Post on 13-Aug-2019
Jahrestagung der DGHO, Berlin, Oktober 2010
Toxizitätsmanagement in der Hämatologie/internistischen Onkologie
Interaktionspotenzial neuer Wirkstoffe in derHämatologie / Onkologie
Prof. Dr. Bernd MühlbauerInstitut für Pharmakologie, Bremen
Unterschätzte Toxi-zität von Small Molecules....
.....Beispiele fürüberraschend viele
Fallberichte in der Literatur
DOSIS
WIRKUNG
KONZENTRATIONPharmakokinetik
Pharmakodynamik
AbsorptionDistribution
MetabolismusElimination
Die 3 Routinebegriffe der Pharmakokinetik
AUC : Area under the curvet1/2 : EliminationshalbwertszeitCmax : Maximale Plasmakonzentration
Cmax (i.v.)
tmax t1/2 t1/2 t1/2 t1/2 t1/2
Cmax (oral)i.v.
Verzögerte Resorption
oral oder i.m.
Variabilität der Absorption in der Onkologie
• Vorausgegangene OP, Radiatio oder Chemotherapie• Nausea und / oder Vomitus• Patienten-Compliance• Diät• Genetische Variabilität intestinaler AM-Metaboli-
sierungs- und Transport-Systeme• Begleitmedikationen
Variabilität der Distribution in der Onkologie
• Körperfettmasse• Unphysiol. Flüssigkeitsansammlungen (z.B. Pleura) • Hypoalbuminämie• Begleitmedikationen
Variabilität der Metabolisierung in der Onkologie
• Hepatische Dysfunktion (Metastasen, AM-Toxizität)• Hepatischer Blutfluß (v.a. altersbezogen) • Genetische Variabilität intestinaler AM-Metabolisie-
rungs- und Transport-Systeme• Begleitmedikationen
Variabilität der Exkretion in der Onkologie
• Hepatische Dysfunktion (Metastasen, AM-Toxizität) • Niereninsuffizienz• Urin - pH• Genetische Variabilität intestinaler AM-Metabolisierung• Begleitmedikation (NSAID/ platin)
4.5 Wechselwirkungen von Sunitimib mit anderen Arzneimitteln
... gleichzeitige Gabe mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden nach Einmalgabe die gemeinsame Cmax von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49% und die AUC um 51%. Die Gabe zusammen mit anderen starken CYP3A4- Hemmern (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen von Sunitinib möglicherweise erhöhen. Diese Kombination muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit geringem Potenzial für CYP3A4-Hemmung erwogen werden. Ist das nicht möglich, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitimib unter Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5mg täglich zu verringern.
Fachinformation Sutent 10/2010
4.5 Wechselwirkungen von Sunitimib mit anderen Arzneimitteln
...gleichzeitige Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin führte bei gesunden Probanden nach einer Einmalgabe zu einer 23%igen bzw. 46%igen Verringerung der gemeinsamen Cmax bzw. AUC von Sunitinib und seinem primären Metaboliten. Die Gabe mit anderen stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen von Johanniskraut) kann die Konzentrationen von Sunitinib verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Ist dies nicht möglich, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5- mg-Schritten bis zu 87,5mg pro Tag zu erhöhen.
Fachinformation Sutent 10/2010
Pharmakogenetik
Grundlagen
# 30 % aller Enzyme weisen genetisch bedingte Poly-morphismen auf
# Genmutationen können strukturelle Änderung vonEnzymen oder Rezeptoren bedingen
# Häufigkeit der genetischen Varianten variiert in ver-schiedenen ethnischen Populationen
Mögliche Konsequenzen der Mutationen
# Veränderungen des AM-Metabolismus
# Veränderungen der AM-Rezeptor-Interaktion und soder Pharmakodynamik
Substanzen Effekt
Phase I - Enzyme
CYP2D6Poor Metabolizer Codein
NeuroleptikaNifedipinImipramin
Analget. Wirksamkeit ∴SpätdyskinesieGingiva-HyperplasiePlasmakonzentrationen
AM-Interaktionen Beta-BlockerPropafenonChinidin
Enzymhemmung- " -- " -
DPD-DefizienzDihydropyrimidin-Dehydrogenase
5-Fluoro-Uracil Neurotoxizität
Phase II -Enzyme
Langs. AcetyliererN-Acetyltransferase 2
IsoniazidHydralazinSulfonamide
NeuropathieLupusSensibilität
TPMT-DefizienzThiopurinmethyltransferase
Azathioprin KM-Depression
Methoden zur Dosisindividualisierung in der Onkologie
• Berechnung anhand spezifischer Pharmakokinetik-Infoz.B. GFR-Orientierung der Platin-Dosis
• Berechnung anhand TDMz.B. Testdosis von Busulfan
• Abschätzung aufgrund GenotypisierungZukunftsmusik, bisher nicht praktikabel
• Abschätzung aufgrund Phänotyp (AM-Tests)
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)- (5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indol-3-yliden)- methyl] -2,4- dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamid
4-{4-[3-(4-Chlor-3- trifluor-methyl - phenyl) ureido]phenoxy}pyridin-2- carbonsäuremethylamid
N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin
4-[(4-Methylpiperazin-1- yl)methyl]- N-[4-methyl- 3-[(4-pyridin- 3- ylpyrimidin-2-yl)amino] phenyl]benzamid
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7- methoxy-6-[3-(morpholin-4- yl)propoxy]chinazolin-4- amin
Chemisch definierte Xenobiotika
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)- (5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indol-3-yliden)- methyl] -2,4- dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamid
4-{4-[3-(4-Chlor-3- trifluor-methyl - phenyl) ureido]phenoxy}pyridin-2- carbonsäuremethylamid
N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin
4-[(4-Methylpiperazin-1- yl)methyl]- N-[4-methyl- 3-[(4-pyridin- 3- ylpyrimidin-2-yl)amino] phenyl]benzamid
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7- methoxy-6-[3-(morpholin-4- yl)propoxy]chinazolin-4- amin Sorafenib
Gefitinib
ErlotinibImatinib
Sunitinib
= Tyrosinkinase-Inhibitoren
....Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen Nebenwirkungsprofile,
die sich von denen klassischer zytostatischer Substanzen
deutlich unterscheiden und oft nicht vorhersagbar sind.
Problematisch in der klinischen Testung von
Tyrosinkinase-Inhibitoren ist die molekulare Heterogenität
vieler maligner Erkrankungen, wodurch Tyrosinkinase-
Inhibitoren oft nur in einer bestimmten, molekular
definierten Untergruppe von Patienten wirksam sind.
Hoher Dosisbedarf aufgrund genetisch bedingter geringer Therapieeffizienz
Hohes Risiko toxischer Effekte aufgrund
genetisch bedingter geringer Elimination
Theorie eines pharmakogenetischen Super-GAU der "Small Molecules"
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