Post on 19-Jan-2020
Kanser tedavisinde ilaç verilmesinin amacı hastanın yaşam
süresini ve/veya kalitesini iyileştiren önceden belirlenmiş,
sonuçları sağlamak için doğru ilacın, doğru hastaya, doğru
doz ve dozaj formunda, doğru zamanda verilmesidir.
2
Kemoterapi=Antineoplastik Kemoterapi
Antineoplastik ilaçlar;
Mutajenik(kromozomal anomali),
Teratojenik,
Karsinojeniktir(ikincil kanser gelişimi).
Terapötik indeksleri dardır.
Yan etkileri fazladır. (Nefrotoksisite,hepatotoksisite,
nörotoksisite,myelotoksisite,immunsupresyon) 3
Tedavide hedef; Optimum ilaç düzeyi!
Tümör kitlesini/yoğunluğunu azaltmalı,yok etmeli
ve mümkün olduğunca sağlıklı hücrelere,organlara
ve sistemlere zarar vermemeli.
4
A. Alkilleyici ilaçlar(Siklofosfamid,Klorambusil,Melfalan…)
B. Antimetabolitler(Metotreksat,6-MP,Fludarabin,5-FU)
C. Vinka Alkaloidleri ve diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar
(Vinkristin,Etopozid)
D. Sitotoksik antibiyotikler(Doksorubisin,Epirubisin,Bleomisin)
E. Sisplastin ve diğer platin türevleri(Sisplatin,Karboplatin)
F. L-asparaginaz(Pegasparaginaz)
G. Hormonlar ve hormon antagonistleri(Estrojenler,Projestinler)
H. Diğer antineoplastik ilaçlar
(Hidroksiüre,Amsakrin,İmatinib,Bortezomib)
6
İlaç seçimi;
a)Tümörle ilgili faktörler
b)Çoğalma fraksiyonu
c) İlacın farmakolojisi ve farmakokinetiği
d)Rezistans
e)Hasta ile ilgili faktörler
f) İlaçların yan etkileri
7
AVANTAJLARI:
a)Daha güçlü bir hücum tedavisine olanak verir.
b)Daha uzun süren iyileşme yapma olasılığı
yüksektir.
c)Tümör hücrelerinin rezistans kazanması riskini
azaltır.
d)Kür yapma potansiyeli daha yüksektir.
8
a) Vücut ağırlığı,dağılım hacmi ve ilacın klerensi
b) Yaş
c) Absorbsiyon azalması ve eliminasyon organlarının hastalıkları
d) Cinsiyet
e) Veriliş yolu
f) Veriliş zamanı
g) Çevresel faktörler ve diyet
h) Genetik faktörler
i) Önceden varolan hastalık hali veya özel durumlar
j) Diğer ilaçların vücutta bulunması (ETKİLEŞİMLER)
9
İlaç düzeyini nasıl takip edebiliriz?
-Hastanın klinik seyri
-CBC/Biyokimya değerleri
-Serum ilaç düzeyinin laboratuarda ölçülmesi
(Metotreksat, Siklosporin,Takrolimus)
10
Bir ilaç başka bir ilacın etkisini nitel ya da nicel olarak değiştiriyorsa bu iki ilaç etkileşiyor denir.
Etkileşmenin olabilmesi için ilke olarak iki ilacın vücutta(özellikle de etkileşme yerinde) aynı anda bulunmaları gerekir.
Etkileşim bazen istenerek oluşturulur(bir ilacın terapötik etkisini diğer bir ilaçla arttırmak ya da yan etkisini azaltmak için).
Etkileşim istenmeden de oluşabilir.
12
İlaç-besin etkileşimleri
-Greyfurt suyu,alkol,sigara
İlaç-bitkisel drog etkileşimleri
-St.Johns Worth(Hypericum perforatum/Sarı kantaron)
İlaç-ilaç etkileşimleri
13
Mekanizmalarına göre;
a)Farmakodinamik etkileşmeler (%25*)
b)Farmakokinetik etkileşmeler (%55*)
c)Farmasötik etkileşmeler
*Rachel P, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:592-600.
14
Farmakodinamik etkileşmeler
Bir ilaç diğerinin etkisini;
-Etki mekanizması düzeyinde etkileşme
-Farklı bir mekanizmayla da olsa ters ya da aynı yönde bir etki
oluşturarak değiştiriyorsa bu etkileşime farmakodinamik yönde
etkileşme denir.
-İlaçlar birbirlerinin vücut sıvılarındaki derişimlerini ya da
dağılımlarını etkilemezler.
Örn: Reseptör düzeyinde etkileşim.
15
Farmasötik etkileşmeler:
-Vücut dışında oluşan etkileşmeler(geçimsizlik)
(ex vivo)Geçimsizlik ≠ Etkileşim(in vivo)
Örn: AMBISOME fiziksel olarak serum fizyolojik ile GEÇİMSİZDİR
ve serum fizyolojik ile karıştırılmamalı ya da seyreltilmemelidir!
16
Farmakokinetik etkileşmeler
a) Absorbsiyon
b) Dağılım
c) Metabolizma
d) Ekskresyon(İtrah)
*Vücut sıvılarındaki ilaç düzeyinin değişmesine paralel olarak
ilacın etkisinin değişmesidir(etkinlik ve/veya toksisite).
Örn: Enzim indüksiyonu ya da inhibisyonu yapan barbitüratlar
(metabolizma).
17
İlaçla ilgili özellikler:
-Tedavi indeksi dar ilaçlar için bu tür etkileşme istenmez.
-Etkileşme sonucunda ilacın plazma düzeylerinin dolayısıyla
dokudaki konsantrasyonlarının artması akut zehirlenmelere ya
da organ toksisitelerine neden olabilir.
Örn: Digoksin,varfarin sodyum,antineoplastik ilaçlar
18
Hasta ile ilgili özellikler:
-Ağır böbrek ve karaciğer hastalığı.
-Yaşlı hastalarda ortaya çıkan dejeneratif bozukluklar,fazla
sayıda ilaç kullanımı etkileşme olasılığını artırır.
-Bilinçsiz ilaç kullanımı,farklı doktorların birbirlerinden habersiz
reçete yazmaları etkileşme olasılığını artırır.
19
Absorbsiyon düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:
-Bir ilaç diğer bir ilacın uygulama yerinden absorbsiyon hızını
ve/veya derecesini,yani biyoyararlanımını çeşitli
mekanizmalarla artırabilir ya da azaltabilir ve ilacın etkinliği
değişebilir.
-Özellikle oral yolla uygulanan ilaçlar.
Örn: Dasatinib alımı,H2 antagonistleri veya PPİ’ler ile uzun
süreli gastrik asit sekresyonu baskılanmasına bağlı olarak,
azalabilir(Solubilitesi pH’a bağlıdır).
Famotidin 10 saat sonra Dasatinib %61
Çözüm: Antiasit kullanımı(En geç 2 saat önce veya 2 saat sonra)
20
21
Posakonazol
*H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri ile
birlikte verildiğinde, muhtemelen gastrik asit üretiminde
azalmaya bağlı olarak emilimin azalması nedeniyle
Posakonazol(Cmaks ve EAA) plazma konsantrasyonları %39
oranında azalmıştır.
*GI mukoziti olan hastalarda ilacın emilimi azalmıştır.
*Posakonazolün emilimi gıdalar ile önemli ölçüde artar.
*Tercihen H2 reseptör antagonisti kullanılmadan en az 1 saat
önce uygulanmalı.
Dağılım düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:
-Daha çok plazma proteinlerine fazla bağlanan asid ilaçlar arasında görülür.
-Plazma proteinlerine(özellikle albumin) ileri derecede bağlanan iki ilacın bağlanma noktaları için birbiri ile yarışması.
-Afinitesi yüksek ilacın plazma proteinine bağlanmasıyla afinitesi düşük olan ilaç bağlanamaz ve serbest dolaşım ile etki yerine ulaşır ve dağılım hacminin artmasıyla etkisinde artma gözlenebilir.
22
İtrah düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:
Böbrekler,değişmeden atılan ilaç fraksiyonunun ve metabolitlerin
itrahında baş rolü oynar.
Başlıca mekanizmalar;Glomerüler filtrasyon,tübüler salgılama ve
tübüllerden reabsorbsiyondur.
İlaçların plazma proteinlerine bağlanmaları,böbrek kan akım
hızı,renal klirens düzeyinde etkileşme ve idrar pH’ı.
En sık görülen durum tübüler salgılanma sırasında taşıyıcı sistem için
aralarında yarışmalarıdır.(yarışmalı/yarışmasız inhibisyon)
Örn: Mtx+NSAI Mtx’in aktif transport yolu ile itrahı engellenir ve
ölümcül olabilecek Mtx toksisitesiyle sonuçlanabilir
23
Metabolizma düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler:
-En sık görülen farmakokinetik etkileşim türüdür.
-Metabolizmadan(biyotransformasyon) sorumlu bir enzimin diğer
bir ilaç tarafından indüksiyonu veya inhibisyonu sonucunda
ortaya çıkar.
SİTOKROM P450
24
Metabolizma(biyotransformasyon)
1)Oksidasyon(CYP450)
2)İndirgenme(Redüksiyon)(NADPH/FAD)
3)Kopma(Hidroliz)
4)Konjugasyon
25
Karaciğerin oksidayon yapan mikrozomal enzimleri.
Sitokrom P450 enzimleri 300’den fazla aminoasit içeren hemoproteinlerdir.
Ksenobiyotiklerin(ilaç,zehirli gazlar) ve endojen sübstitiyentlerin(hormon, nörotransmitter) oksidatif metabolizasyonunda önemli bir oynarlar.
İnsan vücudunda tanımlanmış 14 sitokrom P450 ailesi vardır.
Sitokrom P450 enzimleri enzimin substratı olan veya olmayan ilaçlar tarafından indüklenir veya inhibe edilir.
27
Kişiler arasında CYP subtipleri ve etkinliği bakımından
10-20 katı bulabilen farklılık vardır. Bu farklılık genetik
polimorfizme bağlıdır.
CYP enzimlerinin karaciğerdeki miktarı kişinin diyetine,
maruz kaldığı çevresel etkenlere,cinsiyete, beslenme
durumuna göre değişmektedir.
KİŞİSEL BAZDA ilaç etkileşimini önceden tahmin etmek
mümkün değildir!
28
İLAÇLARIN METABOLİZASYONUNDA ROL OYNAYAN EN ÖNEMLİ
SİTOKROM P450 İZOFORMLARI
CYP1A2
CYP3A4
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
30
CYP 450 1A2 CYP 450 2C9
(Polimorfizm)
CYP 450 2D6
(Polimorfizm)
CYP 450 3A4
SUBSTRAT Kafein
Teofilin
Fenasetin
Parasetamol
Varfarin
Antidepresanlar
(İmipramin)
Diazepam
Fluvastatin
Naproksen
Diklofenak
Fenitoin
Oral antidiyabetikler
NSAI’ler
Dekstrometorfan
Spartein
Kodein
Metoprolol
Propafenon
Tramadol
Siklosporin/Takrolimus
Kalsiyum antagonistleri
Siklofosfamid/İfosfamid
Etoposid,Doksorubisin
Paklitaksel
Vinka alkaloidleri
Midazolam,statinler
Azol antifungaller
Glukokortikoidler
Varfarin
İNHİBİTÖR Florokinolonlar
(Siprofloksasin)
Simetidin
Fluvoksamin
Azol grubu antifungaller
İzoniyazid
Fluvastatin
Metronidazol
Ko-trimoksazol
Kinidin
Sitalopram
Paroksetin
Sertralin
Metoklopramid
Azol grubu antifungaller
Makrolid antibiyotikler
Simetidin
Greyfurt suyu
Ca kanal blokörleri
İNDÜKTÖR Barbitüratlar
Fenitoin
Omeprazol
Sigara
Kömürde kızarmış
et
Rifampisin
Karbamazepin
Prednizon
Fenitoin
Barbitüratlar
Rifampisin
Karbamazepin
Efavirenz
Nevirapin
Sarı kantaron
Fenitoin
Prednizolon
Pioglitazon
32
33
Vorikonazol tarafından plazma düzeyi artırılan ilaçlar
Siklofosfamid
Siklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Varfarin
Tirozin kinaz inhibitörleri
Omeprazol
Astemizol
Kinidin
Sisaprid
Terfenadin
Efavirenz
Ergot alkaloidleri
Midazolam,alprazolam,triazolam
Posakonazol tarafından plazma düzeyi artırılan ilaçlar
Siklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Tirozin kinaz inhibitörleri
Astemizol
Kinidin
Sisaprid
Terfenadin
Ergot alkaloidleri
Midazolam
-Glutatyon ile konjuge olarak metabolize olur.
-Busulfan+Asetaminofen(Parasetamol ) Busulfan klirensi
Glutatyon seviyelerini düşürür.
34
35
Allopurinol ile
Allopurinol olmadan
-Eşzamanlı kullanım sonucu
6-MP(oral) Cmax ve EAA plazma
seviyeleri %500 artmıştır.
-Etkileşim,Allopurinol’ün KC ve
intestinal mukozada bulunan
xanthine oksidaz enzimini*
inhibisyonuna bağlı olarak
gerçekleştiği gösterilmiştir.(*6-MP
inaktivasyonunu katalizleyen
enzim)
-Normal dozun ¼’ü verilmesi
şarttır.
Poplack DG. Cancer. 1986;58:473-80.
Yaygın QT uzaması,aritmi,elektrolit dengesizliği
CYP3A4 ve P-glikoprotein substratıdır.
Güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte biyoyararlanım
3 kat artmış;ventriküler aritmi(Torsade des Pointes) ve ani ölüm
riskinde belirgin artış!
Diğer CYP3A4 inhibitörleri: Vorikonazol,Ritonavir,Klaritromisin,
Greyfurt suyu
36
Çok yaygın interstisyel pnömoni ve pulmoner
fibroz (Ciddi AC toksisitesi)
Bleomisinin sisplatinle birlikte verilmesinin,
pulmoner toksisite artışına neden olduğu
belirtilmiştir.
Göğüs ve göğüs çevresinde radyasyon(%19) ile
tedavi edilen hastalarda KONTRENDİKE! 38
8 çalışma incelenmiş(6 potansiyel,2 gerçek)
Ayakta kanser tedavisi gören hastaların 1/3’ü potansiyel ilaç
etkileşimlerine maruz kalıyorlar.
Antihipertansifler(Kaptopril),
Antikonvulsanlar(Fenitoin),
Varfarin(Kapesitabinle hemoraji riski)(DMAH)
en tehlikeli kombinasyonlar.
Drug Interactions in Oncology:how common are they? R.P.Riechelmann,A.Del Giglio.Annals of Oncology
39
1)Etkileşimin önemi
2)Ne kadar sürede ortaya çıkabileceği
3)Hastayı ne şekilde etkileyebileceği
(Fayda/Risk değerlendirmesi)
4)Hastanın klinik durumu
(Primer tedavi seçimi)
5)Alternatif ilaç seçimi
40
Terapötik indeksleri dar olan ilaçlar(oral antikoagulanlar,
dijitaller),sitotoksik ilaçlara(antineoplastikler),
immunsupresiflere dikkat!
İlaç etkileşimleri,tedavinin seyrini önemli derecede etkiler.
Bilgi ezberlenmemeli,doğru bilgiye nasıl ve ne şekilde
ulaşılabileceği bilinmeli.
41
1-Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji.
Prof.Dr.S.Oğuz Kayaalp
2-Antibiyotiklerle ilişkili ilaç etkileşimleri.
Dr. Nurgül Ceran
3-Jürgen M. Lehmann,* The Human Orphan Nuclear Receptor PXR Is Activated by Compounds That Regulate CYP3A4 Gene Expression and Cause Drug Interactions
4-Antifungalyan Etkilerin İzlemi
Doç. Dr. Rabin Saba
5-Drug İnteractions in the Therapy of Malignant Tumors.L.Bornmann,H.J.Illiger,K.Herdrich
6-Hassan M et al. The effect of busulphan on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and its 4-hydroxy metabolite: time interval influence on theurapeutic efficiacy and therapy-related toxicity.Bone Marrow Transplant.25( 2000):915-924
7-Accumulating Evidence for a Drug–Drug Interaction Between Methotrexate and Proton Pump Inhibitors Shewit Bezabeha, Ann Corken Mackeya, Paul Kluetzb, Dilara Japparb
8-Zimm S et al.Inhibition of first-pass metabolism in cancer chemoterapy:interaction of 6-mercaptopurine and allopurinol.Clin.Pharmacol.Ther.34(1983):810-817
9-Drug Interactions in Oncology:how common are they? R.P.Riechelmann,A.Del Giglio.Annals of Oncology
10- Preventing invasive fungal disease in patients with haematological malignancies and the recipients of haematopoietic stem cell transplantation: practical aspects
44