Post on 02-Jan-2016
description
INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII
Dr. Magda NegruDr. Magda NegruUniversitatea de Medicină şi FarmacieCarol Davila , Clinica de Medicină Internă
şi Reumatologie a SpitaluluiClinic ,,Sf.Maria Bucureşti
Centrul de Cercetare în Patologia şiTratamentul Bolilor SistemiceReumatismale -RCRD
Inflamatia
Bolipulmonare
CancerBolicardiovasculare
Bolineurologice
Boliautoimune
Artrite
Diabet zaharattip II
AlzheimerInflamatia
Inflamatia
Reacţie a ţesuturilor vascularizate faţa de oagresiune (fizica,chimica, infectioasa)
3
Asigura o protecţie a organismului
Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori sireparaţie tisulara
Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)Agenti chimici (substante caustice)Agenti infectiosi
Cauzele inflamatiei
4
Agenti infectiosiAgenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)
Inflamatia (dupa durata) :AcutaCronica
Inflamatia acuta
Durata scurta (maxim 2,3 zile)Vasodilataţie - exudat interstiţial siextravazare leucocitara (in special
5
extravazare leucocitara (in specialPMN)
Semnele clinice cardinale: edem,eritem, caldura, durere, impotenţafuncţionala.
Inflamaţia cronicǎ
Durata lunga (saptamani – luni)Cauze: infectii persistente, expunere prelungitala agenti toxici exogeni / endogeni (boli
6
agenti exogeni endogeni (autoimune)Infiltrare cu mononucleare distrugere sireparare tisulara (angiogeneza si fibroza).Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatoriiarticulare (PR, LES)Ateroscleroza – proces inflamator cronic
Etapele inflamatiei
Etapa vasomotorieconcentrarea agentului agresor într-o
arie tisulară
Etapa celularăacumulare de celule la locul
inflamaţiei
7
Etapa vasomotorie
8
Etapa celulara
9
Etapa celulara -1
10Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxulsangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de“rolling”.
Aria de inflamatie
Etapa celulara -2
11
Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneazacu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelorla niv. microvililor
Etapa celulara -3
12
La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P vafi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va ducela scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.
Etapa celulara -4
13
In zonele de inflamatie celulele endoteliale secretamolecule de IL-8 care raman la periferia acestor celuleprin legarea de heparan sulfat.
Etapa celulara -5
14
Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce lastimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara dereactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor Gasociate receptorilor chemokinici.
Etapa celulara -6
15
Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor deintegrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cumoleculele ICAM de pe membrana celulelor endotelialeinflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.
Etapa celulara -7
16
Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea lachemokine determina reorganizarea citoscheletului urmatade o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.
Etapa celulara -8
17
Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituieportiunea din neutrofil care patrunde printre celuleleendoteliale.
Etapa celulara -9
Neutrofilele nu suntsingurele ce pot
18
singurele ce potmigra dincolo deendoteliu, limfocitelesi monociteleraspund si ele lainflamatia locala,migrand spretesuturi.
Factorii inflamatiei
A. Celule:-miocitul precapilar-celula endoteliala
B. Mediatori chimici:-plasmatici-celulari
19
-mastocitul-fibroblastul-trombocitul-PMN-macrofagul-eozinofilul,Lf,celula NK
Celule inflamatorii
1. Miocitul precapilar tonusulvascular
mediatori (PGI2, NO, TXA2,endotelina, AGII)
20
endotelina, AGII)
2. Celula endoteliala postcapilara:tonusul vascularmediatori (PG,NO)permeabilitatea vasculara mediatori
(PG, IL1, TNF γ histamina).infiltrarea celulara (adeziune si
transvazare)
Molecule de adeziune ale celulei endoteliale
a. Preformate –afisate pe suprafaţa
celulei endotelialemediatori (histamina,
21
mediatori (histamina,trombina, PAF)
b. Nou sintetizate –exprimate pe suprafaţacelulei endoteliale
mediatori (IL1, IFN )
Celule inflamatorii
3. Mastocitul perivascular:mediatori prin degranulare- sursa de histamina, PAF, LTC4
22
sursa de histamina, PAF, LTC4- sursa de proteoglicani faza de vindecare- sursa de TGF-β si FGF activarea fibroblastilor4. Fibroblastul
faza precoce a inflamaţiei (mediatori: IL1, IL6)procesul de vindecare (colagen, MMP)
Celule inflamatorii
5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii:- Histamina- Serotonina Constituenti granulari
(mediatori)
23
- PAF- PDGF si TGF- (proliferare celule musculare
netede, fibroblasti, sinteza colagen angiogeneza si reparare tisulara)
(mediatori)
Celule inflamatorii
PMN-uri -dupa 2-3hfagocitoza prin proteaze
Monocitele -dupa 24-48h,
24
migreaza in ţesuturimacrofage active:
-sursa de mediatori(fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-β,VEGF (reparatie tisulara)
Mediatorii chimici ai inflamatiei
De origine plasmatica (sistemul complementului,sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele)De origine celulara :
25
De origine celulara :- Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF,
derivatii acidului arahidonic)- nou sintetizati (citokinele)
Mediatorii chimici de origine plasmatica
Sistemul complementului intervine in inflamatieprin:
- Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)
26
Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)- Fragmentele C3b (opsonina)- Complexul de atac al membranei (C5-9)- Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)
Infiltrat inflamator
Mediatorii chimici de origine plasmatica
Sistemul Kininelor
factorul XII Hageman activat
27
Prekalicreina plasmatica kalicreina
Kininogen Bradikinina
Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite,converteste plasminogenul in plasmina, amplificaautocatalitic fact.Hageman); neutralizata de C1-INH
Mediatori chimici de origine plasmatica
28
Mediatori chimici de origine celulara
1. Derivatii acidului arahidonicFosfolipide
membranare
29
Acidul arahidonic
glucocorticoizi
Endoperoxizi(PGH2, PG2)
PGI2 PGE2, PGF2,PGD2 TXa2
5 HPETE
LT(LTB4, LTC4, LTD4,LTE4
FosfolipazaA2
ciclooxigenaza
Aspirina,AINS
lipooxigenaza
izomerazaTromboxan
sintetaza
Mediatori chimici celulari
2.CitokineMesageri ai comunicării intercelulareProteine/Glicoproteine cu GM mică (8-50kDa)
30
(8 50kDa)Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )Acţionează pe celula ţintă prin R specifici
Familii de citokine
Interleukine
Colony stimulating factors
IL1 , IL1 , IL2, IL3, IL4,IL5, IL6, IL7, IL8,IL9, Il10, Il11, IL12, IL13, IL14, IL15…IL23
G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO
31
Interferoni
Chemokine
Factori de creştere
Citotoxine
IFN , IFN IFN ,
GRO , GRO , GRO , MIP1 , MIP1 ,MCP1, MCP2, MCP3, RANTES etc
TGF 1, TGF 2, TGF 1.2, TGF 3, TGF 5,EGF, TGF , PDGF
TNF , TNF
Citokine
32Efect pe celule ţintă
(autocrin, paracrin, endocrin)
Acţiune pleiotropică,redundantă, sinergică/antagonicăEfect pe celula ţintăautocrin, paracrin,endocrin.
Rolul citokinelor in inflamatie
33 REACTIE INFLAMATORIE
TNF
TNFα
34
MembranaCelulaendoteliala
Macrofag
Limfocit
Fibroblast
Celula epiteliala
AlteleMolecula pleiomorfaMolecula pleiomorfa
Efecte locale/sistemice ale TNF
35
Mediatori chimici de origine celulara
3.Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida,vasodilatator
4.Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula
36
endoteliala5.Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara6.PAF – din fosfolipidele membranare- vasodilatatie,
cresterea aderentei leucocitare
Consecinţele inflamatiei
- vindecare- fibroza – celule implicate :
- macrofag (FGF,VEGF,TGF-β)
Mediatori
37
macrofag (FGF,VEGF,TGF β)
- fibroblast (colagen,MMP)- granulomul
Inflamatiecronica
angiogeneza
Imun (factori biologici)Mycobacterium tuberculosis
Tipuri de granulom
38
Corp strain (factori fizici)- Siliciu, material de sutura
Structura granulomului
-miez (macrofage si celuleepitelioide)
-coroana de limfocitefibroblasti si ţesut
39
-fibroblasti si ţesutconjunctiv
(granuloamele vechi)
Rolul TNF in inflamaţia cronică- formarea granulomului -
40
Limitarea infectieifara eradicare
Amgen, The Role of IL-1 and TNF- in Host Defense, 2000, p6
Efectele sistemice ale inflamaţiei
Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiuneLeucocitoza
Neutrofilie (infecţii bacteriene)
41
Neutrofilie (infecţii bacteriene)Eozinofilie (infecţii parazitare)Limfocitoza (infecţii virale)
Reactanţi de faza acuta (VSH , CRP )
Mediatori proinflamatori
Terapia glucocorticoida
Glucocorticoizii sunt secretati din zonafasciculata a CSHormoni esentiali in homeostazia bazala si de
42
stresSubiect controversat: efect anti-inflamatorversus evecte adverse
Istoric
1929 HENCH1935 KENDALL – compusul E1936 REICHSTEIN – compusul F
43
1936 REICHSTEIN compusul F1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH –premiul Nobel
Efect antiiflamator vs.efect advers
44Au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse
REGLAREA SECREŢIEI DE CORTIZOL
Ax hipotalamo – hipofizo – suprarenalianCRH → ACTH → CS
Secreţie bazală: 10-20 mg/24h (5-25 μg/ml)
45
Secreţie bazală: 10 20 mg/24h (5 25 μg/ml)Ritm circadianSecreţie stimulată de frig, efort, fizic, infecţii,intervenţii chirurgicaleFeed-back negativTNF-α, IL-1, IL-6 → CRH
Mecanisme de actiune
Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri dereceptori:
Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNCTip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)
46
Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)– in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne– mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice- 3 domenii:
– C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90)– DNA – binding– N-terminal
Mecanism de actiune
47
Mecanisme de actiune
Mec. genomice– R de tip 2 (izoforme α si β)
Mec. non-genomice– specifice
48
specifice-mediate prin R membranari selectivi-efectul apare in minute
– nespecifice-actiune directa pe membrana celulara-efectul apare in secunde-dozele mari de GC
! Puls-terapia cu metil prednisolon
Mecanism genomic
se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)legarea GC → HSP disociaza de R→ complex R- GC →nucleu
49
IL1, TNFα
EFECTE ANTIINFLAMATORII
50 N ENGL J MED 353;16,0ct 20;2005
Efectul imunosupresor
Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun– Nf: scade migrarea si apoptoza
creste eliberarea din MO → creste nr. circulantfagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie
51
fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie– Mf: scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza
inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf– Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)– Ba: scade eliberarea mediatorilor– Lf T: intrerupe colaborarea cu APC
scade nr. si migrarea → afectat RIC>RIU– Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi
Efectele metabolice
M. glucidic– creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide– induc rezistenta la insulina– DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC
52
– DZ cortizonic este reversibil in luniM lipidic
– GC induc dislipidemie rapid-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL
-tratament cu statineM proteic
– Creste catabolismul (atrofii musculare)Echilibrul ionic
– retentie de Na si apa– pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica– trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice
Efectele metabolice
Influentata de:- tipul GC- doza- timp de injumatatire
53
- particularitati pacient
Durata deactiune
Dozaechivalenta-mg
Preparat
Scurta(T1/2 8-12h)
2520
CORTIZONHIDROCORTIZON
Medie(T1/2 12-36h)
54
PREDNISONMETILPREDNISOLON
Lunga(T1/2 36-72h)
0,75 DEXAMETAZONA
Efecteadverse
TipulGC
Efectemetabolice
MEDICAMENT Durataacţiunii
Putereaglucocortic.
Putereamineralocortic.
Dozaechivalentă
(mg)
Durată scurtăCORTIZOL(HIDROCORTIZON)CORTIZONDurată medie
8-12h
12 36h
1
0,8
1
0,8
20
25
54
Durată mediePREDNISONPREDNISOLONMETILPREDNISOLONDurată lungăDEXAMETAZONA
12-36h
36-72h
445
25-30
0,80,80,5
0
554
0,7
T ½ plasmaticCortizol: 90 minPrednison: 3-4 hPrednisolon şi metilprednisolon: 2 3 h
CONSIDERAŢII FARMACOLOGICECONSIDERAŢII FARMACOLOGICE
55
Prednisolon şi metilprednisolon: 2-3 hDexametazonă: 2-5 h.
Putere antiinflamatoareDurata activităţii biologice
Durată scurtă (8-12 h): cortizol şi cortizonDurată intermediară (12-36 h): prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolonDurată lungă (36-72 h): dexametazonă, betametazonă
CONSENSUL PRIVIND DOZELECONVENTIONALE DE GC
Doza mica ≤7,5 mg prednison (sau doza echivalenta dinalt preparat)/zi
Doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalentadin alt preparat)/zi
Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din
56
Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta dinalt preparat)/zi
Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau dozaechivalenta din alt preparat)/zi
Pulse-terapie ≥ 250 mg prednison (sau doza echivalentadin alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile.
Buttgereitf et al. Ann Rheum Dis 2002, 61
EFICIENTA G.C IN P.R.
CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICESI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTEIN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DECORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)
57
CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SISIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PREFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILORARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREACORTICOTERAPIEI!)
CHRONOTERAPIA in P.R.
Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentruoptimizarea efectelor GC exogeni
58
Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogenieste intre orele 2-3 am
Chronoterapia cu doze mici de prednison cu eliberare modificata la cca.3h pentru modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei(cu optimizarea profilului terapeutic si minimizarea reactiilor adverse)
INDICAŢIILE CORTICOTERAPIEIINTRAARTICULARE
PRARTROPATII MICROCRISTALINE (GUTĂ, PSEUDOGUTĂ)LES, BMTCARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICEARTROZĂ
59
ARTROZĂSINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUPĂ PROTEZAREAŞOLDULUIALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULARĂ (SA, SINDROMREITER, BOLI INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITAPSORIAZICĂ Ş.A.PERIARTRITA UMĂRULUI (CAPSULITA ADEZIVĂ, UMĂRULÎNGHEŢAT)SINDROMUL TIETZE
PREPARATE UTILIZATE ECHIVALENŢAPREDNISON
Betametazonă fosfat sodic şi acetat 6 mg/ml -(Celestone)
Diprophos – 2 mg betametazonă fosfatsodic
50mg
46,5mg
60
- 5 mg betametazonă dipropionat/mlMetilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml(Depo-Medrol)Triamcinolon acetonid 10 şi 40 mg/ml (Kenalog)Dexametazonă sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron)Dexametazonă acetat 8 mg/mlHidrocortizon acetat 25 mg/ml
25, 50, 100mg
12,5 şi 50mg
40mg80mg25mg
Efecte adverse cardiovasculare
hipertensiunea arteriala– retentia hidro-salina– inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii
61
inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentiivasomotori
insuficienta cardiaca– retentia hidro-salina– remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara
ateroscleroza rapida
Glucocorticoizii si ateroscleroza
Prevalenta aterosclerozei e ↑ in b. inflamatoriireumatologiceSursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine(homocisteina)Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,
62
Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,dislipidemieIn afara acestor mecanisme generale
ROL CONTROVERSAT↓
PROTECTIE ?sau
RISC SUPLIMENTAR ?
GC- protectie anti-aterosclerotica ?
efect anti-inflamator→reduce migrarea celulelorinf. la niv. endoteliului lezat →stabilizare placa deaterom
63
inhibarea proliferarii cel. endoteliale
inhibarea producerii unor specii active de oxigen
GC- ateroscleroza accelerata ?
in PR exista studii ce atesta rolul GC ininducerea aterosclerozei ca factor de riscindependent
64
GC in trat. de lunga durata cresc sinteza deendotelina
Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC,statinele, ac.folic
Efecte adverse imunologice
Creşterea susceptibilităţii la infecţii bacteriene, virale,fungice, cu protozoareNeutrofilie, limfocitopenieRiscul e conditionat de durata adm. si doza folosita
65
- doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub700 mg echiv. P risc micControverse: efecte benefice !?
- TBC cu pericardita constrictiva- soc septic- SIDA cu pneumonie cu P. carinii
Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei → dg.tardiv
Efecte adverse musculoscheletale
osteoporozaosteonecroza asepticamiopatia cortizonica
66
miopatia cortizonicaruptura de tendoaneatrofii musculareretard de crestere la copil
Osteoporoza
Mecanisme1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC3. concentratia h. sexuali4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
Scaderea formarii osului
67
Scaderea formarii osului- proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina
si apoptoza OB- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OBCresterea rezorbtiei osoase-↑ nr. precursorilor OC-cuplare excesiva RANKL/RANK
*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular
Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati
! 2,5 mg echiv. P
Miopatia cortizonica
suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce aparedupa > 30 mg/zi echiv. Pmai frecventa dupa GC fluorinatimecanisme:
68
– catabolismul proteinelor musculare– hipopotasemia– alterarea metabolismului energetic muscular
biologic: enzime musculare normaletratament:
– Reducerea dozelor– Preparat nehalogenat– Calciu, vit D, vit E
Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !
Alte reactii adverse
GASTROINTESTINALEUlceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominalePancreatită (rar)
69
DERMATOLOGICEEchimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară
NEUROPSIHIATRICEIndispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie,psihoze
OFTALMOLOGICECataractă şi glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN(desupresie prin corticoterapie alterna !)
EFECTE CARE POT FI PREVENITE
• INSUFIC. CARDIACA / RETENTIEHIDROSALINA
• DIABET
70
• HTA• OSTEOPOROZA• ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)• PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI• SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS• MIOPATIA
EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE
• ATEROSCLEROZA ACCELERATA• CATARACTA• OSTEONECROZA
71
OSTEONECROZA• INFECTII SEVERE• ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA• CRESTERE PONDERALA
In concluzie… consideratii clinice
Toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de ceicare iau 7,5 mg.
72
Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) arerol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,trombocitopenia imuna.În cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe,beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse.Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF siremiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.Chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolileinflamatorii.
Massey Davis, ,,Acute and Chronic Inflamation in Robbins‘BasicPathology, Sixth edition, cap.2, pag. 25-46.Robinson DR, ,,Review of Inflamation in Klippel JH, Dieppe PA(eds),Rheumathology, 2nd edition, London: Mosby, 1998, 9.1-10Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, ,,Mediators of inflammation,Tisue Destruction and Repair in Klippel JH (ed.): Primer on the
Bibliografie
73
Tisue Destruction and Repair in Klippel JH (ed.): Primer on theRheumathic Diseases, 12th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 ,pag.51-89.Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia,,Bucuresti 2001 ed. Tehnica, pag. 73-78.Chicanza IC, Panaiy GS 1998 The differential effects of hydrocortisone onin vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL4 production in corticosteroidsensitivity and resistant rheumatoid patients.European Journal of ClinicalInvestigation 23 845-850Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol.Endocrinol.7:4-11Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- newmechanism for old drugs, N ENGL JMED OCT 2005 , 353;16Cutolo M.,Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European MusculoskeletalReview,2012;7(1):29-32
M1Slide 73
M1 Magda, 11/28/2012