Klinisk forskningsmetodik

Olof Akre, läkare, forskare, Enheten för klinisk epidemiologi, KS

Klinisk forskning – vad är det?

Forskning som sker på sjukhus och/eller på patienter…

Svarar på patientens frågor:–Är jag sjuk?–Varför har jag blivit sjuk?–Vad kan man göra åt min sjukdom?–Hur kommer det att gå?

Klinisk forskningsmetodik-söker nästan alltid påvisa orsakssamband

- Mellan diagnostiskt test och sjukdom- Mellan sjukdomen och dess orsaker- Mellan behandling och bot/förändrad prognos- Mellan behandling och biverkningar

Orsakssamband

Ett samband mellan händelser där förändring av en faktor med nöd-vändighet leder till förändring av en annan.

Exponering Utfall (Outcome)

Tid

600 ”friska”

300 C-vitamin

300 placebo

30 förkylda = 10%

50 förkylda = 17%

Tid

EXPERIMENT

Relativ risk = 10/17 = 0,6

Kliniskt experiment (Interventionsstudie)- grundbultar

• Randomisering• Placebo till oexponerade• Blindade försökspersoner och undersökare

Randomisering medför jämn fördelning av andra riskfaktorer mellan exponeringsgrupperna.

600 friska

300 C-vitamin

300 placebo

30 förkylda = 10%

50 förkylda = 17%

Tid

Randomisering

EXPERIMENT

Relativ Risk = 0,6

Slumpmässig association?

Behov av statistik för att uppskatta slumpens inverkan på resultaten

En randomiserad, placebokontrollerad, dubbel-blind studie (RCT) är ”gold standard” i klinisk forskning. Perfekt utförd och med tillräckligt stora undersökningsgrupper kan den ge ett övertygande stöd för ett orsakssamband

Bias

Mätfel/metodfel som leder till förvanskning av resultatet= ”validitetsproblem”

RCT- några aspekter på validitet

• Bortfall ur studien• Compliance = följs behandlingsföreskrifter?• Analys i förhållande till bortfall och

compliance – vilka försökspersoner ska inkluderas i analysen?

600 friska

200 C-vitamin

200 placebo

30 förkylda = 15%

50 förkylda = 25%

Tid

RandomiseringRelativ Risk = 0,6

200 ville inte

40 st ”tappades

bort”

Bortfall

Bortfall – två typer

Före studiens start – ger oftast inget validitetsproblem, men kan ge generaliseringsproblem

Under uppföljning – ger validitetsproblem

600 friska

200 C-vitamin

200 placebo

30 förkylda = 15%

50 förkylda = 25%

Tid

RandomiseringRelativ Risk = 0,6

20% ”glömmer att

ta”

Compliance

20% ”glömmer att

ta”

Compliance

Försökspers följer inte föreskriven behandling

Leder i regel till försämrade möjligheter att upptäcka en effekt av behandlingen, eftersom behandlingsgrupp och placebogrupp blir mer ”lika varandra”

Hur ska man då analysera?

• Ska man jämföra bara dem som följts upp helt och tagit medicinen som de ska, dvs analysera ”as treated”?

• Eller jämföra alla de som erbjöds behandling, dvs enligt ”intention to treat” eller ”as randomized”

Svar: oftast intention to treat!

Ger det ärligaste svaret på frågan: vad har jag för effekt av att ordinera behandlingen?

Ev biverkningar kommer då med i beräkningen

Hög compliance och lågt bortfall under uppföljning är dock viktiga kvalitetsindikatorer

Slutsats

RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet

Experimentet ofta ogenomförbart p g a:

Etiska aspekter (sufficient belief – suff. doubt)

Utfallet kan vara ovanligt

Latenstid exponering – utfall kan vara lång

Kostnader blir ofta mycket höga

Observationella studier

Det ”naturliga experimentet” observeras

(Motsats: interventionell/experimentell)

Obs. studier 1: Kohortstudie

Oexponerade och exponerade följs upp och jämförs med avseende på ett (eller flera) utfall.

20,000 ”friska”

10,000 kaffe +

10,000 kaffe -

60 lungcancerfall

40 lungcancerfall

Tid

Expo.mätning

KOHORTSTUDIE

Relativ risk=1.5

Confounding

Kaffe Lungcancer?

Rökning

+ + +

Observationella studier

Confoundingproblematik tillkommer. Kan tas om hand i design och analys, men det kräver kännedom om confoundingfaktorerna.

Randomiseringen (i experimentella studier) fördelar i idealfallet confoundingfaktorer lika, oavsett om man känner till dem eller ej.

Kohortstudier - problem

Ovanliga utfall och lång latenstid expo-utfall svårstuderat (om ej exponeringsdata redan är registrerade)

Stora studiepopulationer som ger stora kostnader och

orimliga väntetider

Obs. studier 2: Fall-kontrollstudier

Individer med specifik sjukdom jämförs med ”representativ” kontrollgrupp med avseende på tidigare förekomst av exponering(ar).

Fall-kontrollstudier

fall

kohort

Fall-kontrollstudier

fall

kohort kontroller

Fall-kontrollstudier

fall

kohort kontrolller

exponering?

Problem F-K-studier:

Retrospektiv design kan ge risk för omvänd kausalitet

Hur uppnå ”representativ” kontrollgrupp? = ökad biasrisk

Exponeringsmätningen kan påverkas av fall-/kontrollstatus = ökad biasrisk

Obs. studier 3: Tvärsnittsstudier

Exponerings- och utfallsmätning genomförs vid samma tidpunkt

(ex: nikotin i blod och lungsjukdom)

Problem tvärsnittsstudier”cross-sectional studies”

• Omvänd kausalitet!• Fallen är prevalenta, dvs fallrekryteringen

påverkas av sjukdomsduration• Med mera… vg se (f-kstudier)

Räknas ofta inte till hypotestestande, utan till ”hypotesgenererande” eller ”deskriptiva” studier

Deskriptiva studier-beskrivande och hypotesgenererande

Incidens-/prevalensstudier

Ekologiska (korrelations-) studier

Tvärsnittsstudier

Fallserier/fallrapporter

Fallserier/-rapporter

Kontrollgrupp saknas → inget bevisvärde avseende orsakssamband, endast hypotesgenererande.

En association mellan två faktorer kan bero på:

• Slumpen

• Bias (inklusive confounding)

• Kausalsamband

Rankning - kausalitetstestning

Experiment

(Observationella studier)

kohortstudier

Fall-kontrollstudier

(tvärsnittsstudier)

Fallrapporter/-serier

Gold standard

Hypotesgenererande

Randomisering

Placebo

Blindning

Tidsrelation expo - utfall

Kontrollgrupp

Kausalitetskriterier

• Tidssekvens - expo före utfall

• Biologisk trovärdighet

• Stark association

• Koherens

• (Dos-responssamband)