IVF UygulamalarındaYumuşak Protokoller

Dr. Hakan ÖzörnekEUROFERTIL

İstanbul

Yeni ÜYTE yönetmeliğiMart 2010 dan beri yürürlükte

35 yaş altı hastalarda ilk iki siklusta tek

embryo trasferi,

Diğer tüm hastalarda maksimum iki

embryo transferi zorunludur.

Doğal (Modifiye doğal) --- Yumuşak --- Standart

İlaçsız GnRH antagonisti/ Klomifen GnRH antagonist/ GnRH analogları/ FSH eklenmiş aromataz inh. düşük doz yüksek doz HCG kombinasyonları FSH/HMG FSH/HMG

Monofolikül gelişimi Multifolikül gelişimi

Yumuşak (mild) stimulasyon

GnRH antagonisti,

Düşük doz (az sayıda gün) eksojen

gonadotropin,

ve/veya oral preparatların (CC, letrazol)

kullanılır

Hedef: Sekizin altında yumurta elde

etmekdir.

Yumuşak (mild) stimulasyonDaha kolayDaha az zaman alanDaha ucuz Düşük komplikasyon ihtimali (OHSS)Daha az stresli bir tedavi dönemiDaha fazla tedaviye devamlılıkDaha kaliteli yumurtaDaha iyi endometrial reseptiviteKabul edilebilir gebelik oranları

Antagonist Kullanımı

Antagonistlerin avantajlarıFlare up etkisi yokTedavi süresi kısaDaha az gonadotropin kullanımıDaha az klinik ziyaretiOHSS riskinin azalması Hipoöstrojenemik etkisinin olmaması

Agonist Antagonist

Antagonistlerin dezavantajı

Klinik gebelik oranları ?

Klinik gebelik oranları (hiperresponder)

Grisinger G, RBM Online, 2006

Klinik gebelik oranları (poorresponder)

Grisinger G, RBM Online, 2006

Klinik gebelik oranları (normoresponder)

Siklus Klinik gebelik/ET

Agonist 7712 37.8

Antagonist 1852 36.1

Engel, et al., 2006

Tubal infertilite - DIR

Klinik gebelik oranı

Al-Inany HG, RBM Online, 2007

Canlı Doğum Oranı

Canlı doğum oranı

Al-Inany HG, RBM Online, 2007

Canlı doğum oranı

Kolibianakis EM, Human Reprod Update, 2006

Analog kullanımı

CE665n665l CE665n665l CE665n665l0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

AgonistAntagonist

Analog kullanımı 2006-08

Agonist Antagonist

Siklus 537 2033

Yaş 28.4 31.5*

Ortalama yumurta 12.5 9.7*

Ort transfer edilen embryo

2.9 2.6

Klinik gebelik/ET 43.7 45.0* P<0.05

Antagonist sikluslarında gebelik oranları

CE665n665l CE665n665l CE665n665lCE660n660l

CE660n660l

CE660n660l

CE660n660lCE660n660lCE660n660lCE660n660lCE660n660l

Klinik gebelik/ET Tr edilen ortalama embryo

SonuçGnRH agonist ve antagonistlerini karşılaştıran iki Meta-analizde canlı doğum oranı arasındaki fark, çalışmaların birinde istatistiksel olarak anlamlı bulunurken diğerinde bulunmamıştır. Antagonist kullanımında tecrübenin artması agonistlerle aralarındaki geçmiş yıllardaki gebelik oranı farkını azaltmış ve klinik açıdan ihmal edilebilir bir noktaya getirmiştir.Avantajları göz önüne alındığında antagonistler günümüzde daha yaygın olarak tercih edilmektedir.

Oral Preparatla stimulasyon

Oral preparatla stimulasyon

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

HCGOPU

USG/LHtestLetrazol 2.5 mg

Endometazin 50 mg

Progesteron

EndometazinNon-steroid anti-inflammatar ilaç (NSAID),Anti-prostaglandin etkisi vardır. Siklooksijenazı inhibe ederek ovulasyon için gerekli olan prostaglandin sentezini engeller. Athanasiou et al., (1996) pozitif üriner HCG tespit edildiğinde endometazin verilmesinin folikül rüptürünü geciktirdiğini göstermiştir. Etki mekanizması follikül rüptürüne sebep olan ‘enflamasyon’ nun engellenmesidir. GnRH antagonistleri gibi LH pikini inhibe etmez.

RBM online 2008

Spontaneous ovulation rate before oocyte retrieval in modified natural cycle IVF with

and without indomethacin

Kadoch, et al.,RBM online 2008

Endometazin

Non-endometazin

Prematür ovulasyon (%)

6 16 P=0.02

OPU/siklus (%) 76 64 P=0.04

Spontaneous ovulation rate before oocyte retrieval in modified natural cycle IVF with

and without indomethacin

Kadoch, et al.,RBM online 2008

Letrazol stimulasyonu (2009-2010)

Siklus 177

Yaş 30,3

Yumurta sayısı 1,67

Fertilizasyon oranı % 70,8

Ort transfer edilen embryo

1,27

Letrazol stimulasyonu

Siklus OPU IVF/ICSI ET Klinik gebelik

CE660n660l

CE660n660l

CE660n660l

39.1%

51%

Mild IVF: A 10 year Swedish experience

Mild IVF: A 10 year Swedish experience

60%

Mini IVFCC 50 mg, adetin 3. günü başlanmış ovulasyon tetiklenmesine kadar devam edilmiş.Adetin 3. günündeki FSH düzeyine göre 5. veya 8. günden itibaren 48 saatte bir 150 IU hMG uygulanmış. Endojen LH tetiklenmesi için GnRHa (nasal sprey, nafarelin acetate) kullanılmış.

54%

SonuçSET gerçeğinde kullanım avantajlarıda dikkate alındığında oral preparatlar günlük pratikte yer bulabilecektir.Letrazol veya CC potokolleri başarı vaad eden, kolay ve ekonomik tedavi modelleridir.Özellikle strese bağlı tedaviye devam etmeme probleminin aşılmasında faydalıdır.Hastaya IVF in tek siklus değil bir tedaviler grubu olacağının ve asıl hedefin yıllık kümülatif gebelik oranı olduğunun kavratılması lazımdır.

Yumuşak mı?Standart mı?

Yumuşak veya klasik over stimulasyonu sonucunda elde edilen yumurta sayısına göre implantasyon oranları (P = 0.045).

Siyah noktalar, yumuşak stimulasyon; açık kareler, standart klasik stimulasyon.

The clinical significance of the retrieval of a low number of oocytes following mild ovarian stimulation for IVF: a meta-analysis

M.F.G. Verberg, et al., Human Reprod Update, 2009

Baart et al., Human Reprod, 2007

Baart et al., Human Reprod, 2007

Yumuşak: GnRH antagonist ve tek embryo transferi.

Standard: GnRH agonisti ile long protokol ve iki embryo transferi.

Ortalama siklus sayıları:Yumuşak 2.3Standart 1.7

Lancet, 2007

Eve götürülecek mesajYumuşak protokoller az ilaç kullanımı, yan etkilerin azalması, daha az enjeksiyon, daha kısa tedavi süresi ve daha az takiple tedavi stresinin azalması anlamında avantajlar sunmaktadır.Transfer edilecek embryo sayısının sınırlı olduğu ülkemizde ideal kullanım alanı bulabilecektir.Özellikle tedavi maliyetinin düşük olması yumuşak protokolleri cazip hale getirmektedir.Az sayıda yumurta ile çalışmak için laboratuvar şartlarının optimal olması gereklidir.Başarı kriterinin transfer başına klinik gebelik oranı yerine belli bir zaman dilimi içinde canlı tekiz doğum oranı olarak yeniden tanımlanması gerekiyor.

Teşekkürler