina
RECETTORI della LEPTINA (Ob-Rs)
Ob-RaOb-RcOb-Rd
Ob-Rb Ob-Re
Ob-Rb: forma lunga (Ipotalamo)
Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd: (forme tronche)
OB-Re: solubile (plasma binding protein)
Segnali intracellulari JAK STAT Attivaz. genica
ARC
2 tipi cellulari che secernono neuropeptidi
NPY/AgRP- NEUROPEPTIDE Y/AGOUTI-RELATED PEPTIDE
POMC/CART PRO-OPIOMELANOCORTIN/COCAINE AND
AMPHETAMINE-REGULATED TRANSCRIPT
–NPY e AgRP:• STIMOLANO L’APPETITO• INIBISCONO IL DISPENDIO ENERGETICO
–CART e αααα-MSH: POMC convertito in α-MSH• INIBISCONO FOOD INTAKE • STIMOLANO IL CONSUMO ENERGETICO
Il controllo dell’ appetito a livello dell’Ipotalamo ARC
Neuroni POMC/CART
FATTORI CHE REGOLANO LA SECREZIONE DI LEPTINA
INDUTTORI EFFETTI SPECIE
Mangiare + roditori/uomoDigiuno - roditori/uomoGlucocorticoidi + roditori/uomo
Insulina =/+ uomoTestosterone - roditori/uomoEstradiolo =/+ roditori/uomoOrmoni tiroidei -/+ roditori/uomoBassa temperatura - roditori/uomoObesità + roditori/uomo
Genotipo: Mutazione nel gene della leptina
Fenotipo: Assenza di leptina circolante
ObesitàIperfagiaInfertilità
La somministrazione di leptina corregge eccessodi peso, iperfagia e infertilità
MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob
Genotipo: recettore per la leptina non funzionante
Fenotipo: ObesitàDiabeteIperfagiaInfertilità
La somministrazione di leptina NON corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità
MODELLI ANIMALI TOPO db/db e RATTO Zucker
Testicoli e conta spermatica adeguati
Ovaio e utero adeguati
LEPTINA ESOGENA
Grasso inadeguato
Grasso adeguato
Alti livelli di leptina
Adeguata alimentazioneob/ob mouseNutrizione inadeguata
OBESI
MaschiFemmine
LH FSH
NO LEPTINA
RIPRODUZIONE
INADEQUATA STERILI
Ruolo della leptina nella fertilità
Bassi livelli di leptina
Leptin in Regulating Neuroendocrinefunction in Humans
• Leptin accelerates GnRH – pulsatility in arcuate
hypothalamic neurons regulating the release of
gonadotropin.
• Leptin acts as a permissive signal to activate the
reproductive axis.
1. Hypothalamic- Pituitary – gonadal axis:
• Direct effect- leptin and leptin receptors are expressed
in pituitary cells
2 . Hypothalamic – pituitary - thyroid axis:
Starvation
T3 - T4
Leptin
Regulation of neuroendocrine function by leptin(Blüher &Montozors, 2004)
ARC : arcuate nucleus of the hypothalamus
I livelli di leptina nel plasma sono diversi nei 2 sessi
Redrawn from Garcia-Mayor R. V. et al., 1997
10
age (years)
5-6 10 14-150
5
F
M
5-6 10 14-15
Redrawn from Rosenbaum M. et al., 1996
F (post-m)
fat mass (kg)
F (pre-m)
M
100
50
0
10 60 9030
Livelli di leptina nel plasma negli adulti
LEPTINA e PATOLOGIA
•Obesità e sindrome metabolicainsulina- e leptina- resistenza
(effetto saturante al SNC)
•Rischio cardiovascolare
•Disordini del comportamento alimentare (anoressia e bulimia nervosa)
•Alterazioni riproduttive
•Malattie tiroidee (ipo- e iper-funzione)
– Recettori OB periferici– Stimola la β-ossidazione nei diversi tessuti
NO ADIPOSO– Inibisce l’accumulo di lipidi nei diversi tessuti
NO ADIPOSO• ATTIVAZIONE di PKA e INATTIVAZIONE della
ACETYL-CoA CARBOXYLASE (per fosforilazione) �• ↓ [MALONYL-CoA] �• no INIBIZIONE di CPTI �• ↑↑↑↑ TRANSPORTO del ACYL-CoA nei MITOCONDRI
– MA NON PREVIENE L’ OBESITA’, AHIME!!!
LEPTINA effetti periferici
Colecistochinina (CCK)• Prodotta dall’intestino tenue
• Attiva i segnali di sazietà (forse inibendo la
produzione di β-endorfine)
• Riduce la motilità gastrica
• Attiva la contrazione della colecisti
• Attiva la secrezione pancreatica
• Aumenta la motilità del colon
• Favorisce la memoria (del cibo?)
CCKBULIMIA
MEMORIASAZIETA’
Motilità colon
Contrazione colecisti HCl
motilitàgastrica Secrezione
pancreas
AA+lipidi+
+
++
+
+
-
+
-
PYY3-36PEPTIDE SECRETO A LIVELLO GASTRO-INTESTINALE
•↑ AUMENTA PROPORZIONALMENTE AL CONTENUTO CALORICO DEL CIBO � ↓ FOOD INTAKE
•INIBISCE I NEURONI NPY/AgRP � BLOCCO DEL
L’APPETITO
•ATTIVA IL RILASCIO DI POMC (POMC/CART CELLS)
�IPOTALAMO � α-MSH � INIBIZIONE FOOD
INTAKE; ↑ DISPENDIO ENERGETICO
INSULINA SEGNALE ORMONALE A LIVELLO CEREBRALE
• STIMOLA LE CELLULE POMC/CART
• � SENSO DI SAZIETA’ – INCREMENTO DEL DISPENDIO ENERGETICO
• INBISCE LE CELLULE NPY/AgRP CELLS– DIMINUZIONE APPETTITO (SAZIETA’)
�GRELINA• PEPTIDE SECRETO dalla MUCOSA GASTRICA
QUANDO LO STOMACO é VUOTO (DIGIUNO �
↑ LIVELLI di GRELINA )
• 28 RESIDUI- Ser 3 INDISPENSABILE PER
L’ATTIVITA’
• GRELINA ↑ DURANTE IL DIGIUNO
���� ↑↑↑↑APPETITO ���� ↑↑↑↑ FOOD INTAKE���� ↓↓↓↓ UTILIZZAZIONE dei GRASSI
• ATTIVA I NEURONI NPY/AgRP A LIVELLO DEL
NUCLEO ARCUATO DELL’IPOTALAMO
• � LIBERAZIONE DI NPY
���� STIMOLAZIONE dell’ APPETITO
• I LIVELLI DI GRELINA SONO più ALTI NEGLI
OBESI RISPETTO AI NON-OBESI
�GRELINA
Peptide di 94 aminoacidi, prodotta e secreta dagli adipociti
Aumenta la resistenza all’ insulina
Tessuti bersaglio: adiposo, muscolo, fegato, cervello?
L’obesità è associata all’aumento di espressione e secrezione di resistina
RESISTINA
• Aumenta la produzione di VLDL
• Aumenta la degradazione dei recettori scavenger nel fegato
• Accelera l’accumulo di colesterolo nelle arterie
Aumenta il rischio di patologie cardiache
( Rashid et al, 2012 –McMaster University di Hamilton)
RESISTINA
Prodotta in condizioni di scarsa adiposità
Riduce l’insulino-resistenza e impedisce l’adesione dei monociti all’endotelio
È ridotta nelle persone obese o con diabete di Tipo 2
ADIPONECTINA
VISFATINA prodotta e secreta dagli adipociti
UCP2 UCP3
FOX1 e FOX2 (1.2)Fattori di trascrizione espresso in adipocitiRegolatore chiave del metabolismo adipocitario
FOX1 inibisce l’espressione di POMC
Nel topo transgenico con over-espressione di FOX2 si ha un effetto pleiotropico sulla espressione di vari geni, con fenotipo magro e migliore sensibilità all’insulina
FOX2 aumenta la sensibilità della via beta-adrenergica-cAMP-PKA
FOX2 viene indotto da dieta ricca di grassi
FOX2 contrasta una serie di condizioni legate a obesità e diabete (ipertrigliceridemia e insulino-resistenza indotta dalla dieta)
FUNZIONE RIPRODUTTIVA
FUNZIONE RIPRODUTTIVA
V VV
IPOTESI DELLA MASSA ADIPOSA CRITICA
LEPTINA
PESO CORPOREO % MASSA GRASSA
2 tipi cellulari che secernono neuropeptidi
NPY/AgRP- NEUROPEPTIDE Y/AGOUTI-RELATED PEPTIDE
POMC/CART PRO-OPIOMELANOCORTIN/COCAINE AND
AMPHETAMINE-REGULATED TRANSCRIPT
–NPY e AgRP:• STIMOLANO L’APPETITO• INIBISCONO IL DISPENDIO ENERGETICO
–CART e αααα-MSH: POMC convertito in α-MSH• INIBISCONO FOOD INTAKE • STIMOLANO IL CONSUMO ENERGETICO
Il controllo dell’ appetito a livello dell’Ipotalamo ARC
Nucleo Arcuato Ipotalamico
•LEPTINA e INSULINA:STIMOLANO i NEURONI POMC/CART � ↑ CART e α-MSH INIBISCONO i NEURONI NPY/AgRP� ↓ NPY e AgRP
SAZIETA’ e ↓↓↓↓ APPETITO
•GRELINA STIMOLA i NEURONI NPY/AgRP• � ↑ NPY AND AgRP SECRETION � ↑↑↑↑ APPETITO
•PYY3-36 omologo del NPY–LEGA E BLOCCA I RECETTORI per NPY/AgRP � ↓SECREZIONE di NPY e AgRP � ↓↓↓↓ APPETITO
Il controllo dell’appetito a livello dell’Ipotalamo
Il controllo dell’ appetito a livellodell’Ipotalamo ARC
HYPOTHALAMUS
ARCUATE NUCLEUS
NPY/AgRP
POMC/CART
LEPTIN AND INSULIN
+-PYY3-36
GRELINA
+
-
INSULIN ORLEPTIN
RECEPTORGHRELINRECEPTOR
Y2R(AN NPY RECEPTOR
SUBTYPE)
OTHERNEURONS
-
MSHRECEPTOR
Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energybalance and glucose homeostasis
Luis Varela & Tamas L Horvath EMBO reports (2012) 13, 1079 - 1086 doi:10.1038/embor.2012.174
V VV
neuroni POMCneuroni POMC
neuroniNPYneuroniNPY
NE
NO
Leptina (OB)Leptina (OB)
OB-ROB-R
OB-ROB-R
-MSH
LHLHFSHFSH
OVAIOOVAIO
IPOFISIANTERIORE
IPOFISIANTERIORE
IPOTALAMOIPOTALAMOLA LEPTINA MODULAIL COMPORTAMENTOALIMENTARE, IL BILANCIO ENERGETICO E LA FUNZIONE RIPRODUTTIVA
LA LEPTINA MODULAIL COMPORTAMENTOALIMENTARE, IL BILANCIO ENERGETICO E LA FUNZIONE RIPRODUTTIVA
ADIPOCITIADIPOCITI
neuroniLHRHneuroniLHRH
COMPORTAMENTOALIMENTARE
COMPORTAMENTOALIMENTARE
SEGNALI FISIOLOGICI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA BILANCIA
ENERGETICA
ARC
SNS
FAME/SAZIETA’
External cues
IntestinoBAT Pancreas
ACTH
InsulinaGlucocorticoidi
CCK
Leptina
Higher brain centers
Long termsignal
Short termsignals
ADIPOSO
Caldo
NPYCRH
Surrene
Ghrelina
ResistinaAdiponectina
Tessuto adiposo
Stomaco
ARC
POMC=pro-opiomelanocortinCART=cocaine and amphetamine-related transcriptNPY =neuropeptide YAGRP=agouti gene-related peptide
Nervovago
-
+
LEPTINA +
-
GHRELINAInsulinaGH
GC
-
+Digiuno
POMC\CART
NPY\AGRP
Endocannabinoidi
2AG
AEATHC
•Le strutture chimiche del THC e dell’AEA sono molto diverse
•L’AEA è una molecola molto flessibile
•In ambiente acquoso essa assume un ripiegamento ad U
•In tali condizioni la distribuzione di carica delle due molecole è molto simile
• SINTESI ENDOCANNABINOIDI
( McAllister e coll ,Journal of Medicinal Chemistry 46 (24), 5139-5152, 2003)
CB1, CB2E’ accoppiato alla modulazione dell’ Adenilato Ciclasi ed è coinvolto nella
regolazione di diversi tipi di canali per il Ca2+ (tipo N, tipo P/Q, tipo L )
ed il K+
Endocannabinoidi
• Cannabinoidi e CB1• Regolano i neuroni
POMC/CART• Diminuisce la produzione
di α-MSH
• ↑↑↑↑ APPETITO
Rimonabant, è un antagonista del
recettore dei cannabinoidi CB1
• Il 23 ottobre 2008 dopo solo 5 mesi dalla messa in commercio , l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) ha sospeso l'autorizzazione al commercio di rimonabant (Acomplia Sanofi-Aventis).
• Comitato scientifico dell'EMEA, il CHMP (Committee for MedicinalProducts for Human Use) ha adottato il provvedimento di sospensione dopo una rivalutazione di tutti i dati disponibili, confermando che nei pazienti che assumono Rimonabant il rischio di gravi effetti indesiderati di tipo psichiatrico, inclusi i disturbi depressivi e gli eventi correlabili al rischio di suicidio, l'ansia e l'aggressività, è molto più alto rispetto a quelli che assumono placebo.
• Tra giugno e agosto 2008, durante gli studi in corso su circa 36.000 pazienti ci sono stati 5 casi di suicidio nei pazienti trattati con Rimonabantcontro uno solo nei pazienti trattati con placebo1.
• A conclusione di questa breve nota, merita di essere sottolineato il fatto che la FDA sulla base dei soli dati registrativi aveva negato l'autorizzazione al commercio del farmaco proprio per lo sfavorevole profilo di sicurezza e per i limiti metodologici degli studi