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INFEZIONE DA HCV E HBV
NELL’IMMUNOCOMPROMESSO Cagliari 07 dicembre 2018
Teresa Zolfino SC Gastroenterologia
AO G. Brotzu Cagliari
HCV HBV
PAZIENTEIMMUNOCOMPROMESSO
• EMATOLOGICO• ONCOLOGICO• TRAPIANTODIORGANOSOLIDO• NEFROLOGICO
• Dialisi• Trapianto
• ICD:• REUMATOLOGICI/Dermatologici• IBD
Prevalenza di HBV in Europa
WHO Summit Conference October 2010; Hatzakis, JVH, 2011
HBcAb 5.8%
350 milioni di persone infette/mondo
PREVALENZA DI HCV
Natidopoil1956:0.2—1.2%
RiattivazioneVirale=
aumentodi1log
RiattivazioneVirale
Epatiteseveraoletale
Clinicanonsignificativamache
imponelasospensionedellaImmunoterapia
Cirrosi?
RiattivazioneVirale
Siero-ReversioneHBsAg-àHBsAg+
HBV • EPATOTROPO• Effettocitopaticomediato
dalSistemaImmunitario• Puòdareinfezioneepatica
autolimitantesiocronica
HCV• EPATOTROPO• Effettocitopaticomediato
dalSistemaImmunitario• Puòdareinfezioneepatica
autolimitantesiocronica
COMPLICANZEDELLACIRROSI
Ipertensioneportale
RitenzioneIdrosalina
EncefalopatiaPorto-Sistemica
VariciEsofagee
LiverFailure
Edemi/Ascite
Emorragie da rottura
HCC
HBV • EPATOTROPO• Effettocitopaticomediatodal
SistemaImmunitario• Puòdareinfezioneepatica
autolimitantesiocronica
HCV• EPATOTROPO• Effettocitopaticomediatodal
SistemaImmunitario• Puòdareinfezioneepatica
autolimitantesiocronica
• RNAVirus• ERADICABILE• ClearancespontaneaNONesitain
immunitàprotettiva• Riattivazioniincorsodi
immunosoppressione:– ingenerenonhagrande
rilevanzaclinica– PiùfrequentelaEpatopatia
FibrosanteColestatica
• DNAVirus• NONERADICABILEàFarmaci
curanolamalattiaepatica• Clearancespontaneaproduce
immunitàprotettiva• Riattivazioniincorsodi
immunosoppressionepossonoaveremanifestazioniclinichegraviedancheletali
ClearanceVirus Infezione
Cronica
?
Virus Sistemaimmunitario
Citokine
Cel. Dendritica
IMMUNITA’INNATA
IMMUNITA’ADATTATIVA
APC
HLA-II
HLA-II
TLR
IFN-I
Citokine
Cel. Dendritica
IMMUNITA’INNATA
IMMUNITA’ADATTATIVA
APC
HLA-II
HLA-II
TLR
IFN-I
CD4+
TregCD8+
Agentiproinfiammatori
AgentiAntiinfiammatori
IL12
TNFαIFNγ
TREG
IL10Arginasi
SOCS3
C. Ferrari; Liv Inter 2010
InfezioneAcutaAutolimitantesi
TLinfociti T
Linfociti
TLinfociti T
MemoryTLinfociti T
Linfociti
TLinfociti
TLinfociti T
Linfociti
TLinfociti
IFNγTNFα
IL10
Arginasi
• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente
PregressaInfezione
• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑
Epatitecronica
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali
InfezioneInattiva
C. Ferrari; Liv Inter 2010
InfezioneCronica
TLinfociti T
Linfociti
TLinfociti
TMemory
TEXHAUSTED T
EXHAUSTED
TEXHAUSTED
TREG
• Caricainfettanteinizialeèbassa• ProliferazioneviraleindisturbataconproduzionedigrossequantitàdiAgvirali Arginasi
IL10
PD-1
IFNγTNFα
• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente
PregressaInfezione
• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑
Epatitecronica
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali
InfezioneInattiva
HBsAg+ = INFEZIONE
PregressaInfezione/Portatoreocculto
HBV è per sempre
VirusHBVnonèeradicabile
NTCP
Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015
Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide Epatocita
Nucleo
NTCP
Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015
Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide
PORTATOREOCCULTODIHBV
(expazienteguarito)HBsAg–HBsAb+HBcAb+
Nonsihaflogosicronica=Nonsihaprogressionedi
malattia
SIEROREVERSIONE(expazienteguarito)
HBVDNA↑ ↑ ↑HBsAg–→HBsAg++HBsAb+→HBsAb-HBcAb+
HCVciclovitaleDAAsDirectAntiviralsAgents
NTCP
Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015
Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide
ANALOGHINUCLEOSI/TIDICI
Attivitàdella
infezione
TipodiImmunosoppressione
Rischiodi
Riattivazione
• PREEMPTIVE
• PROFILASSI
• TERAPIA
StrategiaAntivirale
HBsAg,HBcAb,HBsAbAntiHCV
HBsAg+ HBsAg-
HBVDNA>2000UI/ml
HBVDNA<2000UI/ml HBcAb+ HBcAb-
Adattatoda:LineeguidaAISF2017edEASL
2017
Infezione:• HBsAg+• ALT:qualunque• HBVDNA:qualunque• ENTECAVIR/TENOFOVIR
OBI=PortatoreOcculto:• HBsAg-• HBcAb+/HBsAb+/-• LAMIVUDINAXminimo12-18mesipostImmunoterapia
MONITORAGGIO
HBsAg/3MESI
HBVDNA• Mensile• Trimestrale• 6-12mesidopo
negativizzazionediHBV
HBsAg+
HCVeImmunocompromesso
GRAZIEPERL’ATTENZIONE
RischiodiriattivazionediHBV?
• RischioALTOà>10%• RischioMODERATOà1-10%
• RischioBASSOà<1%
?
• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑
Epatitecronica
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml
• Transaminasinormali
InfezioneInattiva
• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente
PregressaInfezione/Portatoreocculto
OBIETTIVODELLATERAPIA
Limiti• 35%SVR• NoCirrosi
DAAsDirectAntiviralsAgents
Zein NN; J Hepatol 2005 Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant tointerferonandribavirinintreatment-naivepatientswith chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study.
HCV
AgonistaTLR
AntagonistaPD-1
TNFαIFNγ
• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑
Epatitecronica
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml
• Transaminasinormali
InfezioneInattiva
• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente
PregressaInfezione/Portatoreocculto
OBIETTIVODELLATERAPIA
• ControllodellaespansioneviremicainizialeconproduzionediIFNγeTNFαAumentanoall’iniziomapoisiriduconoalpiccoviremicoinmanierainversamenteproporzionaleallaIL6epoiriaumentano• Costituisconoil30-40%deilinfocitiepatici• RiconosconoeuccidonocelsinfettecheesprimonomenoHLA-I• SonoattivatedaiPAMPsodalleIL(es12)
• Altratesi,invecediunainibizionediHBVsuIFN-I:Immunitàinnataèattivatadaunacaricainfettanterobustaerapida.Infaseiniialeseèdebolanonsiattivamentrelasuccessivaproduzionediabbondantiproteineviraliportaallaproduzionecitokinca• LostessovaleperleriattivazionidiHBVneicronici
STORIANATURALEINFEZIONEDAHBV
InfezioneAcuta
EpatiteCronica
CirrosiScompensoEpatico
HCC
RisoluzioneSpontanea
Fulminante
Decesso
8-20% a 5 anni
65-85% a 5 anni
2-5%/anno
20% a 5 aa
Morbilità e mortalità legate a persistenza di replicazione virale
1% 95%
4%
Infezionecronica• NonsihasviluppodiHBV-LTmemoriaesonoesauriti:fisicamentedeletioppure
funzionalmenteinibiti• Sembrasecondariaadinfezioniconbassacaricainfettante• L’alteratafunzionesihasoprattuttonelfegatopiuttostocheincircoloesembra
esserecausatadallastmcontinuadapartediAgvirali(tipoenvelopeenucleocapside)edall’ambietetoleragenicochesisviluppa(altaproduzionediIL10,arginasi).
• LaHBV-TLesprimonoinoltrecoregolatorididownregulationtipoPD-1.• Perdonolelorocapacitàinmanieragerarchica:primalacitotossicitàepoilacapacità
diprodurrecitokine(INFgeTNFa)einfinelacapacitàdiespansione.• Funzionanomenoperché:ridottaarginina;aumentodellaapoptosi• Razionalediterapia:inibirelareplicazioneviraleeAbcontroRcoregolatori:AntiPD-1
oppureantiapoptosi;fornirearginina• Fenomenoregolatoriochefunzionamale?Fenomenoprimitivoosecondario??• NKsonoalterate:scarsaproduzionecitokinica(IFNgeTNFa)maconattivitàcitolitica
conservata(pessimoperildannoepatico)• LinfocitiTsonotanti:Th1/0:produttoridiINFg,TNFa;Tmodulatoridellaflogosisono
iTreg:sopprimonoiLTspecifici,sonoaumentatineicroniciecorrelanoinversamenteconleALT
• LTHBVspecificisonoiprincipaliresponsabilidellaflogosiepticamaanchedellaclearancevirale
• Picco6-8settimanedopol’infezione(altrivirus1-2settimane)ecorrispondeallafaseclinicaacuta;nonsonotantiesiattivarispostaCD8+specificaversoglialtriviruserpeticichecontribuisconoallaflogosiepatica
• CD8+sonoarricchitinelfegatoinfiammato,lisanoepatocitiinfetti,secernonocitokinecherichiamanoaltrecelinfiammatorioeedancheIFNγchedalisiclearancenoncitolitica
• CD4regolanol’intensitàditalerispostaedalorodipendelaclearance
• ICD8arrivanoalfegatoedinduconolisidirettaoinduconoapoptosidellecelinfette.
• Meccanismidiprotezinedelfegato:– DeplezionedeiCD8– ClearanceviralemediantemeccanisminoncitoliticimamediatidacitoKine
soprattuttoIFNγeTNFαchealorovoltaagirebberoattraversoaltrimediatori(esOssidoNitrico)
– Flogosialteral’accessodirettodeiCD8+limitandonel’effettolitico– LaflogosiportaaproduzionedialtresostanzetipoSOCS3cheinibisconola
clearancecitokinomediatadelvirusedinibisceanchelaliberazionedellecitokineinfiammatorie
• Quandoavvienel’infezionelaprimarispostaèdapartedellaImmunitàinnatacheprovvedealimitarelareplicazioneviraleperòlarispostaBeTchedeterminal’esito.
• HBVècapacedievaderel’immunitàadattativa
• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑
Epatitecronica
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali
InfezioneInattiva
• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente
PregressaInfezione/Portatoreocculto
• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn
03/2013
• HBsAg+• HBVDNA+++
• ALT+++10/2013
• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn
03/2013
• HBsAg+• HBVDNA+++
• ALT+++10/2013
SIERO-REVERSIONE
ANDREINA ♀ 1966
Anamnesi Personale q Sposata q Infermiera q Fumo: no q Alcol: astemia q 3 figlie (le ultime 2 gemelle)
Anamnesi Remota:
q Nulla di rilievo
Anamnesi Familiare
q Nulla di rilievo
Ricoveroc/oSCGastroenterologiaperEpatiteacutaseveraInoccasionedelricoveroeseguiti:• ALT2000UI/ml,AST1800UI/ml,GGT49UI7ml,BILTot27.5mg,
Diretta12mg,PT-INR2.1• HBsAg,HBeAg,HBeAb,HBcAbpresenticonIgMHBc>9• HBVDNA2.285.170UI/ml• AntiDeltaassenti• AntiHCVassenti• PregressainfezionedaHAV,EBV,CMV,:EBVDNA,CMVDNA:assenti• IgG,IgA,IgM,ceruloplasmina,alfa1AT:nn;ANA,ASMA,AMA,LKM:assenti
• Ecografiaaddome(13/10/13):fegatonellanorma;angioma7mmaridossodellaVSEmedia;assenzadiascite.
13/10/2013 Accesso in PS
• HBsAg+;HBeAg+• HBV↑ ↑ ↑PrimaInfezione
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/mlà↑ ↑ ↑• ALTnnà↑ ↑ ↑
RiattivazioneinPortatoreInattivo
• HBeAg+/HBeAb+• HBVDNA↑ ↑ ↑
Immuno-clearancedopofasedi
Immuno-tolleranza
?
Ø (34 aa) 1° gravidanza:
q HAV IgG+, IgM assenti q Ab HCV: assenti q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q Pregressa EBV-CMV
?
2000
?• HBcAb+/HBsAb+Vaccinazione
• HBsAg+,HBeAg+/-,HBeAb+/-HBsAb-Trasmissioneverticale
• Epatiteacutaautolimitantesi• Epatiteacutasilente
PregressaInfezione
Ø (34 aa) 1° gravidanza:
q HAV IgG+, IgM assenti q Ab HCV: assenti q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q Pregressa EBV-CMV
?
2000
pOBI Occult B Infection
Ø HBsAg - Ø HBsAb +
2000
pOBI Occult B Infection
2013
Epatite acuta
severa ?
Ø HBsAg + Ø HBsAb -
Ø HBsAg - Ø HBsAb +
2000
pOBI Occult B Infection
2013
Epatite acuta
severa
Ø HBsAg + Ø HBsAb -
2009
LINFOMA DI BURKITT POLMONARE L. diffuso a grandi cellule B
Ø (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B)
q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti
2009 ?
TERAPIA
PROFILASSIPRE-EMPTIVE
?
Ø (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B)
q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q Inizia Lamivudina 100 mg/die q Chemioterapia G-MALL
pOBI 2009 ?Perquantotempodovrà
farelalamivudina
2009 • Linfoma di Burkitt (BDLG) • Terapia: G-MALL
07/2010 • Recidiva di Diffuse Large Cells B Lymphoma • Terapia: MAD (Steroidi)
10/2010 • HSCT Autologo • + Ciclosporina
01/2011 • HSCT Allogenico • Ciclosporina + Steroidi
LAMIVUDINA
CICLOSPORINA
STEROIDI
19/03/2013
03/2012
12/2012ALT:nn HBVDNA
assente
Ø HBsAg - Ø HBsAb +
2000
pOBI Occult B Infection
10/2013
Ø HBsAg + Ø HBsAb -
2009
Storia ematologica
Epatite acuta
severa
Ø HBsAg - Ø HBsAb +
03/2013
TERAPIA
LAMIVUDINA NUC2°Generazione
?
• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn
03/2013
• HBsAg+• HBVDNA+++
• ALT+++
10/2013 HBVDNAassente05/2014
SIERO-REVERSIONE
TENOFOVRIR245mg/die
?
• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn
03/2013HBsAg+
10/2013HBVDNAassente
05/2014HBsAgassente
01/2016StopTFV
02/2017
SIERO-REVERSIONE
TENOFOVIR245mg/dieLamivudina
PortatoreAttivo
• HBsAg+• HBeAg+/-• qHBsAg>1000• HBVDNA>2000• ALT++• Fibroscan>6
PortatoreInattivo
• HBsAg+• HBeAg+/-• qHBsAg<1000• HBVDNA<2000• ALTnormali• Fibroscan<6
Rischio di attivazione: Alto >10%; moderato 1-10%; basso <1% Marcatori: HBV DNA nei CI; HBsAg nei pOBI (cost effective nel lungo termine vs HBV DNA perché il DNA può fluttuare pur in presenza di SR mentre HBsAg è più specifico e sensibile nel predire l’evento clinico
VALUTAZIONE“PUNTIFORME”dellostatodiATTIVITA’
LaMalattiaEpaticadaHBVpuòessereCuratamal’Infezione
NonpuòessereEradicata
L’efficaciadellavaccinazioneneibimbidimostrachesonoingradodimontareunarispostaefficace
InattivitàsoloclinicamentreèevidenteunaefficacerispostaImmunitariaTsiaepaticacheincircolo
MomentanearecuperodellaattivitàdeiLTHBVVspecifici(CD4+eCD8+)LacitolisinonèmediatadirettamentedaiCD8+madallecitokineprodottecheattivanoNKeCLT>DNA=>IL8=chemiotattica
Ipotesi: aumento iprovviso di HB Ag attiva la Immunità innata che interrompe la disattività dei LT verso HBV (NB IFN α e INF γ) che aumentano HLA-I epatociti che attivano i CTL Oppure CTL possono essere attivati dal microambiente
A. Bertoletti et al, Antiviral Therapy 2010)
Eventivirologicidirilievo
• Siero-Reversione:HBsAgnegativoàHBsAb+• RiattivazioneVirologica:aumentodi1logrispettoalbasale
• Eventoclinico:aumentodelletransaminasi
Inibizione attiva della Immunità Innata HBsAged
HBeAg
• ModulazionedelTLR• FavorendoIL6antiinfiammatoria(HBeAg+)
REUMATOLOGIA
DERMATOLOGIA
GASTROENTEROLOGI
A
Inflammatory
Disease
Epatitecronica70%
Cirrosi
ManifestazioniExtraEpaticheRisoluzione30%
Progressionedell’infezionedaHCV
70-80% 1-5%/anno
10-30anni
• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente
PregressaInfezione
• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑
Epatitecronica
• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali
InfezioneInattiva
HBsAg+ = INFEZIONE
InfezioneCronica
PORTATOREOCCULTODIHBVOBI
FATTORIDIRISCHIO• MALATTIAEMATOLOGICA:
– Linfoma(inparticolareilBdiffusoagrandicellule)– Mielomamultiplo– Leucemiamieloideacuta(=allinfoma)– Trapiantomidollodicellulestaminali(HSCT)
• Genere– Maschi
• SierologiadiHBV– HBsAg+(>>seHBVDNA+)– HBcAb+
• TIPODIIMMUNOSOPPRESSIONE:– Steroidi:>20mg/diee>4settimanee– Antracicline(Doxorubicina)– AntiCD-20(Rituximab-Ofatumumab):riduconoproduzionediHBsAb=aumentoHBsAg;alteranolagiàprecariarispostaadattativadeipzconinfezionecronica(compromettonolafunzioneAPCdelBlinfocitaconscarsaattivazionediCD4+eCD8+)
– InibitoriTK– ipometilanti
1963 1989 1998 2002 2005 2013 20??
PEGIFNIFN
ricombinante
IFNlinfoblastoide
EntecavirTenofovir
LamivudinaAdefovir
TERAPIEANTIVIRALIPERHBV