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LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO LA FORMAZIONE DEI FORMATORI
CAPRI 4-7 aprile 2013
con il patrocinio di:
Anatomia e fisiopatologia del dolore nel neonato
Dott.ssa Patrizia Papacci
Il dolore: il “grande enigma” è presente nella vita dell’uomo fin dalle sue origini…
• scienze mediche, filosofiche, religiose, etiche, sociali
• scienza neonatologica
1969
l’uomo sbarca sulla luna
1987
Il neonato anche se molto pretermine,
sente dolore
2004
Sonda Spirit atterra su Marte
2013
Il feto sente dolore?
Risolvere la questione se il feto sente dolore non è semplice, la maggior parte dei tentativi di risposta alla domanda prendono in considerazione i percorsi neurali necessari per sentire dolore e quando questi sono presenti e funzionanti nel feto.
Il Feto
Neuroanatomia
-8 settimane di EG presenza di recettori sensoriali nella regione periorale ( a 8 settimane il cervello è costituito da strato esterno ed interno di cellule senza una struttura corticale, la struttura dello strato esterno contiene grandi neuroni)
- 9 settimane di EG fibre talamiche penetrano in questo strato esterno stimolandone la maturazione e lo sviluppo
Neuroanatomia
- 11 settimane possibilità funzionale di questo sistema
- 13 settimane di EG è sviluppato il sistema afferente nella sostanza gelatinosa del corno dorsale del midollo spinale
Neuroanatomia
- 12 - 18 EG settimane: inizia a formarsi la “subplate” struttura transitoria sottocorticale da cui le cellule si trasferiscono alla corteccia a partire da 24 EG ed è massimale a 34 settimane, successivamente la “subplate” regredisce. La “subplate”è presente anche nelle zone dove inizia la sulcazione e la girazione per prima (20 sett EG) (giro cingolato, insula e corteccia parieto-occipitale) ad essa arrivano afferenze.
- 14 - 20 settimane si completano le connessioni spinotalamiche
• A 16 settimane di gestazione, la trasmissione del dolore da un recettore periferico alla corteccia è possibile ed è completamente sviluppato a 26 settimane di gestazione.
• È importante notare che il sistema inibitorio discendente si sviluppa prevalentemente dopo la nascita.
• È pertanto lecito ritenere che il feto sente più dolore rispetto alle altre età della vita.
Risposte emodinamiche Stimoli dolorosi acuti (procedure di trasfusione addominale fetale intrauterina IUFT) sono stati associati ad una significativa risposta emodinamica del feto con ridistribuzione di flusso di sangue al cervello.
Risposte ormonali Attivazione del sistema ipotalamo-pituitario surrenale (HPA) responsabile della risposta ormonale allo stress (noradrenalina, cortisolo, beta-endorfina, corticotropina) risulta essere attivo (confronto di IUFT in vena epatica fetale vs placenta) con aumento significativo degli ormoni dello stress. Il sistema HPA fetale è attivo dall'inizio del secondo trimestre di gravidanza. Le risposte sono abolite dall’uso di analgesici.
Neurofisiologia EEG primitivo è presente da19 settimane di gestazione e da 22 settimane è possibile registrare un EEG continuo. Registrazioni EEG più avanzate,come ritmo sonno / veglia modello, potenziali evocati somatosensoriali e potenziali evocati visivi, sono misurabili da 24 settimane gestazione.
Chirurgia fetale: • ostruzione delle vie urinarie • idrotorace • malformazione adenomatosa cistica polmonare • ernia diaframmatica • spina bifida • teratoma sacrococcigeo Trasfusione di GRC in vena
ombelicale o cavità peritoneale Drenaggio peritoneale, vescicale,
toracico Interventi endoscopici di dilatazione
trachee in caso di ernia diaframmatica
Aborto
Chirurgia su feto
Intervento Anestesia materna Anestesia fetale
Chirurgia “open” Anestesia generale con o senza anestesia epidurale
attraverso passaggio transplacentare, anestesia aggiuntiva può essere fatta al feto (IM o cordone) con oppioidi (fentanil 10 mcg / kg o sufentanil 1 mcg / kg) possibile uso di miorilassanti
Procedure endoscopiche al feto
Anestesia locale o regionale anestesia (spinale, epidurale di combinata spinale epidurale)
somministrazione diretta al feto di oppioidi (fentanyl 10 mcg/kg o sufentanil 1 mcg/kg) e miorilassanti. Atropine (0.02 - 0.03 mg/kg)
Procedure endoscopiche su placenta e cordone (endoscopia ostetrica)
Anestesia locale o regionale anestesia (spinale, epidurale di combinata spinale epidurale)
somministrazione EV alla madre di remifentanil 0.1-0.2 mcg / kg / min e benzodiazepine
Aborto tardivo Anestesia locale o regionale anestesia (se richiesta in caso di induzione di parto; epidurale o combinata spinale epidurale)
somministrazione diretta al feto (IM cordone) di oppioidi (fentanyl 10 mcg/kg o sufentanil 1 mcg/kg) e miorilassanti, seguiti dai farmaci usati per il feticidio (potassio or lidocaina)
Gestione del dolore postoperatorio fetale o dolore cronico fetale intrauterino
Nessuna somministrazione intramniotica di oppioidi solubili
Analgesia fetale
Il problema del dolore fetale si dibatte sul concetto di dolore: Se consideriamo il dolore nocicettivo questo è presente nel feto a partire dalla 10 settimana di EG.
Se consideriamo il dolore come esperienza multidimensionale resta attualmente ancora aperto e dibattuto il problema del dolore fetale, nelle EG < 20 settimane. Resta da indagare il ruolo della “subplate”
Altri sostengono che il feto nelle basse età gestazionali non può sentire dolore in nessun caso perché è mantenuto in uno stato di “sedazione” in utero e manca l'ulteriore sviluppo neurale e corticale necessario per il dolore. Gran parte di questa tesi si basa sulla definizione di termini come 'veglia' e 'dolore'.
Costi non giustificati? e rischio per la madre?
Tuttavia è sempre più chiaro che le esperienze di dolore vengono inscritte nel sistema nervoso in via di sviluppo e verranno
“ricordate” per l’intera vita dell’individuo.
Il neonato ed il nato pretermine
Settimane gestazionali
• la mancanza di mielinizzazione stata per molto tempo considerata come un indice di immaturità del sistema nervoso centrale del neonato e tale osservazione è servita per molto tempo da supporto all'opinione che riteneva i neonati incapaci di sentire dolore.
• in realtà anche negli adulti gli impulsi nocicettivi sono condotti da vie non mielinizzate e fibre poco mielinizzate;
• d'altra parte la più lenta velocità di conduzione delle fibre nervose del neonato a livello periferico e centrale derivata dalla incompleta mielinizzazione è però compensata da una piùbreve distanza interneuronale.
Dalla 23 settimana di età gestazionale il sistema nervoso centrale è anatomicamente e funzionalmente competente per la nocicezione. La formazione e la mielinizzazione delle aree nocicettive centrali (talamo, corteccia sensitiva, sistema limbico, ipotalamo e le aree associative corticali cerebrali) si realizza nel periodo post natale fino all’anno.
La precoce ed abbondante espressione di
neurotrasmettitori che mediano la nocicezione
L’ insufficiente controllo inibitorio locale (ampi campi di recezione e
prolungate risposte algiche)
La bassa concentrazione di enkefaline (azione inibitoria sul rilascio di trasmettitori
dalle fibre C)
La ritardata espressione di vie inibitorie discendenti (aumentata eccitabilità delle corna dorsali e minore controllo endogeno allo
stimolo doloroso)
Sistema inibitorio immaturo
Aumentata sensibilità al dolore nel neonato
IPERALGESIA
1. Dolore più INTENSO
2. Dolore più PERSISTENTE
3. Dolore più DIFFUSO
Dopo una stimolazione dolorosa, i neonati pretermine sperimentano per lungo tempo come dolorose anche stimolazioni non dolorose (l’handling, la vista medica, le procedure di nursing)
che intensificano l’attività dei circuiti nocicettivi aumentando le fisiologiche risposte al dolore ed il comportamento dolore- mediato.
ALLODINIA
Risposta endocrino-metabolica
Attivazione ipotalamica
Secrezione ormoni ipofisari
Attivazione sistema nervoso
simpatico
STATO IPERMETABOLICO
Cortisolo GH Catecolamine
Catabolismo proteico, glucidico, lipidico
+ • Rapida crescita somatica
• Adattamento alla vita extra-uterina
• Instabilità termica
• Scarse risorse di macronutrienti
Acidosi Iperglicemia
•L'aumento della glicemia influenza l’osmolarità plasmatici creando uno stato iperosmolare nocivo per il circolo cerebrale.
•Il catabolismo delle limitate riserve di carboidrati, grassi e proteine, può risultare in un ritardato rilascio tissutale.
•In fase post-operatoria queste risposte vengono inibite dall'uso di anestetici.
•Altri dati evidenziano che queste risposte allo stress chirurgico possono essere associate ad aumento della mortalità e morbilità postoperatoria neonatale.
Risposta endocrino-metabolica
Catabolica
Dovuta ad AUMENTO DI
• ACTH
• Cortisolo
• ADH
• GH
• Catecolamine
• Renina
• Angiotensina II
• Aldosterone
• Glucagone
• Interleukina-1
Endocrina
Anabolica
Dovuta ad RIDUZIONE DI
• INSULINA
• testosterone
Metabolica Carboidrati:
Iperglicemia severa, intolleranza al glucosio, resistenza all’insulina, stato iperosmolare
Per AUMENTO:
• Glicogenolisi epatica (epinefrina e glucagone)
• Gluconeogenesi (cortisolo, glucagone, GH, epinefrina, acidi grassi liberi)
Per DIMINUZIONE:
• Secrezione ed azione dell’insulina
Risposta endocrino-metabolica
Metabolica Proteine:
Aumento del catabolismo proteico muscolare e della sintesi delle proteine della fase attiva, degli AA plasmatici, della escrezione azotata
Per AUMENTO:
• Cortisolo, epinefrina, glucagone, interleukina-1
Risposta endocrino-metabolica
Metabolica Lipidi:
Aumento della lipolisi, ossidazione, acidi grassi non esterificati
Per AUMENTO:
• Cortisolo, glucagone, catecolamine, GH
Risposta endocrino-metabolica
Metabolismo idroelettrolitico
• Ritenzione di H20 e Na+
• Aumentata escrezione di K+
• Shift di fluidi nel compartimento intracelluale
Per AUMENTO di:
Catecolamine , aldosterone, ADH, cortisolo, angiotensina II, Prostaglandine
Risposta endocrino-metabolica
Considerando che nel neonato e soprattutto nel prematuro la stabilità fisiologico-metabolica è molto difficile da mantenere a causa di: superficie corporea relativamente ampia con necessità di una notevole spesa energetica per il mantenimento della omeostasi termica; elevato rapporto cervello / corpo con aumentata richiesta di glucosio; necessità energetica per la crescita somatica;
adattamento metabolico alla vita extrauterina e alla nutrizione enterale. immaturità di sistemi enzimatici che controllano l'equilibrio metabolico. ridotta capacità di autoregolazione dei flussi ematici distrettuali, particolarmente nel distretto cerebrale. il dolore non trattato espone ad un elevato rischio di complicanze: danno al SNC, prolungamento della patologia (nato pretermine più esposto a displasia broncopolmonare, enterocolite necrotizzante, retinopatia della prematurità), aumento della mortalità particolarmente nel postoperatorio.
Modificazioni cardiovascolari
Modificazioni della FC: tachicardia, bradicardia, aritmia.
Modificazioni del tono vagale
Modificazioni pressorie (incremento della PAS)
Modificazioni emodinamica cerebrale
Modificazioni del pattern flussimetrico cerebrale
Modificazione della PIC
Modificazioni respiratorie Modificazioni del pattern respiratorio : tachipnea ed apnea
Respirazione asincrona con il VM e aumentato fabbisogno di O2
PtcO2 PtcCO2 SatO2 (con tempi di recupero prolungati)
Risposta fisiologica
FC
PAS
PIC
SATO2
IPERCAPNIA
ACIDOSI
IPOSSIA
ASINCRONIA con il VM
CITOKINE
Lesioni Ipossiche ischemiche
emorragiche
Danno al SNC
Neonatal factors leading to short-term adverse neurologic sequelae. I.V.H., P.V.L.
Anand K NeoReviews Feb.2005
Molto si cercato un "centro del dolore" encefalico, ma questo concetto è del tutto inadeguato poichè talamo, ipotalamo,
sistema limbico, formazione reticolare, corteccia, gangli della base sono tutte strutture implicate nella percezione del dolore.
Termine EG 37-42
Pretermine EG 26-33
Late preterm EG 34-36
Estremo PT EG 23-25
Cosa succede in un sistema nervoso centrale e periferico in via di sviluppo?
1. Patologia (stato di flogosi)
2. Lesioni tissutali
3. Disagio fisico-posturale
4. Handling
5. Stimoli sonori
6. Stimoli luminosi
7. Stimoli termici
151 neonati pretermine : 20000 procedure, analgesia < 35%
Stimoli dolorosi
Meccanismi di omeostasi: ridondanza e plasticità
Durante l'evoluzione, gli esseri viventi hanno sviluppato per continuare a sopravvivere sul pianeta, complessi sistemi di omeostasi, ossia di quei mezzi che tendono a mantenere il "milieu intérieur", costante verso l'incostanza dell'ambiente esterno, e a modificare continuamente (e questo ovviamente continua anche nel presente) i meccanismi stessi.
Di queste capacità di omeostasi e di adattamento, ci sono nel sistema algico due esempi:
· ridondanza: sovrabbondanza, eccedenza;
· plasticità: processi biologici che favoriscono l'estensione e la proliferazione
di un tessuto.
Una lesione all'interno del sistema nervoso provoca
L'efficacia di questi tentativi riparativi si affida alle capacità di "learning" ossia di apprendimento delle reti neuronali.
Il concetto di plasticità si associa a quello di learning: è corretto parlare di plasticità laddove vi un apprendimento.
Alla ridondanza anatomo-funzionale del sistema nervoso sono affidate le capacità plastiche.
Tentativi di recupero funzionale
Fenomeni regressivi
Estremamente attive nel periodo neonatale e durante
l'età puberale RIDONDANZA E PLASTICITA’ si mantengono comunque anche nel corso della vita adulta
• sia attraverso l'attivazione di vie silenti
• sia attraverso un rimodellamento microscopico (fenomeni di sprouting) e submicroscopico (attraverso una sinaptogenesi).
Comunque l'organizzazione anatomo- funzionale del sistema nervoso si sviluppa, organizza e mantiene "per eccesso".
La stimolazione dolorosa
ripetuta determina
modificazioni
del sistema nervoso
immaturo a livello
PERIFERICO
SPINALE
CENTRALE.
Tissue damage
Inflammation
Inflammatory cells
1. MODIFICAZIONI ANATOMICHE
PERIFERICHE • aumentata proliferazione delle
terminazioni nervose periferiche e delle loro connessioni con il corno dorsale del midollo spinale corrispondenti all’area del tessuto danneggiato.
Fitzgerald M.–Neuroscientist 2005
2. MODIFICAZIONI ANATOMICHE SPINALI
• le aree del corno dorsale del
midollo spinale somatotopicamente correlate con la stimolazione dolorosa ripetuta presentano una aumentata eccitabilità a riposo e dopo stimolazione.
Fitzgerald M.–Neuroscientist 2005
Melzac R, Wall P – Textbook of PAIN 1994
PERIPHERAL NERVE INJURY
UPREGULATE GROWTH ASSOCIATED PROTEINS
CELL DEATH & TRANSGANGLIONIC DEGENERATION
REGENERATIVE CAPACITY
VACANT SYNAPSES
FORMATION OF NOVEL INAPPRPRIATE SYNAPSES
REORGANIZZATION OF SPINAL CIRCUITS
A) Strutturazione di circuiti preferenziali
B) Alterazioni neuronali
3. MODIFICAZIONI ANATOMICHE
CEREBRALI
Nel periodo neonatale vi è una espansione ed surplus di neuroni e di attivazioni di connessioni sinaptiche
“Darwinismo neuronale”
circuiti neuronali mantenuti attivi proliferano, quelli inattivi, degenerano
le esperienze sensoriali precoci e ripetitive consolidano e rinforzano le connessioni determinando la citoarchitettura
definitiva del SNC in via di sviluppo.
Le stimolazioni dolorose e le reazioni alla stimolazione algica
intervengono sulla neuroplasticità del neonato inducendo modificazioni anatomiche che
predispongono al
DOLORE CRONICO
iperalgesia allodinia parossismi sensibilizzazione centrale
L’eccessiva stimolazione recettoriale determina
- ESOCITOTOSSICITA’
- APOPTOSI
NEURONI E
OLIGODENDROGLIA
I recettori NMDA permettono al CA++ di entrare nelle cellule, si attiva l’alterazione della regolazione genica, l’esocitotosicità e l’apoptosi cellulare. Tra i fattori che attivano i recettori NMDA ci sono: • mediatori della infiammazione (le citokine ) • stimolazioni eccitatorie ripetute tra cui le stimolazioni dolorose e stressanti
We hypothesize that repetitive neonatal pain causes excessive NMDA activation leading to excitotoxic damage in the brain regions
I meccanismi attivati dalle stimolazioni dolorose includono:
a) l’esocitotossicità neuronale mediata dall’NMDA
b) l’apoptosi mediata dalle citokine.
La ripetitività della stimolazione dolorosa ha un impatto importante sulla sopravvivenza neuronale soprattutto su
neuroni immaturi.
Nelle aree corticali associate con i processi dolorosi si realizza una AUMENTATA MORTE NEURONALE.
Follow up dei nati estremamente pretermine
DANNO NEUROLOGICO MINORE
• deficit cognitivi
• difficoltà del linguaggio
• disturbi di tipo comportamentale
• sindrome ADHD
• disturbi della sfera psichiatrica di entità variabile.
L’analisi dei ricercatori si è iniziata a spostare su aree cerebrali più “nascoste” e responsabili del deficit cognitivo e del danno neurologico minore.
Studi RMN hanno evidenziato aree volumetricamente minori:
corpo calloso
amigdala
ippocampo
medio temporali
parieto occipitali
CORTECCIA PREFRONTALE
RMN: riduzione morfo-volumetrica di aree “cognitive” e “somatosensoriali” ed in particolare CORTECCIA
PREFRONTALE.
Tra i ruoli della CORTECCIA PREFRONTALE
• la sensazione dolorosa
• l’integrazione dei segnali di stress
• l’organizzazione della risposta al
dolore
• la programmazione e disposizione
della risposta allo stress
Il dolore e le altre esperienze che si realizzano durante il periodo neonatale possono determinare l'architettura definitiva del
sistema dolorifico dell'adulto e della attività mentale che ha sottili e non ben definite caratteristiche responsabili della variabilità
individuale.
• Stimolazioni particolari che si inseriscono su un sistema nervoso in via di sviluppo e la percezione che ne deriva struttura
connessioni e architetture persistenti che saranno attivate per il resto della vita.
• L’ evoluzione filogenetica della mente risente della strutturazione anatomica derivante dalle esperienze sensoriali
precoci (modulazione neuroormonale) e a sua volta condizionerà l’espressione cerebrale.
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Grazie per l’attenzione
LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO LA FORMAZIONE DEI FORMATORI
CAPRI 4-7 aprile 2013
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