Post on 06-Feb-2020
IDENTIFICATION PROSPECTIVE DES FACTEURS PREDICTIFS DE
DETRESSE RESPIRATOIRE NEONATALE CHEZ LES ENFANTS AVEC
DIAGNOSTIC PRENATAL D’UNE MALFORMATION PULMONAIRE
CONGENITALE : ETUDE EN POPULATION, NATIONALE,
REPRESENTATIVE
PHRC National
Investigateur-Coordinateur :
Pr Christophe Delacourt Pneumologie Pédiatrique
Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares de l'enfant
Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
Inserm U955, Paris
Méthodologie/Biostatistiques :
Dr Babak Khoshnood/Pr François Goffinet INSERM U953
Port-Royal, Paris
Malformation adénomatoïde kystique
Atrésie bronchique
Séquestration
Emphysème lobaire
Malformations pulmonaires : de quoi parle-t-on ?
K. bronchogénique
«Kystes » = Voies aériennes dilatées,
avec épithelium de type bronchiolaire, et
communiquant avec le parenchyme
adjacent du poumon normal
MAKP 3 mois
Témoin 6 mois
Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0
Une nomenclature inadaptée : des « kystes » qui n’en sont pas
15-25% des lésions kystiques avec critères
histologiques de MAKP ont vascularisation
systémique associée
1/3 des lésions avec vascularisation
systémique ont critères histologiques de
MAKP
Holdre & Langston Pediatr Pulmonol 1986
Laurin et al. Pediatr Radiol 1999 Imai & Mark. Arch Pathol Lab Med 2002 Hadchouel et al. US Obstet Gynecol 2011
« It seems more appropriate to consider systemic
vascular connections as variants of the underlying
malformation, rather than as a separate primary
process »
Langston, Semin Pediatr Surg 2003
Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0
Une nomenclature inadaptée : chevauchements malformatifs
Branching normal
Perte de contrôle de l’architecture
normale des voies aériennes
± Perte de contact avec l’arbre
bronchique normal
± Persistance de vascularisation
systémique
[…] What is actually seen should be described, without embryological or
pathological speculation, which may later be proved wrong.
European Task Force, Paediatr Respir Rev 2012
Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0
Un processus pathologique probablement commun
Exemple de FGF10/FGFR2b
voie de signalisation essentielle à la morphogenèse
des voies aériennes de conduction
Ho
ku
to e
t J
BC
20
03
Clement et al. PLoS ONE 2012
FGF10 : expression
focale dans le
mésenchyme distal
Gradient de diffusion de
FGF10 (géométrie 3D chez
l’embryon de souris)
Weaver et al. Development 1999
Migration de l’endoderme
induit par gradient de FGF10
FGF10
Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0
Anomalie primitive de la morphogenèse des voies aériennes ?
Injection parenchymateuse d’Ad-FGF10 à fetus de rat
(Gonzaga et al. AJRCMB 2008)
à E15,5 (pseudoglandulaire) à E18,5 (canaliculaire)
E18,5 P7 E19,5 P7
Proximal Distal Proximal Distal
Hétérogénéité des phénotypes cliniques reproduits par variations dans le
temps et l’espace d’une dysrégulation FGF10
Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0
Anomalie primitive de la voie FGF10/FGFR2b ?
FGF10/FGR2b est fortement exprimé dans le tissu des MAKP, et pas dans le tissu
d’autres anomalies « kystiques »
MA
KP
P
neu
mo
bla
sto
me
kysti
qu
e
FGF10 FGFR2b
Lezmi et al. Orphan J Rare Dis 2013
Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0
Anomalie primitive de la voie FGF10/FGFR2b ?
Médecine prénatale : opportunité pour mieux comprendre les
malformations pulmonaires congénitales
Dates de formation
différentes ?
Mécanismes moléculaires
différents ?
Contexte génétique
différent ?
Dense, avec refoulement
médiastinal majeur; pas d’ascite,
pas d’hydramnios
Microkystique, avec
refoulement médiastinal,
ascite, et hydramnios
Imagerie prénatale :
Hétérogénéité phénotypique (dense, kystique, mixte)
Hétérogénéité évolutive (variations volumiques, compression médiastinale)
Médecine prénatale : quelques marqueurs pronostics
Mesures volumiques : CVR (Congenital pulmonary malformation volume ratio)
Mesures dimensions maximales (LxHxP) dans 2 plans perpendiculaires (sagittal et
transverse)
Assimilation du volume malformatif au volume d’une ellipse
V = 4/3 ∏ x L/2 x H/2 x P/2
V = L x H x P x 0,52
Normalisation pour âge gestationnel
CVR = V/Périmètre crânien
Crombleholme et al. J Pediatr Surg 2002 Ehrenberg-Buchner et al. Am J Obstet Gynecol 2013
CVR > 1.0
= risque
de DR
néonatale
CVR > 1.6 = risque
d’anasarque fetal
Médecine prénatale : quelques marqueurs pronostics
Aspect hyperéchogène et régression anténatale
Hadchouel et al. US Obstet Gynecol 2011
P = 0.001
Une régression spontanée est observée dans 20-60% cas Régression échographique ne signifie pas disparition complète
Facteurs univariés (p<0,05) :
Aspect échographique
Vascularisation systémique associée
Terme de naissance
Analyse multivariée :
Aspect hyperéchogène (p=0,0004)
Mieux comprendre les malformations pulmonaires congénitales
Un contexte français favorable
Un réseau clinique postnatal : RespiRare Une recherche fondamentale Inserm U955
1 centre de référence
(Trousseau, Necker, CHI Créteil)
8 centres compétences
18 CHU affiliés aux centres de compétence
1 banque tissulaire (PHRC MAKP)
Expertise technique
(microdissection laser)
Plateaux OMICs transcriptome / protéome
Collecte nationale prospective
de données postnatales
Trois limites principales
Données RespiRare non exhaustives, et sans contrôle adéquat
Pas de lien formalisé avec les équipes de DAN
Nombre insuffisant de patients pour validation d’algorithmes décisionnels
ou pour recherche de mutations rares
25% avec symptômes
néonataux
13% avec symptômes sévères
(O2 ± ventilation)
6% avec chirurgie < 30j
2% de décès
Cohorte prospective Respirare 89 enfants avec diagnostic prénatal de
malformation pulmonaire congénital :
8 centres (Necker n=53 (60%) ; janv 2008-mars 2013)
Ruchonnet-Metrailler et al. Pediatrics 2014
Cohortes : mieux décrire pour
mieux prévenir
Facteurs prédictifs de DR néonatale
Ruchonnet-Metrailler at al. Pediatrics 2014
89 fœtus avec malformation pulmonaire congénitale
NON (n = 57) OUI (n=32)
Aucun : 48
Modérés : 3
Sévères : 2
Aucun : 2
Modérés : 0
Sévères : 2
Aucun : 9
Modérés : 3
Sévères : 1
Aucun : 8
Modérés : 4
Sévères : 7
NON (n=53) OUI (n=19) OUI (n=4) NON (n=13)
Déviation médiastinale ?
Ascite, hydramnios, ou CVRmax > 0,84 ?
Symptômes
respiratoires à
la naissance :
VPN pour DR
sévère = 0,96
VPN pour DR
sévère = 0,92
LES GRANDES ORIGINALITES DU
PROJET MALFPULM
Etablir une cohorte prospective intégrant les aspects prénataux
ET postnataux
Assurer une exhaustivité maximale du recrutement
Obtenir un nombre de patients suffisants pour permettre une
validation interne des algorithmes décisionnels
Obtenir une banque tissulaire permettant l’étude de la
prévalence de marqueurs pré-cancéreux
Première large cohorte prospective au niveau international
OBJECTIFS DU PROJET MALFPULM
OBJECTIF PRINCIPAL
Développer un modèle pronostique permettant d’estimer le risque de DR néonatale
chez les enfants avec diagnostic prénatal de MPC
OBJECTIFS SECONDAIRES
Identifier les facteurs de risque de complications prénatales chez les
fœtus ayant une MPC
Identifier les facteurs de risque de DR sévère à la naissance chez les
enfants avec diagnostic prénatal de MPC
Constituer une banque de tissus chez des enfants parfaitement
phénotypés
Evaluer la fréquence des mutations K-ras dans les cellules épithéliales
qui bordent les kystes de la malformation, et identifier les possibles
facteurs prédictifs de ces mutations
Objectif secondaire :
MAKP et mutations pré-carcinogènes
Lantuejoul et al. Am J Surg Pathol 2007
intra-
kystiques :
3/3 K-ras +
extra-kystiques
: 2/3 K-ras +
CBA :
3/4 K-ras +
Associations ponctuelles de carcinomes bronchiolo-alvéolaires et MAKP type I
Transformation maligne potentiellement liée à la présence de clusters de cellules à
mucines avec mutation K-ras
MAIS :
ilôts mucineux inconstants: 26% à 50% des MAKP de type 1 (Rossi, Histopathology 2012;
Stacher, Human Pathol 2004; Wang, Respirology 1999)
présence de mutations de KRAS non confirmée dans série de 34 MPC (Guo, Hum
Pathol 2007)
Prévalence réelle des mutations K-ras ?
Facteurs prédictifs de présence de mutation ?
Identification d’une MPC chez un fœtus, et évaluation de référence par un CPDPN
Inclusion
Suivi prénatal de routine
Recueil de données à chaque
consultation ou examen
Contact par le TEC avec la
maternité choisie pour
l’accouchement ± service de
néonatologie
Naissance
Suivi post-natal de routine
Recueil tous les 6 mois de données cliniques (consultation par le praticien
référent ou appel téléphonique par le TEC) jusqu’à 2 ans (e-CRF)
Si chirurgie : collection tissulaire pour
analyse des mutations KRAS
Recueil standardisé des données
néonatales (Fax)
Information par le TEC du référent
pédiatrique (médecin/chirurgien)
du centre RespiRare correspondant
e-CRF Transmission
d’images (écho
± IRM) via CD
consultations et examens selon décision du praticien en charge de la
femme enceinte
EVALUATION : CRITÈRE PRINCIPAL
Modèle pronostic multivarié pour les DR à la naissance : fréquence
respiratoire > 60/min, ou signes de rétraction (score de Silverman supérieur
ou égal à 2). Au moins un de ces signes doit être persistant à 15 'de vie.
EVALUATION : CRITÈRES SECONDAIRES
Modèle pronostic pour les DR néonatales sévères : présence d'au moins un
des paramètres suivants: nécessité persistante d’une oxygénothérapie à 15'
; nécessité persistante à 15' d’une assistance ventilatoire (non invasive ou
invasive) ; décès néonatal
Modèle pronostic après exclusion des diagnostics différentiels : (i) un
diagnostic alternatif est confirmé par un néonatologiste ; (ii) résolution de
la DR par traitement du diagnostic alternatif ; et (iii) pas d’exérèse
chirurgicale de la MPC < J28
Facteurs de risque pour les complications prénatales
Prévalence des mutations Kras
NOMBRE PREVISIBLE D’ENFANTS
Données françaises du réseau EUROCAT (2008-2011):
prévalence des MAKP entre 1,34 et 1,94/10000 naissances
taux de mort fœtale ou d’ITG en moyenne de 8%
Nombre attendu de naissances avec malformations pulmonaires est
de 131 à 190 par an
Collection des données pendant 3 ans permettra d’obtenir une
cohorte de 393 à 570 patients
MAKP: environ 75% de
l’ensemble des malformations
pulmonaires congénitales
Nombre annuel de naissances
vivantes en France: environ
800000
ESSENTIEL pour garantir un recueil exhaustif des cas de
malformations pulmonaires, dès la période prénatale.
Inclusion des femmes enceintes, basée sur un formulaire de non
opposition donné à la patiente
Collection de données prénatales à chaque visite
Transmission d’images pour une relecture centralisée des mesures
de la malformation
Aucun changement dans la surveillance clinique et les décisions
thérapeutiques proposées par l'équipe en charge de la mère.
Intégration de l’ensemble des investigateurs des CPDPN aux
publications sous la forme d’un « MALFPULM group »
Quel est le rôle des CPDPN ?
URC Paris Centre coordonne la mise en place et le déroulement
TEC dédiés (ou complément de financement de TEC en local)
Conférence téléphonique organisée à la rentrée avec chaque
CPDPN pour l’organisation pratique des inclusions et du recueil des
données, qui peut différer d’un centre à l’autre, selon le nombre
anticipé d’inclusions.
Recueils papier ou par e-CRF sont possibles.
Quelle aide logistique est apportée pour ce projet ?
Il est prévu d’inclure 400 patientes en 3 ans.
Début des inclusions dès le retour favorable de la CNIL
(CPP et CCTIRS acquis)
Quel est le calendrier prévisionnel ?