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La Thalassémie La Thalassémie IntermédiaireIntermédiaire
Raouf HafsiaRaouf Hafsia
Service Hématologie BiologiqueService Hématologie BiologiqueHôpital Aziza OthmanaTunisHôpital Aziza OthmanaTunis
IntroductionIntroduction
La thalassémie =anomalie monogènique La thalassémie =anomalie monogènique Thal Thal ββ ou ou αα … …
Fréquente :Fréquente : 270 millions de porteurs 270 millions de porteurs
(80 millions (80 millions ββ thal) thal)
Clinique polymorpheClinique polymorphe Anémie hémolytique de sévérité Anémie hémolytique de sévérité variable:variable:
Asymptomatique,Intermédiaire,SévèreAsymptomatique,Intermédiaire,Sévère
OBJECTIFSOBJECTIFS
Thalassémie intermédiaire (Thalassémie intermédiaire (TITI))
Mise au point : ActualitésMise au point : Actualités
Expérience TunisienneExpérience Tunisienne
Définition de la T IDéfinition de la T I
Groupe hétérogène de thalassémiesGroupe hétérogène de thalassémies
Mécanisme moléculaire complexe Mécanisme moléculaire complexe avec avec des gènotypes multiplesdes gènotypes multiples
Expression phénotypique Expression phénotypique variable :variable :
La Thalassémie La Thalassémie IntermédiaireIntermédiaire
SévèrSévèree
Asymptomatique
Rietti-Greppi-Micheli Rietti-Greppi-Micheli ((1955)1955)
Thalassemia intermedia illustrated:Thalassemia intermedia illustrated:
“ “ tootoo hematologically severe hematologically severe
to be called minor to be called minor
butbut
“ “ tootoo mild to be called major mild to be called major””
Définition CliniqueDéfinition Clinique
Critéres majeursCritéres majeurs : : AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans
)) Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaireAnémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Non transfusion dépendanteNon transfusion dépendante Splénomégalie constanteSplénomégalie constante ± ± Dysmorphie faciale Dysmorphie faciale
Classée en Classée en 3 Phénotypes ?3 Phénotypes ? TI assez modérée; TI modérée ; TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère TI assez sévère
Phadke SR Indian J Pediatr Phadke SR Indian J Pediatr 20032003
Phénotype intermédiairePhénotype intermédiaire ??
Mécanismes?Mécanismes?
Pathophysiologie ?Pathophysiologie ?
Interactions génotypes / Interactions génotypes / phénotypes?phénotypes?
Thalassémie Thalassémie intermédiaireintermédiaire
α
Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique
Pathophysiologie
α α α α α α
α α
α α
α
ß
PATHOPHYSIOLOGIE PATHOPHYSIOLOGIE TITI
D Rund , N Eng J Med 2005
Mécanismes des TIMécanismes des TIFacteurs modulateursFacteurs modulateurs : :
le Poolle Pool αα Géne B Thal modéré:Géne B Thal modéré:
B + ou silencieuxB + ou silencieux Coexistence d’une Coexistence d’une αα thal thal Augmentation de Augmentation de l’Hb Fl’Hb F
Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (1)intermédiaires (1)1- F HMZ ou HTZ Composite1- F HMZ ou HTZ Composite
BB thal thal atténuéatténué: B+/B+ ou B++ / B°…: B+/B+ ou B++ / B°…
CoExistence d’une CoExistence d’une αα Thal Thal
Augmentation de l’Hb Augmentation de l’Hb FF::
Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (2)intermédiaires (2)
Augmentation de l’expression Augmentation de l’expression γγ ( Hb F ) ( Hb F ) déterminants génétiques :déterminants génétiques :
-158 Xmn-1 G -158 Xmn-1 G γγ polymorphisme : polymorphisme :PHHF PHHF pancellulairepancellulaire
QTLs controlant F cell en trans du gène B : QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulairePHHF hétérocellulaire
Mutat°/Délét° région promotrice du gène Mutat°/Délét° région promotrice du gène BB SL TheinSL Thein Hematology Hematology 2005 2005
Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (3)intermédiaires (3)
2- B thal hétérozygote 2- B thal hétérozygote ++ : :
Triplication Triplication αα ( (α α αα α α / / α αα α))
B Thal Dominant :Variant B Thal Dominant :Variant B B
instableinstable
Somatic délétion Somatic délétion 11p15 11p15 en en trans du trans du géne B thal : géne B thal : MosaiqueMosaique cellulaire cellulaire 50%cellules 50%cellules Nles + Nles +
50% cellules 50% cellules ββ thal thal 25% B25% B
Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (4)intermédiaires (4)33-B Thal et -B Thal et B mutantB mutant ( (Hb E / B thal)Hb E / B thal)
4- 4- B ThalB Thal / PHHF/ PHHF ouou Delta /B ThalDelta /B Thal
5-Autres5-Autres : :
AHSPAHSP= = ααlpha Hb Stabilizing proteinlpha Hb Stabilizing protein Bloque la précipitation des chaines Bloque la précipitation des chaines αα
Facteurs modulateurs des T Facteurs modulateurs des T II
Mutations dans les Mutations dans les Thalassémies Thalassémies Intermédiaires Intermédiaires Méditerranéennes Méditerranéennes ??
Mutations TI % T M %
Cd 39 C->T 24 53.5
IVS 1-110 G->A 17 23
IVS 1-6 T->C 31.5 6.3
IVS1-1 G-A 2.7 7.4
IVS2-745 C-G 3.7 3.5
Complications des T IComplications des T I
??
NEngl j MED 2005; 353
Complications Complications fréquentesfréquentes
Thrombophilie +++Thrombophilie +++ Après Après splénectomiesplénectomieTahar A (Blood 2004)Tahar A (Blood 2004)
2190 TI 4%2190 TI 4% 6670 TM 0.9%6670 TM 0.9%
TVP TVP 40 %40 %Portale AVC 9 %Portale AVC 9 %
Embolie 12 %Embolie 12 %
Capellini (haematol 2000)Capellini (haematol 2000) 30%30% événements événements thromboemboliquesthromboemboliques
AMIROL ELDOR BLOOD 2002
Complications cardiaques
Etude multicentriqueA Thanasios Blood 2001
110 TI
HTAP 59.1%
ICG 5.4 %
Péricardite 8%
Complications de la TI
Hématopoise extramedullaire 20%
•Ulceres de jambes 20 - 30 %
•Endocrinopathies rares tardives
•Ostéoporose•Hypersplénisme tardif
Traitement de La TITraitement de La TI
Fonction du phénotype Fonction du phénotype ++++++
Transfusions épisodiquesTransfusions épisodiques
tardivestardives
indications: indications:
HypersplenismeHypersplenisme
Hématopoiese extramedullaireHématopoiese extramedullaire
Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque
Traitement de La TITraitement de La TI
Splenectomie efficace :Splenectomie efficace : Indications:Indications: Hypersplenisme Hypersplenisme Besoins transfusionnels +++Besoins transfusionnels +++
TTT TTT Nouvelles Nouvelles tendancestendances
1)1) Activateurs de l’expression Activateurs de l’expression des gènes gamma des gènes gamma (Hb F)(Hb F)
Hydroxyurée=10–20mg /kgHydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dlAugmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%)Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 %Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 %
M BradaiM Bradai Blood 2003 ; Blood 2003 ; De PaulaDe Paula Eur J Haematol 2003 Eur J Haematol 2003 DixiDixit Acta hematol 2005; t Acta hematol 2005; KarimKarimi J Pediatric Hematol Oncol 2005i J Pediatric Hematol Oncol 2005
TTT TTT Nouvelles Nouvelles tendancestendancesEPO humaine recombinanteEPO humaine recombinante
ControverséeControversée
Dose dépendanteDose dépendante
ChèreChère
Chaidos A Acta Haematol Chaidos A Acta Haematol 20042004
SPPerrine Hematology 2005SPPerrine Hematology 2005
Thalassémie IntermédiaireThalassémie Intermédiaire Tunisienne Tunisienne
Trait Trait ββ Thalassémique = Thalassémique = 2.17 %2.17 %
ββ Thal Majeure = 700 cas Thal Majeure = 700 cas
ββ Thal Intermédiaire = 100 Thal Intermédiaire = 100 cascas
Consanguinité = 59 %Consanguinité = 59 %
37 cas37 cas suivis à HAO suivis à HAO
Age moy 34 ans (6-83 )Age moy 34 ans (6-83 ) Age diagnostic 20 ans (2 –72)Age diagnostic 20 ans (2 –72) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7)Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Splénomégalie modérée 64 %Splénomégalie modérée 64 % Dysmorphie 50 %Dysmorphie 50 %
Profil Profil électrophorètiqueélectrophorètique
B ° Thal HMZ 9 casB ° Thal HMZ 9 cas B + Thal HTZ 9 casB + Thal HTZ 9 cas B + Thal 19 casB + Thal 19 cas
MUTATIONS MUTATIONS TUNISIE TUNISIE MEDITERRANEE MEDITERRANEE
TITI TM TM TI TI TM TM Cd 39 (C-T)Cd 39 (C-T)ββ ° ° 23.523.5 36.25 36.25 2424 53.553.5 IVS 1-110G-A IVS 1-110G-A ββ++ 7.35 21.25 17 23 7.35 21.25 17 23 IVS 1-2 (T-G) IVS 1-2 (T-G) ββ°° 10.29 2.5 10.29 2.5 IVS 1-6 (T-C) IVS 1-6 (T-C) ββ++ 7.35 31.5 6.3 7.35 31.5 6.3 IVS1-1 G-A IVS1-1 G-A ββ ° ° 5.8 5 4.7 7.4 5.8 5 4.7 7.4 IVS2- 745C-G IVS2- 745C-G ββ++ 3.75 3.7 3.5 3.75 3.7 3.5 Cd 6-A Cd 6-A ββ ° ° 4.4 3.3 1.2 4.4 3.3 1.2 -87 C-G -87 C-G ββ++ 8.8 2.7 8.8 2.7 Cd 44(-C)B° 5.88 1.25 0.4Cd 44(-C)B° 5.88 1.25 0.4
ConclusionConclusion
B thal intermédiaire très B thal intermédiaire très hétérogène hétérogène
Le TTT varie en fonction du Le TTT varie en fonction du phénotypephénotype
Transfusion à minima sinon Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénismesplénectomie si hypersplénisme
Activateurs du gène gamma +Activateurs du gène gamma + Espoir dans la thérapie géniqueEspoir dans la thérapie génique