INMUNOTERAPIA EN METÁSTASIS CEREBRALESIván Márquez Rodas MD, PhDServicio de Oncología Médica

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

IiSGM/UCM

DISCLOSURES

• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Pierre Fabre, Bioncotech

• Honoraria : BMS, GSK, Roche, Celgene, MSD, Amgen, Novartis

• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech

COSAS QUE SEGURO YA SABÉIS• 10% de los pacientes desarrollarán MTS

en SNC• Quizá más con el tiempo, al aumentar la

supervivencia (efecto santuario)

• Los tumores más frecuentes son los que más frecuentemente están detrás de las MTS cerebrales

• Pulmón• Mama

• Quizá el tumor (o uno de los que más) con más propensión a metastasis cerebrales es el MELANOMA

KPS ES EL FACTOR FUNDAMENTAL PRONÓSTICO

CXA

¿PALIATIVO?

ABORDAJE “HABITUAL” EN METÁSTASIS CEREBRALES• La neurocirugía sigue siendo el tratamiento

estándar• Lesiones únicas

• Ensayo clínico aleatorizado 1990• Lesiones sintomáticas que necesitan

intervención urgente• Por ej, fosa posterior

• Falta de histología del primario• Dependencia de estado general, edad,

histología, control del tumor primario…

• La radioterapia holocraneal fundamentalmente es paliativa

• La radiocirugía es una alternativa en metastasis pequeñas

LA CIRUGÍA DE METÁSTASIS ÚNICA AUMENTA LA SUPERVIVENCIA• 48 pacientes, con KPS>70%, y evidencia de MTS

cerebral única (tumores no radiosensibles) aleatorizados a

• Cirugía + RDT• Biopsia +RDT

Patchel 1990 NEJM

¿RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL PARA TODOS?

Máximo 3 mets, <3 cm

¿RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL PARA TODOS?

16% de la población estudiada

CEREBRO E “INMUNOPRIVILEGIO”• Concepto clásico, basado en:

• Barrera hematoencefálica• Si está intacta, “no hay” interacción con el sistema inmune

• “Ausencia” de tejido linfático en el cerebro

Engelhardt et al 2016 Acta Neuropathologica

CEREBRO E INMUNOPRIVILEGIO

Kuehn 2014 Science

NEUMONITIS, ENCEFALITIS Y DUODENITIS

SANO

ENFERMO

SANO ENFERMO

LAS METÁSTASIS CEREBRALES PUEDEN ESTAR INFILTRADAS POR LINFOCITOS

RESULTADOS DE MOMENTO CONTROVERTIDOS CON SUPERVIVENCIA

Harter 2015 OncotargetHamilton 2013 Cancer

POR LO TANTO, LOS LINFOCITOS ESTÁN AHÍ, ESPERANDO A QUE LOS ACTIVEMOS…

PROBLEMAS PARA EL USO DE LA INMUNOTERAPIA EN MTS SNC• Falta de ensayos aleatorizados• Condiciones draconianas para incluir en

ensayos fase III a pacientes con metastasis cerebrales

• Deben estar tratadas, y estables 8 semanas…

• Y esto es un copia-pega en casi todos los ensayos

• Uso de corticoides• Pseudoprogresión

• No solo angustiosa y ambigua, potencialmente peligrosa

Schadendorf D 2013

Results independentof BRAF status

Margolin 2012 Lancet Oncol

COHORTE A: ASINTOMÁTICOS, NO ESTEROIDESOS: 7m PFS: 1,4m RESPUESTA SNC: 16%

COHORTE B: SINTOMÁTICOS, SÍ ESTEROIDESOS: 3,7m PFS: 1,2m RESPUESTA SNC: 0%

Snyder 2014 NEJM

• NO SÓLO BASTA CON CARGA MUTACIONAL,

HAN DE SER INMUNOGÉNICOS!!!

Snyder 2014 NEJM

POSSIBLE STRATEGIES

Chen, Immunity 2013 39 (1): p1–10

Patel et al 2015 Neurooncology

IPILIMUMAB + WHOLE BRAIN RDT IN PATIENTS

WITH MELANOMA AND BRAIN METASTASES

(GRAY-B)• Stage IV melanoma with NON treated brain metastases• Class 2 RTOG• Previous tretaments for extracranial disease are allowed• Ipilimumab 3mg/Kg x 4 doses with concomitant RDT 30Gy (10 days)

Fuente: www.clinicaltrials.gov

PFS 3m

OS 4,5m29% 12m

Lopez Martin et al ESMO 2016

POSSIBLE STRATEGIES

Chen, Immunity 2013 39 (1): p1–10

Antecedente: fotemustina es igual a DTIC salvo por un mayor tiempo a la aparición de MTS SNCAvril 2004 JCO

100% asintomaticos35% RDT previa

13 m OS29% 12m

12,7 m OS28% 12m

Di Giacomo Annals Oncol 2016

Overall Survival – NIVO vs DTIC

• Median follow-up was 18.5 months for NIVO and 10.9 months for DTIC (2 year OS rates are estimated)

• Database lock was on July 15, 2015CI = confidence interval, HR = hazard ratio; mo = month

46.3%

26.7%

70.7%

57.7%

DTIC

NIVO

Months300 272421181512963

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0210 43081111135143154171186

0208 11638607692122146179

NIVO

DTIC

Number of Patients at Risk

Pro

ba

bil

ity

of

Su

rviv

al

NIVO(N = 210)

DTIC(N = 208)

NR(23.1, NR)

11.2(9.6, 13.0)

Median OS, mo(95% CI)HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P < 0.001

24Atkinson 2015 SMR

Schachter ASCO 2016

Overall Survival – Pembro vs ipilimumab

Goldberg et al 2016 Lancet Oncol

36 pacientes (18 melanoma, 18 CPNCP)MTS SNC tratadas o que hubieran progresado a RDT22% respuesta cerebral en melanoma33% respuesta cerebral en CPNCP

Paciente con melanoma estadio IV (MTs pulmonares, oseas, suprarrenales y cerebrales) tratado con pembrolizumab. No tratramiento local

Abril 2016

Julio 2016

Octubre 2016

Ahmed et al 2016 Ann Oncol

NIVOLUMAB

POST CXA Y NO CXA

12m

NR

IMMUNE CHECK-POINTS: NOT THE SAME

Ribas 2012 NEJM

Progression-Free Survival (Intent-to-Treat Population)

49%

42%

18%

46%

39%

14%

Per

cen

tag

e o

f P

FS

PFS per Investigator (months)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 272421

314

316

315

174

148

78

133

114

46

103

94

25

8

8

3

219

177

137

156

127

58

126

104

40

48

46

15

0

0

0

Number of patients at risk:

Nivolumab + Ipilimumab

Nivolumab

Ipilimumab

NIVO+IPI

NIVO

IPI

NIVO + IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315)

Median PFS, months (95% CI) 11.5 (8.9–16.7) 6.9 (4.3–9.5) 2.9 (2.8–3.4)

HR (99.5% CI) vs. IPI 0.42 (0.31–0.57)* 0.55 (0.43–0.76)* --

HR (95% CI) vs. NIVO 0.76 (0.60–0.92)** -- --

*Stratified log-rank P<0.00001 vs. IPI

**Exploratory endpoint

Pro

gre

ssio

n-f

ree

Su

rviv

al (

%)

Database lock Nov 2015

30 Wolchok 2016 ASCO

Hanen 2016 SMR

Margolin (TPS) 2016 ASCO

CONCLUSIONES

• El supuesto inmunoprivilegio no es excusa para no investigar la inmunoterapia en MTS cerebrales

• Difícil sacar conclusiones ante falta de estudios randomizados

• La radioterapia como gran aliado para potenciar los efectos de la inmunoterapia

• ¿Mejor radiocirugía que RDT holocraneal?• ¿Mejor anti PD-1 que anti CTLA-4?

• O hacemos esfuerzos para grandes ensayos solo con pacientes con MTS SNC (mucho tiempo por la N)

• O asumimos los resultados de los fase II• O dejen incluir a pacientes con MTS en SNC

• No al copy-paste de criterios de exclusion!!!