KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ

Yrd.Doç.Dr.Bahattin AVCIOndokuz Mayıs Üniversitesi

Tıp FakültesiTıbbi Biyokimya Anabilim Dalı

SUNUM PLANIM

Karaciğerin başlıca görevleri Karaciğer hastalıkları tanısında

laboratuvar Aminotransferazlar Alkalen fosfataz Gama glutamiltransferaz Bilirubin Albumin ve Protrombin Zamanı Laktat dehidrogenaz 5’ Nükleotidaz

Karaciğer, değişik fonksiyonel ve anatomik yapılardan oluşmuş vücudun en büyük ve en önemli metabolik organıdır.

Bu organın ana yapısını oluşturan parankimal hücreler (hepatositler) karbonhidrat, protein, lipid metabolizmasını düzenlemenin yanı sıra albumin, pıhtılaşma faktorleri gibi proteinlerin ve enzimlerin sentezini gercekleştirirler.

Bir çok ilaç ve kimyasal maddenin metabolizması, detoksifikasyonu, safra üretimi, regülasyonu ve sekresyonu hepatositte gerçekleşir.

Metabolik ürünlerin safra yolu ile atılımı sağlanır.

Ayrıca lipit sindiriminde rol alan safra asitleri gastrointestinal kanala ulaştırılır

Karaciğerin başlıca görevleri :1) Sentez

Albumin, Bilirubin, Kolesterol ,Koagulasyon faktörleri

2) DepolamaGlikojen,Lipidler,Aminoasit ve proteinler,Demir,Bakır,Vitaminler

3) Metabolizma Karbonhidratlar, Lipidler, Aminoasit ve proteinler, Bilirubin, Hormonlar

4) DetoksifikasyonBilirubin, Amonyak, Alkol, İlaçlar

5) Ekskresyon Safra asitleri, Kolesterol, Bilirubin

Karaciğer hastalıklarının tanısında kullanılan laboratuar testleri;

1-Karaciğer hastalığının varlığını araştıran testler 2-Karaciğer hastalığının nedenini araştıran testler 3-Karaciğer hastalığının ağırlığını ve prognozunu

araştıran testler olarak incelenebilir.

Bu laboratuar bulguları;

karaciğerdeki yapısal değişiklikleri, biliyer sisteme ilişkin patolojileri, karaciğerin sentez kapasitesini

göstermekte olup bu yönüyle, bir karaciğer hastalığının varlığını, niteliğini ve bir ölçüde de ağırlığını yansıtan testlerdir.

Karaciğer fonksiyon testleri denildiğinde genel kapsamıyla aşağıdaki testler ifade edilmektedir

ALT (Alanin aminotransferaz, SGPT ) AST (Aspartat aminotransferaz, SGOT ) GGT (Gamma-glutamiltransferase) ALP(Alkalen Fosfataz) Bilirubin Albumin Protrombin zamanı Laktat dehidrogenaz 5’Nükleotidaz

Özetle ! Bu testlerden ALT ve AST hepatoselüler hasarı,

GGT ve ALP kolestazı göstermekte öncelikli iken bilirubin her iki nedenle de artabilir,

Albumin düzeyi ve protrombin aktivitesi ise karaciğerin sentez kapasitesini yansıtan testlerdir.

Hücre içi lokalizasyonlarına göre enzimler;

Membran Enzimleri: GGT, 5’NT, ALP

Sitozolik enzimler: AST, ALT, LDH, ALP

Mitokondri Enzimleri: AST

Lizozomal Enzimler: LAP

Şekil-1: Karaciğer hastalığında laboratuar bulguları

Alanin aminotransferaz (ALT)

Aspartat aminotransferaz (AST)

Öncelikle karaciğer ve böbreklerde, daha az miktarda kalp ve iskelet kasında

Daha çok kalp kası, karaciğer ve iskelet kaslarında

Karaciğerde ALT aktivitesi serumdan 3000 kat fazla

Karaciğerde AST aktivitesi serumdan 7000 kat daha fazla

Hücre sitoplazmasında Hem sitoplazmada hem de mitokondride

Yarı ömrü 47 ± 10 saat Yarı ömrü ise 17 ± 5 saat (mitokondrial AST nin yarı ömrü daha uzundur) (1)

5-35 IU/L 5-40 IU/L

Alanin aminotransferaz (ALT) ve Aspartat aminotransferaz (AST) vücutta bir çok organ ve dokuda yaygın olarak bulunan hücre içi enzimlerdir.

AMİNOTRANSFERAZLAR (TRANSAMİNAZLAR)

1. Lott JA, Wolf PL. Alanine and aspartate aminotransferase (ALT and AST). Clinical enzymology:a case-oriented approach.Chicago, Year Book Medical Publishers, 1986,111-138.

Konuya karaciğer hastalıkları bakımından yaklaşıldığında unutulmaması gereken en önemli konu, aminotransferaz düzeylerinin normal olmasının karaciğer hastalığı bulunmadığı anlamına gelmeyeceğidir !...

2. Dufor R(ed): Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis, and Monitoring of Hepatic Injury.Laboratory Medicine Practice Guidelines. The National Academy of Clinical Biochemistry. Volume 12/2000.

Tablo-2.Aminotransferaz düzeyini etkileyen koşullar (2)

Aminotransferazların normale göre ne kadar arttığı yol gösterici olabilir!!

Çeşitli hastalıklarda aminotransferaz seviyeleri (3)

3. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005;172:367–79.

Buradan çıkarılacak sonuç bütünüyle normal değerlerle karşılaşılmasının mümkün olabileceğidir !!

Bu bilgiler çerçevesinde klinikte aminotransferaz artışına yaklaşım:

1. < 5 kat artış2. 5-10 kat artış3. >10 kat artış şeklinde gruplandırılarak

araştırmada farklı hastalıklara öncelik verilebilir.

Aminotransferaz artışı hastalığın ağırlığı veya aktivite derecesinin doğrudan ifadesi değildir.

Ancak seri takipler ve diğer laboratuar bulgularının birlikte yorumlanması ile belirli bir fikir edinilebilir.

Bazı koşullarda aminotransferaz düzeylerinin başka faktörlerden de etkilendiğinin bilinmesi yararlıdır. Örneğin, hemodiyaliz hastalarında ALT ve AST aktiviteleri düşüktür(5).

5. Allman MA, Pang E, Yau DF, Stewart PM, Tiller DJ, Truswell AS: Elevated plasma vitamers of vitamin B6 in patients with chronic renal failure on regular hemodialysis. Eur J Clin Nutr 1992;46:679-683.

Aminotransferaz yüksekliğinden klinik tanıya yaklaşımda sıklıkla yapılan bir hata araştırmaları karaciğer hastalıkları ile sınırlı tutmaktır.

Bu yaklaşım hem tanıda gecikmeye hem de gereksiz sağlık harcamalarına neden olmaktadır.

Doğru olan bütün olasılıkların belirli bir sıra ve program içerisinde düşünülmesidir

Bu sistematik yaklaşım sadece aminotransferaz yüksekliği için değil tüm karaciğer fonksiyon bozuklukları için uygulanmalıdır

Aminotransferaz artışlarına yaklaşım nasıl olmalıdır ?

1. Spesifik karaciğer hastalıklarına bağlı aminotransferaz artışı

2. Karaciğeri etkileyerek aminotransferaz artışına neden olan sistemik hastalıklar

3. Aminotransferaz artışının hastanın temel klinik probleminden bağımsız ancak daha önce tanısı konulmamış bir karaciğer hastalığına bağlı olması

4. Başka hastalıkları nedeniyle kullandığı ilaçların etkisi

5. Karaciğer dışı dokulardan kaynaklanan aminotransferaz artışları

1. Aminotransferaz artışının nedeni olarak spesifik karaciğer hastalıkları

Eğer normalin üst limitini 10 kat veya daha fazla geçen bir artış söz konusu ise öncelik akut hepatit nedenleri düşünülmelidir !

Bu incelemelerden sağladığımız bilgiler ile kronik viral hepatitler (Hepatit B ve HepatitC), karaciğer yağlanmaları ve muhtemel bir toksik hepatit araştırılmış olacaktır.

Bu aşamada tanıya varılamadı ise bundan sonraki incelemelerin önceliği hastanın klinik durumu ve diğer bazı laboratuar bulgularının gösterdiği özelliklere göre belirlenecektir.

Hemokromatozis ?

Wilson Hastalığı ?

Araştırma önceliğinin belirlenmesinde Hekimin bilgi birikimi ve

deneyimi

son derece önemlidir.

Genç bir hastada karaciğer hastalığının yanı sıra bazı nörolojik bulgular var ise araştırma önceliğiniz

WİLSON HASTALIĞI,

Yüksek globulin seviyeleri dikkatinizi çekti veya başka sistemlere ilişkin otoimmun hastalıkları gözlediyseniz önceliğiniz

OTOİMMUN KARACİĞER HASTALIKLARI,

İmmunitesi baskılanmış bir hasta ile karşı karşıya iseniz önceliğiniz

CMV VE DİĞER VİRAL HEPATİT NEDENLERİ

olmalıdır !

Belirli bir tanıya ulaşılamamışsa ve hastada olumsuz bir klinik gidişin işaretleri yok ise 2-4 hafta sonra bu testlerin tekrarlanması yararlı olur !

Aminotransferazlar normale gelmiş veya anlamlı bir şekilde azalmış ise takip sürdürülür,

Artış olmuş veya ilave klinik ve laboratuar bulguları ortaya çıkmış ise hastalar karaciğer biyopsisi de dahil olmak üzere kapsamlı bir incelemesi yapılmak üzere ileri araştırma merkezlerine yönlendirilmelidir !!

2. Aminotransferaz yüksekliğinin karaciğeri etkileyen bir sistemik hastalıktan kaynaklanması

Sistemik hastalıklarda; Karaciğerin doğrudan tutulumu İki hastalığın birlikte bulunma olasılığının artmış

olması Sistemik hastalığın karaciğeri çeşitli şekillerde

etkilemesi: Nonspesifik reaktif hepatit Karaciğer yağlanması Granülomatöz hepatit Spesifik tipte lezyonlar

Karaciğerin doğrudan tutulumuna örnek hastalıklar, amilodoz, malign tümörlere bağlı metastazlar veya tümöral infiltrasyon sayılabilir.

Bazı sistemik hastalıkların varlığının ise belirli karaciğer hastalıklarının bulunma olasılığını artırdığı bilinmektedir;

İnflamatuvar bağırsak hastalığı ile izlenen bir olguda sklerozan kolanjit olasılığının artması,

Diyabetiklerde karaciğer yağlanmasının sık görülmesi Sjögren sendromu, sistemik skleroz gibi romatolojik

hastalıklarda PBC (Primer Biliyer Siroz) sıklığının artması gibi örnekler verilebilir (6-8).

6. Broome U, Bergquist A.: Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer. Semin Liver Dis. 2006;26(1):31-41. 7. Neuschwander-Tetri BA: Fatty liver and the metabolic syndrome. Curr Opin Gastroenterol.2007;23(2):193-8.8. Matsumoto T, Kobayashi S, Shimizu H, Nakajima M, Watanabe S, Kita- mi N, Sato N, Abe H,Aoki Y, Hoshi T, Hashimoto H. The liver in collagen

diseases: pathologic study of 160 cases with particular reference to hepatic arteritis, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis and nodular regenerative hyperplasia of the liver. Liver 2000: 20: 366–373.

Nonspesifik reaktif hepatit: Enfeksiyon hastalıklarında, inflamatuvar

hastalıklarda ve diğer birçok koşulda görülebilir (9,10).

9. Ersoz G: Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006, 2(16):85-89).10. Trauner M, Fickert P, Stauber RE: Inflammation-induced cholestasis. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14(10):946-59.

3. Aminotransferaz artışının hastanın temel klinik probleminden bağımsız ancak daha önce tanısı konulmamış bir karaciğer hastalığına bağlı olması

Hekimlik pratiğimiz bakımından en ciddi sonuçlara yol açabilecek olanların başında gelmektedir.

Karaciğer fonksiyon testleri hastaneye başvuran her hastada bakılan rutin birer test haline gelmiştir.

Böyle olmasının henüz klinik belirtileri ortaya çıkmamış karaciğer hastalıklarını saptamak bakımından büyük yararı vardır. Ancak bu yaygın kulanım bazen istenmeyen sonuçlara da yol açabilmektedir.

Spesifik bir karakter taşımayan ve ön planda karaciğer hastalığını da düşündürmeyen bazı yakınmalar ile hekime başvuran bir hastada aminotransferaz yüksekliğinin saptanması, temel sorunu unutturarak araştırmaları karaciğer hastalığına yönlendirebilmektedir.

Eğer bu aşamada spesifik bir karaciğer hastalığına ilişkin herhangi bir laboratuar bulgusu da saptanmış ise bundan sonra hastanın temel başvuru nedeni bütünüyle gözden kaçırılabilir !!!!!

4- Başka hastalıklar nedeniyle kullanılan ilaçların etkisi

Günlük klinik pratikte yaygın olarak kullanılan ilaçların bir çoğu gelip geçici transaminaz yükselmelerinin nedeni olabilir.

Bu durumun tipik bir toksik hepatit tablosu içerisinde olması da gerekli değildir.

Bu tip subklinik aminotransferaz yükseklikleri de yanlış olarak temel klinik problemden uzaklaşıp karaciğer hastalığına yönelmemize neden olabilir.

TRANSAMİNAZ DÜZEYLERİNİ ARTTIRAN İLAÇLAR

Analjezik ve antienflamatuvar ilaçlar

Parasetamol, Aspirin, Nonsteroidal ilaçlar

Anti Tüberküloz ilaçlarRifampisin, INH , Pirazinamid

Antimikrobiyal ilaçlarKetokonazol

Kardiyolojik ilaçlarMetildopa, Kinidin

Antikonvülzif ve kas gevseticilerFenitoin, Sodyum Valproat, Dantrolen

Endüstriyel ilaçlar ve anestezik maddelerKarbontetraklorür, Kloroform ,Halotan, Metoksifloran

AST/ALT ORANIAST/ALT ORANI

Akut karaciğer hastalıkları

Nonalkolik steatohepatit

Hepatit C

Kolestatik sarılık

Siroz (nonbilyer)

İnfiltratif nedenler

Alkolik hepatit (> 2)

Wilson hastalığı

< 1> 1 > 4

.

AST/ALT oranı genelde tanı koydurucu olmayıp, sadece alkole bağlı karaciğer hasarında bu oran 3 veya daha üzerindedir.

Bunun sebebi alkoliklerde ALT sentezi için gerekli olan piridoksal fosfatın eksikliğidir.

ALKALEN FOSFATAZ

Alkalen fosfataz ; karaciğer, kemik, plasenta, böbrek ve ileal mukazada yüksek miktarlarda bulunan bir enzimdir.

Yarı ömrü 3 gün kadardır. Normal değerleri 35-130 IU/L Klinik pratikte karşılaşılan ALP yükseklikleri

büyük ölçüde karaciğer veya kemik kaynaklı yüksekliklerdir.

ALP düzeyi yaş ile yakından ilişkilidir. Osteoblastik aktiviteye bağlı olarak büyüme çağındaki çocuklarda yüksek bulunur.

Kolestaz varlığında hepatositlerin ALP sentezi uyarılır, safra tuzları ve diğer yüzey aktif moleküllerde hücreden ALP salınımını arıtırırlar (11).

11. Moss DW. Physicochemical and pathophysiological factors in the release of membrane-bound alkaline phosphatase from cells. Clin Chim Acta 1997;257:133-140.

Şekil-3: Alkalen Fosfataz düzeylerinin yaş ile değişimi

Karaciğer hastalıklarında Alkalen Fosfataz artışı:

İntrahepatik ve ekstrahepatik kolestaz Karaciğerde yer kaplayan lezyonlar İnfiltratif karaciğer hastalıkları

GGT (Gamma-glutamyltransferase )

GGT, renal proksimal tubuluslarda, karaciğerde, pankreasta ve ince bağırsaklarda bulunan bir enzimdir.

Normal değerleri 10-48 IU/L dir

Aminoasidlere gama-glutamil transferini katalize eder . Membranın dış yüzeyine yerleşmiştir. Görev yaparken membrandan ayrılır.

Serum GGT aktivitesi çok büyük ölçüde karaciğerin GGT aktivitesini yansıtır, yarı ömrü 28 gündür (12).

12. Price CP, Alberti KGMM: Biochemical Assessment of Liver Function. in Wright R, Alberti KGMM,Karran S, Millward-Sadler GH (eds.): Liver and Biliary Disease – Pathophysiology, Diagnosis,Management. London: W.B. Saunders, 1979,381-416.

Kolestazda Alkalen Fosfataza benzer bir mekanizma ile artış gösterir.

Alkalen Fosfatazdan biraz daha sensitif bir kolestaz göstergesidir.

Gebelik (plasenta) ve kemik kökenli nedenlere bağlı olarak artış göstermez.

Vücut kitle indeksi 30 dan büyük olanlarda normalden %50 kadar daha yüksektir, sigara kullanımı %10 kadar artış nedeni olabilir.

Karbamazepin, Simetidin, Furosemid, Heparin, İsotretinoin, Methotrexate, Oral kontraseptifler, Fenobarbital, Fenitoin, Valproik asid Kronik alkol kullanımı da GGT yi yükseltmektedir,

alkolün bırakılmasından haftalar sonra normal değerlerine dönebilir.

Normalden 2-5 kat daha yüksek bulunabilir.

BİLİRUBİN

Gerek hepatoselüler hasara, gerekse kolestatik karaciğer hastalıklarına bağlı olarak bilirübin artışı da görülür.

Total bilirubin normal değerleri 0.3-1 mg/dl,konjuge bilirubin için ise 0.3 mg/dl’dir.

Hangi tür bilirubinin arttığı önemlidir ! Çoğu defa olduğu gibi direkt bilirubin artışı

görülmüşse başlangıçta hemolizle seyreden hastalıkların dışlanması önemlidir.

Bundan sonraki aşamada indirekt bilirubin yüksekliği yapan hastalıklar ayırıcı tanıya alınır. En muhtemel neden Gilbert sendromudur.

İzole bilirubin artışına yol açan hastalıklar

Karaciğer hastalığı dışı bilirubin yüksekliğine yaklaşım

Hiperbilirubinemi nedenleri

UNKONJUGE(İNDİREKT )HİPERBİLİRUBİNEMİA)BİLİRUBİN ÜRETİMİNDE ARTIŞ

I-Hemolitik anemilerII-Shunt Hiperbilirubinemi

Konjenital diseritropoietik sarılık

Diğer

III-Doku içi büyük hematomlarB)BİLİRUBİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

I-Gilbert SendromuII-Crigler Najjar Sendromu:Tip I ve Tip II

KONJUGE (DİREKT) HİPERBİLİRUBİNEMİLERA)Dubin-Johnson SendromuB)Rotor sendromuC)Hepatik Depo Hastalıkları

ALBUMİN DÜZEYİ ve PROTROMBİN ZAMANI

Albumin karaciğerde sentezlenen bir proteindir. Yarı ömrü 20 gün kadardır. Normal değerleri 3.5-5 gr/dl Albumin düzeyindeki azalma kronik karaciğer

hastalıklarının iyi bilinen bir bulgusudur. Karaciğer sirozunda buna globulin düzeyindeki

artışın da eşlik ettiği dikkati çeker. Otoimmun hepatitlerde sirotik evreye geçmeden

önce de yüksek globulin düzeyleri görülebilir.

Protrombin zamanı karaciğerde sentezlenen Faktör X, VII, V, II (prothrombin) ve I (fibrinogen) gibi koagulasyon faktörlerine bağımlıdır.

Normal değerleri 11.5-12.5 sn arasındadır. Bu faktörlerin yarı ömrünün kısa olması

nedeniyle akut karaciğer yetersizliklerinin takibinde albuminden daha yararlıdır.

Karaciğer hastalığı dışında hipoalbuminemi; Kayıplar Nefrotik sendrom, Protein kaybettiren enteropati, Yetersiz protein alımı (malnutrisyon), Katabolik durumlar, Steroid kullanımı

LAKTAT DEHİDROGENAZ (LDH)

Glikoliz metabolizması sonucu oluşan pirüvatı laktata reversibl olarak dönüştüren sitoplazmik bir enzimdir.

LDH nın 5 izoenzimi vardır ve elektroforetik alanda anoda doğru hareketlerinin hızına göre numaralandırılırlar.

Elektroforezde en hızlı göç eden izoenzim LDH1,

Elektroforezde en yavaş hareket eden izoenzim LDH5’dir.

Sıklıkla; Akut ve kronik karaciğer hastalıkları İskelet veya kalp kası hasarı Hemoliz Stroke Renal infarktüs İskemik hepatit KC’in malign infiltrasyonu durumlarında

artar.

5’ Nükleotidaz

Pürin katabolizması sırasında nükleotid 5’-fosfatazlardan organik fosfat açığa çıkaran bir enzimdir

Hücrenin sitoplazmik membranında bulunur Özellikle karaciğerde bulunur, ayrıca bağırsaklar,

beyin, kalp, kan damarları ve pankreasta da bulunur.

Çocukluk döneminde düşük iken, erişkinlerde ve yaşlılık döneminde artar

Biliyer obstrüksiyon, karaciğerin infiltratif ve yer kaplayan lezyonlarının tanısında değerlidir

Karaciğer metastazlarını saptamada özellikle değerli olup GGT ve ALP’ye göre yalancı pozitifliklik oranı daha düşüktür

Bu sunumdaki katkılarından dolayı Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji

Anabilim DalıÖğretim Üyesi

Prof. Dr. Abdullah SONSUZ ’ Hocama sonsuz teşekkür ederim.

64

SUNUM SONA ERDİ Sabrınız için teşekkür ederim !