Post on 25-Jul-2019
HİPOFRAKSİYONUN
RADYOBİYOLOJİSİ Hale Başak Çağlar
Medipol Üniversitesi
Radyasyon Onkolojisi
İstanbul
SUNUM PLANI • Hipofraksiyonasyonun tanımı
• Radyobiyolojinin 4R’si
• Standart fraksiyonasyon
• LQ model – geçerli mi?
• Radyosensitivite (5. R)
• Stereotaktik tedavilerde 4R
• Hücre siklusu, vasküler etkiler, hipoksi, DNA tamiri
• Diğer faktörler
• Özet
HİPOFRAKSİYONASYON, SRS, SBRT,
SABR • Konvansiyonel fraksiyonasyon (1.8-2Gy)
• Hipofraksiyonasyon
• 2.5 Gy ve üzerinde fraksiyon dozu
• Stereotaktik radyocerrahi
• Tüm doz tek fraksiyonda verilir
• Genelde intrakranial / spinal
• SBRT / SABR’nin bazı nadir durumları
• Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT)
• SABR
• 1-5/8 fraksiyon (5-20 Gy)
• Farklı tedavi anlayışı
• Normal dokulara anlayışlı değil / küçük alanlar
RADYOBİYOLOJİNİN 4R’Sİ
• Repopulation, Redistribution, Repair,
Reoxygenation
• Emniyetli ve etkin doz fraksiyonasyon
şemalarının uygulanmasına olanak sağlar
• CHART / EORTC 22851
• İlaçların konkomitan kullanımlarında da geçerlidir
• Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation
• EGFR blokajı (baş boyun kanserlerinde cetuximab)
• DNA tamir inhibitörlerinin kullanımı
• Glial tümörlerde VEGF inhibitörlerinin kullanımı
4R Kanser Biyolojisini de Açıklayabilir…
Harrington et al, Clinical Oncology 2007
Harrington et al, Clinical Oncology 2013
Radyobiyolojinin 4R’si (birbirine zıt olarak
çalışan faktörler)
• Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına
geçmeleri
• Repopulation ve Repair
• Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır
• Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde
radyasyon toleransında artma
• Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi
• Radiosensitivity (5. R)
• Tümörün intrinsik sensitivesi (LQ model)
Radyosensitivite (LQ model) ve
Konvansiyonel Fraksiyonasyon
• Hücrelerin üreme yeteneklerinin kaybını modeller
(İntrinsik radyosensitivite)
• Kolay ve kullanışlıdır
• α (lethal / onarılamaz) ve β (sub-lethal / onarılabilir)
• α/β oranı birçok normal doku ve tümörler için belirlenmiştir ve
klinik kullanıma girmiştir (1)
• Fraksiyone radyoterapi için izodoz
hesaplamalarında kullanılır (2)
• Hiperfraksiyonasyon çalışmaları ile valide
edilmiştir (CHART / CHARTWELL)
Radyosensitivite (LQ model) ve
Hipofraksiyonasyon
• LQ model her fraksiyon arasında tam
reoxygenation olduğunu varsayar
• LQ model matematiksel olarak eğimli bir
sağkalım eğrisi veriyor (β nedeniyle)
• İnvitro uygulamalarda ise lineer sağkalım
eğrisi mevcuttur
• LQ model yüksek doz/fraksiyonda hücre
ölümünü abartıyor mu?
Radyosensitivite (LQ model) ve
Hipofraksiyonasyon – Literatür • LQ model SBRT için uygulanabilir mi?
• Brenner et al (10-18Gy’e kadar uyumludur) (1)
• Kirkpatrick et al (uyumlu değildir) (2)
• LQ model SBRT için adapte edilebilir mi?
• LQ eğrileri düşük doz/frx için geçerlidir (3)
• Universal Survival Curve (USC) ve tek fraksiyon eşdeğer doz (4)
• PTV dışındaki normal doku için USC daha uyumlu (5)
• LQ model yüksek α/β oranı oran hücreler için SBRT
adaptasyonuna izin verir
• Daha hipoksik ve hızla prolifere olan hücreler için geçerli
Konvansiyonel Fraksiyonasyonda 4R
• Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına
geçmeleri
• Repopulation ve Repair
• Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır
• Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde
radyasyon toleransında artma
• Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi
RT ve Redistribution (Reassortment)
• Hücrelerin
radyosensitivitesi
hücre siklusunun farklı
dönemlerinde
değişiklik gösterir
• S fazı en dirençli faz
• Geç G2 ve M fazı en
duyarlı faz
• Sinclair and Morton
Biopysics J, 1965
SBRT ve Redistribution
• HL-60 hücrelerine 4 ve
20Gy RT sonrası
ölçümleri
• 4Gy: Geç S ve G2
fazındaki hücreler 4
saat sonra apoptoz ile
ölüyor
• 20Gy: Hücre
siklusundan bağımsız
ölüm
SBRT ve Repopulation/Redistribution
• Konvansiyonel fraksiyonasyonda repopulation 3-
4 haftada başlıyor
• Repopulation: SBRT 1-2 haftada biten tedaviler
• SBRT ile etkisini gösteremez
• Redistribution:
• Hücre siklusu fazları arasında apoptotik ve nekrotik
ölümler
• Cell cyle arrest olamaz
• SBRT ile etkisini gösteremez
Sub-lethal hasarın onarılması (Repair)
• Memeli tümör hücrelerinin
invivo onarımı
• Belli et al, J Natl Cancer
Inst 1967
• Fare deri hücrelerinin tek
ve bölünmüş radyasyon
dozlarındaki tamir
mekanizması
• Emery et al, Radiat Res
1970
SBRT ve Repair
• SBRT: 80 Gy gibi yüksek dozlarda bile DNA tamir
mekanizması çalışıyor (hücre kültürü çalışmaları)
• Doz ile doygunluk yok
• Yüksek radyasyon dozu ile tamir fokusları daha yoğun ve
hızlı oluşuyor
• DNA analizleri
• Gerweck et al, 2006
• Kendini onaran ve onaramayan hücre kültürleri
• 4x5 Gy, 15 Gy ve 30 Gy
• Kendini onaramayan hücrelerde büyüme geriliyor
• En önemli belirleyici hücrenin radyoduyarlılığı
Reoxygenation,
konvansiyonel RT ve SBRT
karşılaştırmasındaki en önemli
‘R’
…eğer tümör hücrelerinin
hipoksik olduğunu varsayarsak
Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve
Reoxygenation
• Tümörlerde oksik ve
hipoksik alanlar vardır
• X-ray oksik hücrelere daha
fazla etkilidir
• RT’den hemen sonra
hücrelerin çoğu hipoksiktir
• Zamanla reoxygenation ile
değişir
• Fraksiyonasyon hipoksiyi
yener
Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve
Reoxygenation
• Hipoksi kronik veya akut
olabilir
• Hipoksik hücreler
radyasyona dirençlidir
• Tedavi başarısızlığı
konusunda önemlidir
• Hayvan tümör hücrelerinde
reoxygenation
gösterilmiştir
• İnsan tümör hücrelerinde
ise indirek
SBRT ve Reoxygenation • Carlson et al, hiposik durumlar için öngörüler (1)
• Tek 18-24 Gy dozlarda hücre ölümünde kayıplar olabiliyor (3 logs
of cells) – hipoksik hücrelerde yüksek doz/frx kullanmamak???
• Doz artırımı ile engellenebilir (2,3)
• Oksik duyarlılaştırıcılar kullanılabilir (2,3)
• Brown et al, farklı SBRT şemaları ile radyasyona bağlı
hücre ölümleri araştırmaları (4)
• 3x20Gy hiposik tümörlerde yeterli olamıyor !!!
• NSCLC’de SBRT sonuçları (klinik) iyi
• Direk hücre ölümü dışında ek etkiler var
• Vasküler hasarın sekonder etkileri
• İmmünolojik etkiler
SBRT: İndirek vasküler hasar
• 3-8Gy/frx dozlarında vasküler hasar daha az belirgin
• Yüksek doz/frx hipoksik hücrelerde reoxygenation’u
engelleyebilir
• Reoxygenation fraksiyonlar arasında olur (bize fraksiyon lazım)
• 10Gy/frx üzerinde heterojen vasküler hasar (1)
• 24 saatte vasküler fonksiyon azalması (2), 7 günden daha az
zamanda vasküler fonksiyon kaybı (3), perfüzyon CD11b (stem
cell) ile düzeliyor (4)
• <2.5Gy kan akımındaki azalma 6-12 saatte eski haline dönüyor
• 5-10 Gy, tümör kan akımı 2-3 günde eski haline dönüyor
• 10-15Gy, tümör kan akımı 1-7 gün boyunca azalıyor
• 15-20Gy, kan akımı hızla düşüyor
SBRT: İndirek vasküler hasar
• Tek 20Gy sonrasında
fonksiyonel vasküler
hacimde hızlı düşüş,
20Gy’in 4 fraksiyonda
verilmesine göre daha
belirgin
• Plazma proteinlerinin
ekstravazasyonu (vasküler
permeabilite) 20Gy
uygulamadan 24 saat
sonra ortaya çıkar
• Park, Griffin et al, 2012
SBRT: İndirek vasküler hasar
• 30Gy/1frx ile tümör boyutu
ve vasküler fonksiyonlar
• Endotelyal hücre ölümü
• Frajil tümör damarlarında
kollaps
• Plazma proteinlerinin
ekstravazasyonuna bağlı
intertisyel sıvıda artış
• Song CW et al, 1971
İndirek Etkiler: Anti-tümör İmmünite
• SBRT tümör odağını immünojenik bir merkeze
dönüştürüyor: Sistemik immün yanıt artıyor
• High Mobility Group Protein B1 (HMGPB1) salınımı
• SBRT uygulamaları sonrasında başka odaklarda
antitümör etki – klinik kanıt (1)
• Pre-klinik çalışmalarda da gösterilmiş (2)
• >2.5 Gy (3)
• Sadece SBRT ile (4)
• Konvansiyonel RT ile data yok
• ‘Sistem Biyolojisi’
İndirek Etkiler: Kanser Kök Hücresi
• Solid tümörlerde hiyerarşik bir organizasyon mevcuttur ve
içlerinde kendilerini yenileyen kanser kök hücreleri
bulunur
• Kanser kök hücreleri radyorezistandır (1)
• Relapsın nedenidir
• Kanser kök hücreleri perivasküler nişte izole edilmiştir
• Tümör endotel hücreleri kanser kök hücrelerinin yenilenmesi için
gerekli ortamı sağlar (2)
• Endotel hücrelerini hasarlayan SBRT kanser kök
hücrelerini eradike edebilir
• LQ modeli aşan ölümlerin nedeni???
Özetle…
• Yüksek doz/frx
• LQ model uymaz / uyar
• Vasküler etkiler
• İmmün etkiler
• Kök hücre etkileri
• ‘Modest’ doz/frx
• LQ model uyar
• İndirek hücre ölümü yoktur
• 4R
• En önemlisi reoxygenation
• Neovaskülarizasyon önemli olabilir