““Presentazione Registro Presentazione Registro Nazionale Malattie Nazionale Malattie

MitocondrialiMitocondriali””

Gabriele SicilianoGabriele SicilianoMichelangelo MancusoMichelangelo Mancuso

Steering CommitteeG Siciliano, PisaG Uziel, MilanoE Bertini, RomaGP Comi, MilanoT Mongini,TorinoA Toscano, MessinaV Carelli, BolognaC Angelini, PadovaS Servidei, RomaP Tonin, VeronaC Minetti, Genova Mitocon

Oversee Committee

G Logroscino, Bari

S. DiMauro, Columbia University, New York

J. Montoya, Zaragoza, Spain

RW Taylor, Newcastle

Time Table

PHASE 1 INSTALLMENT OF THE STEERING COMMITTEE

PHASE 2 DEVELOPMENT AND VALIDATION OF THE REGISTER

Riunione S.C. Milano, 5 Maggio 2010Riunione S.C. Milano, 5 Maggio 2010

Riunione Milano, 5 Maggio 2010Riunione Milano, 5 Maggio 2010

Riunione Milano, 5 Maggio 2010Riunione Milano, 5 Maggio 2010

Definitiva approvazione da parte dei

centri Italiani e dell’Oversee

Committee

Time Table

PHASE 1 INSTALLMENT OF THE STEERING COMMITTEE

PHASE 2 DEVELOPMENT AND VALIDATION OF THE REGISTER

PHASE 3 – 12 months: Reassessment of all the cases in

each center and build the clinical and laboratoristic

register by developing the web−database

Siena

Cagliari

Sul web…Sul web…

For each center involved in the project, a designated physician will be responsible for the data storage in the database.

UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME... D'INSIEME...

1138 pazienti 1138 pazienti 7/5/20127/5/2012

UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME...(1) D'INSIEME...(1)

48.4%48.4% 51.6%51.6%

UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME... (2)D'INSIEME... (2)

52%52%

48%48%

Età esordio 23.8 ± 20.5 aa

UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME... (3)D'INSIEME... (3)

Confermati “pathogenetic mutations” > 850

35.0 %35.0 % 30 %30 %

CONFERMACONFERMA MOLECOLAREMOLECOLARE

PEO 28.3%

No specific syndrome 25.3%

Leber/ADOA 15.3%

MELAS 9.0%

Leigh 7.3%

MERRF 4.3%

KSS 2.1%Others 8.4%

Frequenza sindromi Frequenza sindromi mitocondrialimitocondriali

"Leber" 25.7%

A3243 30.7%

A8344G 12.7%

T8993G 5.7%

Others 25.2%

Frequenza mutazioni puntiformi Frequenza mutazioni puntiformi DNAmtDNAmt

OPA1 35.4%

POLG1 20.5%

Twinkle 11.8%

ANT1 2.6%

TYMP 5,1

SURF1 10.3%

PDHA1 4.6%

TK2 2.1%others 7.6%

Frequenza mutazioni puntiformi Frequenza mutazioni puntiformi nDNAnDNA

Mutazioni mtDNAMutazioni mtDNA

340 pazienti con mutazioni puntiformi

Anamnesi familiare negativa 36.9%

Esordio pediatrico 44.0%, adulto 56.0%

Età esordio: 21.5 ± 17.9

Lattato basale• alterato 34.3%

Common mtDNA mutations

A3243GA3243G

91 pz (M 49, F 42)

età esordio 24.5 ± 16.6 aa

esordio adulto 42, pediatrico 39

0

10

20

30

40

50

60

stro

kese

izu

res

myo

clo

nus

atax

iah

ypo

acu

sia

cogn

itiv

e im

p.

pto

sis/

PE

Ore

tin

opat

hy

hea

rt d

is.

dia

bet

eslip

omat

osi

s

A3243G

esordio (%)esordio (%)

05

101520253035404550556065707580

stro

kese

izu

res

stat

us

epil.

myo

clo

nus

atax

iah

ypo

acu

sia

cogn

itiv

e im

p.

pto

sis/

PE

Ore

tin

opat

hy

hea

rt d

is.

dia

bet

eslip

omat

osi

s

A3243G

quadro clinico (%)quadro clinico (%)

0

10

20

30

40

50

60

no

rmal

stro

ke-l

ike

wh

ite

mat

ter

dis.

cort

ical

atr

oph

ysu

bco

rt. a

tro

phy

cere

bel

lar

atro

ph

yca

lcif

icat

ions

A3243G

caratteristiche caratteristiche neuroradiologiche (%)neuroradiologiche (%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

no

rmal

RR

F/R

BF

CO

X-n

egat

ive

SS

Vs

lipid

sto

rag

e

A3243G

dati istologici (%)dati istologici (%)

A8344G

42 patients (3.9% in our database May 1st, 2012).

They represented the 12.4% (42/340) of all mtDNA point mutations. 15/42 patients (35.7%) had childhood onset (<16 years).

% White: onset; black: last evaluation.

RESULTS: the A8344G mutation

Fisher’s exact test revealed no association between myoclonus and generalized seizures in the 38 adult (>16 years) A8344G mutation carriers with known clinical picture.

A significant association was observed between myoclonus and cerebellar ataxia (P = 0.0245; significance level 0.025 after Bonferroni’s correction)

T8993GT8993G

17 casi (M 4, F 13; età esordio 6.5 ± 14.5; esordio adulto 2, pediatrico 15).

T8993G esordio pediatrico: esordio 1.3 ± 2.4 anni

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

esordio

successiv.

T8993G esordio pediatrico T8993G esordio pediatrico (%)(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n = 13

T8993G esordio ped. (%): T8993G esordio ped. (%): neuroimmaginineuroimmagini

Nuclear DNA mutationsNuclear DNA mutations

mutazioni nDNAmutazioni nDNA

>200 pazienti con mutazioni identificate

Anamnesi familiare negativa nel 37.5%

Esordio pediatrico 61.0%

adulto 39%

mutazioni nDNAmutazioni nDNA

Età esordio: 18.2 ± 19.2 (non differenza

significativa rispetto mtDNA)

Lattato basale: alterato 29.5%,

OPA1 35.4%

POLG1 20.5%

Twinkle 11.8%

ANT1 2.6%

TYMP 5,1

SURF1 10.3%

PDHA1 4.6%

TK2 2.1%others 7.6%

ADOA/LeberADOA/Leber

ADOA 62 (1 asintomatico)Leber 91 (8 asintomatici)

Ipotiroidismo segnalato nel 5-6% di ADOA e Leber, ma mai nella 3243 ed in un caso solo di 8344

Neuropatia periferica 7.8% ADOA, no LHON

Sindrome di LeighSindrome di Leigh

73 pazienti (esordio 0.7 ± 1.6 anni). M 42, F 31

Mutazioni nucleari identificate 30 (41.1%), mitocondriali 23 (31.4%).

Non identificate mutazioni 20 (27.5%)

SURF1 26.0%

PDHA1 4.1%

nDNA, others 11.0%

T8993G 6.8%G13513A 6.8%

T9176C 4.1%

mtDNA, others 13.7%

Not identified 27.5%

Sindrome di Leigh (%)Sindrome di Leigh (%)

Sindromi atassiche in età adultaSindromi atassiche in età adulta

POLG1 18.2%

OPA1 4.5%

A8344G 18.2%

A3243G 4.5%Single deletion

9.1%

Unknown 45.5%

esordio con atassia in età esordio con atassia in età adultaadulta

POLG1POLG1

41 casi (M 18, F 22)Età esordio 34.1 ± 18.2 Esordio adulto 25 p, pediatrico 16 p)

POLG1 esordio adulto: esordio 41.2 ± 13.2 anni

POLG1 esordio pediatrico: esordio 7.5 ± 6.5 anni

PEO 65.9%

No specific syndrome 17.1%

Alpers 2.4%

SANDO 9.8%

MIRAS 2.4%

MELAS 2.4%

““Specific mitochondrial disorder” - POLG1 (%)Specific mitochondrial disorder” - POLG1 (%)

05

10152025303540455055606570758085

esordio

successiv.

POLG1 esordio adulto (%)POLG1 esordio adulto (%)

05

101520253035404550556065707580859095

100

esordio

successiv.

POLG1 esordio pediatrico POLG1 esordio pediatrico (%)(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

esordio

successiv.

Sindromi da deplezione/Alpers Sindromi da deplezione/Alpers (%)(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n = 6

Sindromi da deplezione/Alpers - neuroimmagini (%) Sindromi da deplezione/Alpers - neuroimmagini (%)

A8344G 9.5%

A3243G 42.9%

T8356C 4.8%

Unknown 38.0%

Multiple deletions 4.8%

esordio con epilessia in età esordio con epilessia in età adulta (%)adulta (%)

mtDNA: others 13.8%

A3243G 31.6%

POLG1 7.8%

Unknown 36.2%

PDHA 7.9%

Single deletion 2.6%

esordio con epilessia in età < 16 esordio con epilessia in età < 16 aa (%)aa (%)

BiomarkersBiomarkers

unknown 11.0%

not performed 30.7%

normal 26.0%

abnormal 32.3%

LATTATO EMATICO (%)LATTATO EMATICO (%)

LATTATOLATTATO

Esordio pediatrico (lattato alterato 179/288 = 62.2%) vs adulto (144/295 = 48.8%). P = 0.0016 (chi-square test)

mtDNA (104/165 = 63.0%) vs nDNA (52/36 = 59.1%). P not significant.

CSF LACTATECSF LACTATE

• NORMAL 32

• ABNORMAL 48

• N.P.\UNKNOWN 820

RC COMPLEXESRC COMPLEXES

• PERFORMED 26.3%

• N.P.\UNKNOWN 73.7

PIRUVATEPIRUVATE

• NORMAL 117

• ABNORMAL 92

• N.P.\UNKNOWN 791

ORGANIC ACIDORGANIC ACID

• NORMAL 55

• ABNORMAL 70

• N.P.\UNKNOWN 875

PDH in musclePDH in muscle

• NORMAL 17

• ABNORMAL 8

• N.P.\UNKNOWN 975

Global mt databaseGlobal mt database

International Registry network

• Dr Carolyn Sue (Australia)• Dr Eino Palin (Finland)• Prof. Anu Suomalainen (Finland)• Dr Massimo Zeviani (Italy)• Dr Victoria Nesbitt (UK)• Prof. Jan Smeitink (Netherland)• Prof. T. Klopstock (Germany)• Dr M. Mancuso (Italy)• Dr Robert McFarland (UK)• Prof. Doug Turnbull (UK)• Mr Simon Cockell (UK)• Dr Michio Hirano Dr S DiMauro (USA)• IMP delegates (Mitocon, DGM, UMDF)

http://www.mitopatients.org/

Others National Patients RegistriesType of Information

ITALY GERMANYUSA

(UMDF)France

N° (%) N° (%) N° (%) N° (%)

N° of patients 1001 485 657 -

Male (48,4%) (47,6%) 47.6% -

Female (51,6%) (52,4%) 52.4% -

Average Age of onset 23,8 ± 20 y 22,8 ± 19,8y8.46 (male) -

17.67 (fem.) -

Diagnosis        PEO 28,3 % 20,4% 3,9% -

Leber/ADOA 15,3 % 9,1% 1,2% -

Leigh 7,3 % 3,7% 14,9% -

MELAS 9,0 % 3,7% 11,0% -

MERRF 4,3 % 1,6% 3,2% -KSS 2,1 % 1,9% 6,0% -

Others 8,4 % 37,1% 11,8% (1) -

No specific syndrome 25,3 % 20,2% 48,0% (2) -

Average DNA Diagnosis 73% 52%   -

mtDNA 53% 73%   -nDNA 47% 27%   -

Gruppi di lavoroGruppi di lavoroDevelopment and

validation of the mitochondrial disease quality of life (MitoQoL) questionnaire

Adulthood diagnostic criteria

Longitudinal studies

Clinical features and genotype\phenotype

correlations: revision

Molecular studies and tissue biobank

Biomarkers consortium

Childhood diagnostic criteria

PartecipantiPartecipanti

• Antonio Toscano• Olimpia Musumeci• Graziella Uziel• Paola Tonin• Mauro Scarpelli• Massimiliano Filosto• Enrico Bertini• Filippo M Santorelli• Massimo Zeviani• Giacomo P. Comi• Costanza Lamperti• Serenella Servidei

• Maurizio Moggio• Tiziana Mongini• Liliana Vercelli• Gabriele Siciliano• Michelangelo Mancuso• Daniele Orsucci• Corrado Angelini• Elena Pegoraro• Marco Spinazzi• Claudio Bruno• Carlo Minetti• Valerio Carelli