Haemolyticus uraemiás szindróma

Dr. Túri SándorDr. Túri Sándor

SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, SzegedSzeged

A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA TÜNETEITÜNETEI

HAEMOLYTICUS ANAEMIAHAEMOLYTICUS ANAEMIA

THROMBOCYTOPENIATHROMBOCYTOPENIA

NEPHROPATHIANEPHROPATHIA

MICROANGIOPATHIAMICROANGIOPATHIA

NEUROPATHIANEUROPATHIA

Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (1)

Haemolyticus uraemiás szindrómaHaemolyticus uraemiás szindrómaFertõzés utániFertõzés utáni

E. coli 0157 H:7Shigella dysenteriaeneuraminidáztermelõ kórokozókhoz társult egyéb infekciók

Sporadikus, nem fertõzéshez társultSporadikus, nem fertõzéshez társultöröklöttöröklött

autoszomális recesszívautoszomális domináns

gyógyszer okoztagyógyszer okoztacyclosporin A, mitomycin Coralis anticoncipiensek

terhességhez társultterhességhez társultszisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódószisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódótranszplantációhoz társulttranszplantációhoz társultsclerodemával jelentkezõsclerodemával jelentkezõcarcinomához társult carcinomához társult

Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (2)

Thromboticus thrombocytopeniás purpuraThromboticus thrombocytopeniás purpuraIdiopathiásIdiopathiásSzekunderSzekunder

szisztémás lupus erythematodeshez társultcarcinomához társultHIV-1-hez társultöröklöttgyógyszer okozta

kokain, quinidin

AA haemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztásahaemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztásafõleg glomeruláris érintettség

(kisgyermekekben)főleg vascularis érintettség

(nagyobb gyermekekben)akut corticalis nekrózis

CONTROL ACUTE HUS in HUS FAMILY HUS REMISSION MEMBERS

KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK

D + HUS:D + HUS: homogén entitáshomogén entitás

vero/shiga toxin kóroki szerepevero/shiga toxin kóroki szerepe

prodromális betegség: akut gastroenteritisprodromális betegség: akut gastroenteritisrapid kezdet:rapid kezdet: szinkronban hemolízis,szinkronban hemolízis,

thrombocytopénia, azotémiathrombocytopénia, azotémia

gyermekeken gyakoribb, mint felnõttekbengyermekeken gyakoribb, mint felnõttekben

ritkán recidiválritkán recidivál

jó prognózisjó prognózis

Bevezetõ gastrointestinális tünetekBevezetõ gastrointestinális tünetek

(1–15 nap)(1–15 nap)

hasi fájdalomhasi fájdalom

hányáshányás

véres hasmenésvéres hasmenés

Elkülönítendõ:

colitis ulcerosa

appendicitis

invaginatio

rectalis prolapsus

gastroenteritis

akut bakteriális enterocolitis

Chron betegség

Véralvadási rendszer HUS-banTHROMBOCYTATHROMBOCYTA

IN VITROAGONIS-TÁKRA

SZÁM

ÉLETTARTAM

AGGREGÁCIÓ

4 FAKTOR SZÉRUMTHROMBOCYTA

BETA-THROMBOGLOBULIN SZÉRUM

THROMBOCYTA

SEROTONIN SZÉRUM

THROMBOCYTA

ALVADÁSI FAKTOROK

PI NORM.

PTI NORM.

FIBRINOGEN NORM.

V. FAKTOR NORM.

VIII. FAKTOR

FDP

VIII. FAKTORMULTIMER

FIBRONECTIN

Vesefunkció rapid beszûkülése

szérum kreatinin, UN, K, foszfor, húgysav fokozottmetabolikus acidózisszérum Na, Ca, HCO3, albumin csökkentszérum koleszterin, triglicerid, foszfolipid fokozott

Oliguria miatt congestiv szívelégtelenség(lehet iatrogén is)kisvérköri pangáshypertonia

Agyoedema, központi idegrendszeri tünetek(irritabilitás, aluszékonyság, görcsök, kóma)hypertonia, microthrombusok, agyvérzés súlyosbítjákhemiparesis, kérgi vakság, agytörzsi érintettség

Elektrolit és metabolikus rendellenességek HUS-ban

metabolikus acidózisSe Na /K húgysav összfehérje/albumin lipidek máj enzimek (SGOT, SGPT, LDH, GGTP)Bi Ca P

Hematológiai tünetekHematológiai tünetek

hemolitikus anémia (fragmentocytosis, COHb-,

MetHb-, LDH-, szérum bilirubin fokozott,

reticulocytosis +/-,

Coombs teszt negatív, haptoglobin szint alacsony)

petechiák, buccalis nyálkahártyavérzések

Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma

hiányzik a véres hasmenéstünetek aszinkron manifesztálódásaprognózis sokkal rosszabb (mortalitás: 70%)

Pathogenesis::prosztaciklin defektusprosztaciklin defektuscitokin felszabaduláscitokin felszabadulásneutrophil aktivációneutrophil aktivációreaktív oxigén gyökökreaktív oxigén gyökökthrombocyta aktivációthrombocyta aktivációvon Willebrandt f. felszaporodásvon Willebrandt f. felszaporodás

Etiológia:heterogén

ETIOLOGY OF HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

90% of pediatric cases due to Shiga toxin- E. coli (O157:H7)• 10% are atypical cases with other causes•of these, 40% pneumococcus origine•50% disorders of complement

• thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)•TTP-HUS spectrum of related disorders•TTP has same manifestations, PLUS …

•neurologic involvement•fever

Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.

HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

CLINICAL SPECTRUM OF TTP-HUS

Veyradier, A, 2001, Blood 98:1765-1772.

ATYPICAL HUS

Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.

Other causes of atypical hemolytic-uremic syndrome

Other pathogensS. pneumoniae HIVQ fever CMVStaphylococcus Hantavirus

Drugscyclosporine bleomycintacrolimus cisplatinmitomycin

Underlying medical conditionsUpshaw-Shulman syndrome MCP deficiencyfactor H deficiency factor I deficiencycobalamin-C disease

Légúti infekcióhoz társult HUS

Neuraminidázt termelõ baktériumok (pneumococcus, stb.),

ricketsiák, vírusok hatására

endothel sejtek

leukocyták

thrombocyták elvesztik szialoprotein tartalmukat a sejtmembránból.

Felszínre kerül a Thomsen–Friedenreicht (T) antigén

a plazmában jelen van a T-antitest (IgM-típusú)

Vvt-k, thrombocyták hemagglutinációját okozza

(álpozitív Coombs teszt)

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

DRUG-ASSOCIATED• cyclosporine/tacrolimus-associated

•mechanism unclear•seen in solid-organ or stem-cell transplantation, and non-transplant

•estimated incidence of 1-5% following stem-cell transplantation

•no clear dose-response association to risk•usually observed in first 6 months after transplantation•disease can be localized or systemic•events associated with higher rate of graft loss or mortality

•therapeutic interventions•treat co-inciting factors (CMV infection)•dose reduction•withhold drug, switch to alternate drug•plasma exchange transfusion•corticosteroids•IVIG

• also reported with Campath (alemtuzumab, anti-CD52)Zakarija A, et al, 2005, Semin Thromb Hemost 31:681-690.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

UPSHAW-SHULMAN SYNDROME• congenital deficiency of ADAMTS-13

•protease cleaves vWF multimers• presents at birth with hemolytic anemia and thrombocytopenia• renal involvement develops later in life

• inhibitor auto-antibodies to ADAMTS-13 can also cause similar syndrome

Brass, L, 2001, Nature Med 7:1177-1178.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

COBALAMIN-C DEFICIENCY• disorder of vitamin B12 (cobalamin) metabolism

• hyperhomocysteiemia• methylmalonic aciduria

• presents with atypical HUS and neurological symptoms• early onset seizures• hypotonia• developmental delay• retinopathy• macrocytic anemia• neutropenia

Tefferi, A, et al, 1994, Mayo Clin Proc 69:181-186.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

FACTOR H DEFICIENCY• thought to account for 10-22% of atypical HUS cases• reported in both familial and sporadic forms• usually presents in infancy or early childhood, but may present in adulthood

• one study of 16 FH-deficient patients•6 with homozygous deficiency

•4 had membranoproliferative glomerulonephritis•2 had atypical HUS

•10 had heterozygous deficiency•all developed atypical HUS

• homozygotes had low levels of FH, C3, FB and CH50

• heterozygotes had low to normal values

Dragon-Durey, M-A, et al, 2004, J Am Soc Nephrol 15:787-795.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

FACTOR I DEFICIENCY

• reported only in sporadic forms of atypical HUS• in one study, 2 out of 76 patients with atypical HUS had FI deficiency

• most reported cases involve heterozygous mutations• no increased susceptibility to infection

• homozygous FI deficiency associated with increased infection susceptibility

• encapsulated organisms (meningococcus, pneumococcus, hemophilus)• acquired C3 deficiency due to uncontrolled consumption

Dragon-Durey, M-A, et al, 2005, Springer Semin Immun 27:359-374.Kavanagh, D, et al, 2005, J Am Soc Nephrol 16:2150-2155.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

COMPLEMENT DYSREGULATION

• outcomes of atypical HUS•overall 50% of patients develop ESRD•25% mortality during acute illness

• end-stage renal disease•70% with FH-deficiency HUS develop ESRD or die•>60% with FI-deficiency HUS develop ESRD•86% with MCP-deficiency HUS remain dialysis-free

•70% had recurrence of HUS

Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.

Recidiv haemolyticus uraemiás Recidiv haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma

vesetranszplantáció után

orális fogamzásgátlók

mellett

terhességhez társultan

idiopathiásan

Familiaris haemolyticus uraemiás Familiaris haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma

Klinikai tünetek: nincs diarrhoeás prodrómaprogresszív lefolyásrekurrálhat a transzplantátumban is

Szövettan: arterioláris elváltozásokorális fogamzásgátlók, terhesség kerülendõ

Formái:1. Napokon-heteken belül még egy családtag megbetegszik.

prognózis jó.2. Két családtag betegsége között több, mint egy év telik el.

mortalitás 65%.3. Autoszom domináns öröklõdés.

alacsony C3 komplement, PGI2 defektus.

A HUS KEZELÉSEA HUS KEZELÉSE

DIALYSIS (pd, hd)

VVT TRANSZFÚZIÓ

PLAZMAFEREZIS

ANTIOXIDÁNS TH.

PGI2 INFÚZIÓ, THROMBOCYTA AGGR. GÁTLÓK

AddressThrombocytopenia

•Transfuse for:• Symptomatic Bleeding• Pre-op for Vascular Access Devices and Plt < 50k

Most would agree to be overly cautious/conservative with plt transfusions, as they provide more substrate for the pathologic process.

ExperimentalTherapies

Primary Treatment• Eculizimab• Cryopoor FFP• Plasmapheresis/ Exchange• Anti-platelet Agents• Anti-coagulants / fibrinolytics• Vitamin E• IVIG• PGI2 Infusion• Lasix with Replacement IVFPts tx’ed with FFP had less cortical necrosis than those withoutFFP beneficial in non-diarheal HUSFFP contraindicated in pneumococcal HUS

HUS ARF is a uriacid nephropathy. Try Lasix 2-3/mg/kg q4hr it is non-uricosuric

Újabb terápiás lehetõségek (1)Újabb terápiás lehetõségek (1)

A fokozott oxidatív stressz, csökkent antioxidáns

védelmi mechanizmusok alapján E-vitamin

kezelés, taurin-trikarboxilsav, von Willebrand-

faktorhoz kötõdve megakadályozza a

thrombocyták glikoprotein Ib-, IIb- és IIIa-

receptoraihoz kapcsolódását..

Újabb terápiás lehetõségek (2)Újabb terápiás lehetõségek (2)

Rekombináns von Willebrand-faktor, leszorítva ezzel a nagy von

Willebrand-faktor-multimereket a thrombo-cytaglikoprotein Ib-

receptorokról.

Atípusos, öröklõdõ haemolyticus uraemiás szindróma esetén a

graftban való recidíva veszélye miatt az élõ donortól történõ

vesetranszplantáció nem ajánlott..

KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK

TTP:TTP: bizonytalan kezdet

aszinkron manifesztáció

neurológiai tünetek dominálnak

véres széklet ritka

gyermekeken ritka

prognózisa bizonytalan

plazmaferezis hatásos lehet

TerápiaTerápia thromboticus thrombocytopeniás purpurában a

plazmaferezis elõnyös hatású

terhességben manifesztálódott thrombocitus thrombocytopeniáspurpura esetén, ha az antitrombin III-szint normális, plazmaferezist, ill. a 34. gestatiós hét után a szülés beindítását javasolják

antikoaguláns-fibrinolízist gátló, szteroidterápia sem HUS-ban, sem TTP-ben nem ajánlott kivéve ha komplement defektus van.

prosztaciklininfúzió indikációjáról megoszlanak a vélemények. 3–5 ng/kg/óra adagban alkalmazzák

Thromboticus thrombocytopeniás Thromboticus thrombocytopeniás purpurapurpura

Láz haemolyticus anaemia, thrombocytopeniás purpura, fluktuáló

neurológiai zavarok aszinkron manifesztációval kezdetben neurológiai tünetek az agyi érintettség a thromboticus occlusio következménye uremia viszonylag ritka, gyakori haematuria, proteinuria leukocytosis, balra tolt vérkép gyermekek esetében – a felnőttekhez képest – elvétve fordul

elõ

Neutrophilaktiváció, proteolitikus enzim- és szabadgyök-felszabadulás,

prosztaciklin hiány, thrombocytaaktiváció, lokális thrombosis és fibrindepozíció

von Willebrand-faktor-termelés és -felhasználása thromboticus microangiopathia (TMA) olyan veselaesio, melyben glomerulusokban és arteriolákban thrombusok vannak

Thromboticus thrombocytopeniás purpuraThromboticus thrombocytopeniás purpura

PatológiaPatológia

1. 1. Kisgyermekekben a kapillárisfal megvastagodik, az endothelsejtek duzzadtak szûkületet vagy elzáródást okoznak az arteriolaris érintettség rendszerint minimális

2. Nagyobb gyermekek és felnõttek arteriolaris elváltozások a glomerularis elváltozások mellett szerepe van a hypertonia kialakulásában az interlobaris arteriákban thrombusok láthatók intimaoedemával és

myointimalis sejtproliferációval különbözõ stádiumban szervülõ arteriolaris és kapilláris

microthrombusok mutathatók ki

Thomsen-Friedenreich Ag,Thomsen-Friedenreich Ag,HUS, & HemolysisHUS, & Hemolysis

TF TF

PneumococcalNeuraminidase

Low Blood PressureLow Blood Pressure Hypoxia Nephrotoxins

EndothelinAngiotensin Reperfusion:

O2 radicals

Decreased RBFMedullaryhypoxia ATP depletion

Decreased KfCapillary

leakDestruction

F-aktin/integrinsLoss of

cell polarity

DecreaasedNa+ transport

Celldesqumation

„Backleak”

Aggregationof THP

Tubularobstruction

„Medullarycongestion”

Low GFR Activationof TGF

Cellswelling

ARF

A haemolyticus uraemiás szindróma A haemolyticus uraemiás szindróma patomechanizmusapatomechanizmusa

Verotoxin (E. Coli 0157), shiga toxinVerotoxin (E. Coli 0157), shiga toxinneutrophil aktivációneutrophil aktivációcytokin és szabad oxigén gyök releasecytokin és szabad oxigén gyök releasethrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysisthrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysisdiffúz intravascularis coagulaciodiffúz intravascularis coagulacioWillebrand-faktor multimerWillebrand-faktor multimerPGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok)PGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok)fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása)fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása)

vagy: vagy: neuraminidase termelö kórokozókneuraminidase termelö kórokozóksialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodásasialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodásaneutrophil aktivációneutrophil aktivációreaktív oxigén gyök releasereaktív oxigén gyök releaseThomsen Friedenreich antigén felszínre kerülThomsen Friedenreich antigén felszínre kerülhaemaglutinációhaemaglutináció

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

DRUG-ASSOCIATED

Stepkowski, SM, 2000, Exp Rev Mol Med fig002ssh, fig003ssh.

Cyclosporine/Tacrolimus Sirolimus

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

PNEUMOCOCCAL-ASSOCIATED

• pathogenesis• microbial neuraminidase exposes Thomsen-Friedenreich (T) antigen• cryptic T-antigen found on erythrocytes, platelets, and glomeruli• overexpressed by carcinoma

• neuraminidase cleaves sialic acid, exposing T-antigen• bound by “natural” anti-T IgM antibodies• results in thrombotic microangiopathy

Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.

DIALIZIS KEZELÉS AKUT VESEELÉGTELENSÉGBEN

Peritonealis dializisCAPD szerelék (zárt rendszer)Tenkchoff katéterSeldinger módszer (subcutan alagút)Partialis omentectomia1,25 %, 2.5 % Glukoz- 135 mM NaCl oldatTöltési volumen: 30-50 ml/kgTöltési idő: 60-120 perc

Hemodializis (6 év felett), bicarbonat HD, HDFi.v. kanül80 ml/p vérátáramlás1.5-2 óra/nap

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROMECOMPLEMENT DYSREGULATIONCOMPLEMENT DYSREGULATION• pathogenesis of atypical HUSpathogenesis of atypical HUS

• activates complement cascade and C3a/C5a• C3a/C5a attract leukocytes, producing TNF and IL-8• cytokines cause endothelial damage and exposure of extracellular matrix• infection/inflammation increases rate of C3b formation• ECM exposure amplifies deposition of C3b and complement activation• lack of normal factor H, factor I, or MCP results in unchecked activation• progressive tissue damage occurs

http://www.biochem.ucl.ac.uk/~becky/FH/hus.php

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

COMPLEMENT DYSREGULATION• treatment

•plasma exchange and plasma infusions of FFP•32 FH-deficient patients treated with FFP

•67% in remission•similar results in FI-deficient patients•MCP-deficiency not amenable to FFP infusions or plasma exchange

•renal transplantation protective• renal transplantation

•30 FH-deficient patients underwent renal transplantation•80% had disease recurrence

•6 FI-deficient patients underwent renal transplantation•100% had disease recurrence

•transplanted MCP-deficient patients•10 MCP-deficient patients transplanted•1 had recurrence of HUS•low C3 and factor B levels – disease modifiers?

Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME

COMPLEMENT DYSREGULATION• complement components and pathways

Janeway, C, et al, Immunobiology, New York: Garland Science, 2005.

ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROMECOMPLEMENT DYSREGULATION• FH, FI, and MCP deficiency have incomplete penetrance

•disease modifiers or other factors may have role• environmental triggers

•infections•preceded 70% of those with FH mutation•60% of those with FI mutation•100% of cases of HUS in MCP-mutants

•pregnancy•trigger in 4% of FH-HUS•40% of FI-HUS

• multiple-hits•one pedigree in which atypical HUS occurred only with inheritance of ALL:

•MCP P131S mutation•MCP promoter polymorphism•dinucleotide insertion into FI gene•resulted in 50% expression level of each protein

Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.

A COMPLEMENT RENDSZER RENDELLENESSÉGEINEK SZŰRÉSE aHUS-ban

Se C3, Faktor B, H, és IGranulocyta MCP szintFH antitestekGenetikai analizis:

FH, FI, MCP, FB és C3 Hibrid FH/FHR1 gén MLPA

A C3 és a faktor B mutációja a két fő komponens az alternativ komplement aktivációbana C3-konvertáz defetusához, amely predisponál az aHUS kialakulására.