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Médicaments administrés conjointement à la NP: axes de travail
Sylvie Crauste-Manciet Université Paris Descartes CHI Saint Germain-en-Laye
SFNEP Lille 2010
Groupe de travail-incompatibilités Pharmaciens de la SFNEP Xavier Arrault (FR) Lucie Bouchoud (CH) Denis Brossard (FR) Valérie Chedru-Legros (FR) Odile Corriol (FR) S Crauste-Manciet (FR) Michel Déprez (BE) Gilles Dollo (FR) Sébastien Neuville (FR)
Problématique de l’ajout de médicaments aux mélanges de NP
Ajout de médicaments dans le mélange
Co-administration de médicaments
RISQUES D’INSTABILITES Chimiques Physiques [Microbiologiques]
ESPEN practical guidelines for drug therapy in PN patients 2009
KT multi-lumières Préférer l’administration I.V. intermittente avec un
rinçage suffisant entre les administrations Analyser les risques : caractéristiques physico-
chimiques (pH, pka, formulation…) L’utilisation de mélanges standards de NP et
l’utilisation de protocoles définis d’utilisation des médicaments (concentration, solvants, débits…) pourrait permettre d’obtenir des données de référence
Ne pas mélanger si: Présence d’agent solubilisants pour
produits lipophiles [ethanol, cremophor EL…]
Médicaments instables chimiquement [présentés sous forme de lyophilisat]
Médicaments à faible index thérapeutique (ex.cytotoxiques)
Demi-vie élimination courte
ESPEN practical guidelines for drug therapy in PN patients 2009
Mélange possible si: Données de la littérature et expérimentales
suffisantes sur la stabilité Formulation de la spécialité compatible avec le pH du mélange Absence dans la formulation de composants présentant des
incompatibilités avec les mélanges (comme les cations divalents)
Index thérapeutique élevé (ex anti H2) Mélange réalisé dans des conditions aseptiques à la pharmacie
en ZAC Methode d’évaluation de la stabilité simple (pH, analyse
granulométrique, observation visuelle: coloration, précipitation) Utilisation d’une filtration sur la ligne de perfusion
ESPEN practical guidelines for drug therapy in PN patients 2009
Démarche du Groupe de travail pharmaciens SFNEP
Ajout de médicaments dans le mélange
Co-administration de médicaments
Incompatibilités Physiques
LISTE de médicaments à risque Phase I
LISTE MEDICAMENTS A RISQUE Aciclovir Amikacine Amiodarone (HUG) Amphotéricine B Calcium folinate Carboplatine Carmustine Cefazoline Ceftriaxone (HUG) Chlormethine HCl Ciprofloxacine Co-trimoxazole Ciclosporine Cisplatine Cytarabine Dacarbazine Diazepam Dobutamine Docetaxel Dopamine chlorhydrate Doxorubicine HCl
Netilmicine Omeprazole Ondansetron HCl Oxaliplatine Paclitaxel Permetrexed Phenobarbital sodique Phenytoïne (HUG) Promethazine HCl Teicoplanine (HUG) Tobramycine Topotécan Vancomycine Vinorelbine
Droperidol Erythromycine (HUG) Esomeprazole (HUG) Etoposide Fluorouracile Furosemide Ganciclovir Gemcitabine Gentamicine Haloperidol Irinotecan Héparine calcique ou
Magnésienne Methotrexate Metoclopramide Midazolam HCl Minocycline Mithoxantrone Morphine sulfate Nalbuphine HCl
Novembre 2009
Démarche du Groupe de travail pharmaciens SFNEP
Ajout de médicaments dans le mélange
Co-administration de médicaments
Stabilité Physico-chimique
LISTE des médicaments prioritaires: Médecins de la SFNEP
Phase II
Liste prioritaire
Antibiotiques : Vancomycine, Teicoplanine, Amikacine
Antifongiques: metronidazole,fluconazole, amphotericine B
Inhibiteurs de sécrétion acide: Oméprazole, Ranitidine
Antalgiques: Paracétamol; Morphiniques Corticoïdes: Methylprednisolone Cyclosporine Somatostatine
Démarche du Groupe de travail pharmaciens SFNEP
Ajout de médicaments dans le mélange
Co-administration de médicaments
Stabilité Physico-chimique
Mise en œuvre des études de stabilité: Pharmaciens de la SFNEP
Phase III
Liste prioritaire et Incompatibilités Littérature expérimentale suspectée
Amikacine mitigée +
Teicoplanine peu d’étude +
Vancomycine favorable +
Metronidazole que Trissel
Fluconazole favorable
Amphotericine B défavorable +
Oméprazole +
Ranitidine favorable
Paracetamol pas d’étude
Morphine sulfate mitigée
Methylpredisolone favorable
Ciclosporine défavorable
Sandostatine peu d’étude
Détermination de la méthodologie des études
Simulation administration en Y Rapport de volume Nutrition
Parentérale/Médicament
Concentrations finales de principes actifs
Choix des mélanges ternaires standards de nutrition
Détermination de la méthodologie des études
Simulation administration en Y
Influence du rapport de volume Nutrition Parentérale/Médicament
Modèle statique Trissel et al, 1999
Modèle dynamique Husson et al.,
2003
Simple à mettre en oeuvre
complexe à mettre en oeuvre
Influence du rapport de volume NP/solution de Med
Exemple de l’aciclovir Interaction pH de stabilité
de la solution aciclovir / pH du mélange de la NP
Les rapports de volumes influencent la précipitation
Husson et al., 2003
Conséquence: déterminer les rapports de volume pertinent pour l’analyse
Conditions d’administation des médicaments-anti-infectieux
Concentration Véhicule Posologie Durée de perfusion
Amikacine 500mg/200ml NaCl 0.9% –G 5%
15mg/kg/j 60 minutes
Teicoplanine 400mg/200ml NaCl 0.9% – G 5%
400mg Perfusion 30minutes
Vancomycine 1g/20ml
Diluer dans 100 à 200ml
NaCl 0.9% 2g/j (30mg/kg/j)
500mg à 1g/prise
60 minutes
Metronidazole 0.5% po 100ml NaCl 0.9% 500mg x3 30-60 minutes
Fluconazole 2mg/ml Poche 200-500ml
Nacl 0.9% 800-100mg/j Max 10ml/min
Amphotéricine B 50mg/500ml
< ou = 0.1mg/ml
G5% uniquement
0.3mg/kg à 0.5mg-1g/kg
Perf lente 2 à 6heures
Détermination de la méthodologie des études
Simulation administration en Y Rapport de volume Nutrition
Parentérale/Médicament
Concentrations finales de principes actifs
Choix des mélanges ternaires standards de nutrition
Rapports de volume et concentrations finales- anti-infectieux
Rapport de volume NP
/médicament débit NP rapide (3ml
/min)
C°finale du médicament
(mg/ml)
Rapport de volume NP
/médicament
Débit lent
(1.33 ml/min)
C°finale du médicament
(mg/ml)
Amikacine 30/70 1.72 15/75 2.08
Amikacine 50/50 1.32 30/70 1.79
Teicoplanine 30/70 1.38 15/75 1.67
Vancomycine 45/55 2.50 25/75 3.34
Metronidazole
Métronidazole
50/50
70/30
2.63
1.79
30/70
45/55
3.57
2.78
Fluconazole 25/75 1.54 15/85 1.77
Amphotéricine B 40/60 0.06 25/75 0.08
Détermination de la méthodologie des études
Simulation administration en Y Rapport de volume Nutrition
Parentérale/Médicament
Concentrations finales de principes actifs
Choix des mélanges ternaires standards de nutrition
Choix de mélanges standard
Glucose : 60 à 80 g / L Periolimel N4/E /Oliclinomel N4 550/ AA : 20 à 30 g / L Périkabiven / Lipides : 20 à 40 g / L Périnutriflex lipide
Glucose : 100 à 125 g / L Oliclinomel N5 800 / AA : 30 à 50 g / L Structokabiven / Smofkabiven Lipides : 40 g / L Mednutriflex lipide
Glucose : 140 à 160 g / L Olimel N7/E N9/E Oliclinomel N7 1000 AA : 40 à 60 g / L Reanutriflex lipide Lipides : 40 g / L
Evaluer un mélange par catégorie clinique nutritionnelle ?
Choix de mélanges standard
Comment prendre en compte les variations qualitatives des mélanges ? Type d’acides aminés Types d’émulsion
/lipides [soja.. TCM…structurés….olive….smof]
Présence de micronutriments (électrolytes-oligoéléments-vitamines]
Influence du pH du mélange
par exemple: SMOFKABIVEN pH: 5,6
PERINUTRIFLEX lipide pH: 5 à 6
OLIMEL N9/ pH: 6,4
Combiner plusieurs critères par mélange ? :
Une catégorie nutritionnelle + mélange AA +émulsion+électrolytes = un fournisseur
+ajouts oligoéléments + vitamines ?
Choix de mélanges standard proposition de 3 mélanges (3 labos)
Glucose : 60 à 80 g / L Periolimel N4/E /Oliclinomel N4 550/ AA : 20 à 30 g / L Périkabiven / Lipides : 20 à 40 g / L Périnutriflex lipide
Glucose : 100 à 125 g / L Oliclinomel N5 800 / AA : 30 à 50 g / L Structokabiven / Smofkabiven E Lipides : 40 g / L Mednutriflex lipide
Glucose : 140 à 160 g / L Olimel N7/E N9/E Oliclinomel N7 1000 AA : 40 à 60 g / L Reanutriflex lipide Lipides : 40 g / L
par exemple
Détermination de la méthodologie des études
Analyses Dosage du médicament Recherche de produits de
dégradation (dégradation forcée) Analyse granulométrique Conditions d’analyses Nb d’échantillons par condition
minimum n=3 T° 25°C Temps d’analyse T=0, t=15min, t=30min, t=1h , t=4h
et t=24h
Méthodes analytiques séparatives validées
Propositions Valérie Sautou, CHU Clermont Ferrand- Groupe de travail SFPC/GERPAC : Méthodologie des études de stabilité des préparations à l’hôpital
Pharmacies des hôpitaux susceptibles de prendre en charge le dosage des médicaments
CHU Caen CHU Clermont Ferrand CHU Nice CHU Poitiers CHU Robert Debré CHU Saint Etienne Hôpitaux Universitaires de Genève
Institutions susceptibles de prendre en charge les Analyses granulométriques
Université Paris Descartes (laboratoire de pharmacie galénique)
Hôpitaux Universitaires de Genève
Financement des études ?
Nombre d’analyses par PA
6 conditions x 6 temps x 3 échantillons = 108 dosages analytiques
PA (1 débit perfusion)
Mélange NP STD 1
Mélange NP STD 2
Mélange NP STD 3
Débit NP lent
Débit NP rapide
Débit NP lent
Débit NP rapide
Débit NP lent
Débit NP rapide
n=3 t=6
Conclusion
Validation des médicaments et concentrations
Choix des mélanges nutritifs Choix et validation des méthodes
analytiques Rédaction et validation du
protocole d’étude Etablir le budget