1

Gyógyszerstabilitás fogalma és jelentőségeStabilitásvizsgálatok követelményrendszerei.Stabilitásjelző vizsgálati módszerek validálása.Stabilitási szempontok.A vizsgálatok eredményeinek kiértékelése

Berényi Vilmos

2

Berényi Vilmosvegyész, analitikai kémiai szakmérnök, akkreditált EOQ-minőségügyi rendszermenedzser,regisztrált vezető felülvizsgáló

Telefon és fax:06-33-319-117

E-mail: info@wil-zone.huMobil: 06-70-327-91-78

www.wil-zone.hu

WIL-ZONE TANÁCSADÓ IRODA

Minőségügyi rendszerek felkészítése, auditjaVezetési-Szervezetfejlesztési tanácsadásDokumentációs rendszerekGyógyszeripari minőségbiztosítás tanácsadásProjektfelügyeletValidálás: tervek, jelentések, értékelésekStatisztikai megoldások, SPC, minőségtechnikákISO 9001, ISO 17025, GMP, GLP

3W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A

4

ICH TÉMAKÖRÖKn Q1 Stabilityn Q2 Analytical Method Validationn Q3 Impuritiesn Q4 [Pharmacopeia]n Q5 Biotechnological/Biological productsn Q6 Specificationsn Q7 GMPsn M4 Common Technical Document

5

ÚJ ICH TÉMAKÖRÖK

n Q8

Pharmaceutical Development

n Q9

Risk Management

n Q10

Pharmaceutical Quality System

6

ICH ÚTMUTATÓK (1)Good Manufacturing Practice

Q7

Good Manufacturing Practice Guide for ActivePharmaceutical Ingredients

Specifications

Q6A

Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New DrugProducts : Chemical Substances (includingDecision Trees)

Q6B

Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/BiologicalProducts

7

ICH ÚTMUTATÓK (2)

ImpuritiesQ3A(R1) Impurities in New Drug SubstancesQ3B(R2) Impurities in New Drug ProductsQ3C(R3) Impurities: Guideline for ResidualSolvents

Felszabadítási és lejárati időpontokra megadott specifikáció

8

ICH ÚTMUTATÓK (3)

Analytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Textand Methodology

Previously: Text on Validation of AnalyticalProceduresValidation of Analytical Procedures:

Methodology (in Q2(R1))

9

ICH ÚTMUTATÓK (4)

Stability

Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances

and Products (Second Revision)

Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New

Drug Substances and Products

Q1C Stability Testing for New Dosage Forms

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability

Testing of Drug Substances and Products

Q1E Evaluation of Stability Data

Q1F Stability Data Package for Registration

Applications in Climatic Zones III and IV

10

A STABILITÁSVIZSGÁLATOKCÉLJA:

n Bizonyítékot szolgáltatni arra, hogy egyadott gyógyszer-alapanyag, vagykészítmény minősége hogyan változik azidőben a környezeti feltételek(hőmérséklet, nedvesség, fény)változtatására

n Az újravizsgálati és lejárati idők, illetvetárolási mód meghatározása

n (a gyorsított stabilitás révén) a bomlásfelgyorsítása, a termék viselkedésénekpredikciója a teljes lejárati időben

11

Stabilitásvizsgálati szempontok

n Jóváhagyott terv (protokol),n Megfelelő, stabilitás-jelző, specifikus módszerekn Valós csomagolóanyagbann Kellő számú gyártási tétel (3)n Gyorsított vizsgálatokn Írott jegyzőkönyv (report)n MINTAVÉTEL kérdésein TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK, KAMRAn VIZSGÁLAT kérdései (tömegmérleg!)n SPECIFIKÁCIÓ kérdésein FELHASZNÁLÓI STABILITÁS

12

Drug substance ImpurityThresholds

ICH Q3A guideline specifies the thresholdsfor reporting, identification and qualificationof any new impurities observed in the laterstages of development as follows:

Maximum DailyDose (1)

ReportingThreshold (2,3)

IdentificationThreshold (3)

QualificationThreshold (3)

< 2g/day 0.05% 0.10% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)

0.15% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)

> 2g/day 0.03% 0.05% 0.05%(1) The amount of drug substance administered per day.(2) Higher reporting thresholds should be significantly justified.(3) Lower thresholds can be appropriate if the impurity is unusually toxic.

13

14

•Legalább 3 gyártási tétel teljes vizsgálatát jelenti•Legalább pilot (kisüzemi-félüzemi) méretű gyártás legyen, egylehet kisebb is, ha készítmény-stabilitásról van szó (a gyártásiméret egytizede, de minimum 100 000)•Az előállítás módja (pl. szintézisút, formulálási technika)egyezzen meg a nagyüzemi gyártáséval•Minőségparaméterei jellemezzék a majdani termék jellemzőit•Csomagolóanyagai - az eredeti termék-csomagolás•Ha lehet, a 3 tétel más hatóanyag-forrásból származzon•Minden hatáserősségre és kiszerelési formára el kell végezni,ha nincsen könnyítő vizsgálati terv•Minden, korábbi stabilitásvizsgálatot figyelembe kell venni

Stabilitásvizsgálati program

15

Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a normál tárolással

• 3 hónapos rendszerességgel az első évben,• hat hónaponként a második évben és• ezt követően évente

Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a gyorsított tárolással

• Legalább 3 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 6 hónapig

Közbenső tárolásra van szükség, ha a gyorsított tárolásúmintáknál „jelentős változás” áll be

• Legalább 4 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 12 hónapig

Stabilitásvizsgálati ütemezés

16

•Hatósági beadás: minimum 6-12 hónapos adatok kellenek•Tárolási utasítás (a csomagoláson pl.)

Követő stabilitásvizsgálat

•Változások esetén•Évente legalább egy gyártási tétel esetén•Deviációk esetén•OOS esetén

16

Egyéb szempontok és követőtevékenységek

1717

TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK

1818

TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK

Záró, vagy félig áteresztő csomagolásban lévőtermékek esetén:

1919

TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK

2020

TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK

IQ-OQ

Megelőző karbantartás

Képzés

Kalibrált, de legalábbis visszavezethetőmérőműszerek

Folyamatos monitorozás

Regisztrátumok

Vészjelző

SOP-ok (nyitás, deviációk, felügyelet)

„Disaster Plan”

21

FÉNYSTABILITÁS

2 részből áll: Kényszerített bomlási teszt + igazoló vizsgálat (1 sarzs!)

A besugárzó fény spektrumát ismerni kell

Sötét kontroll szerepe! (pl. fénytől védett csomagolásban)

Hideg fehér fluoreszcens lámpa + látható és UV-fény, illetve Xenon-lámpa, fém-halid lámpa

D65 (ISO 10977) / ID65

jelentős 320 nm alatti fényt nagy részében ki kell szűrni

Közeli UV fluoreszcens lámpa 320-400 nm

1.2 millió lux-óránál nem nagyobb expozíció történjen és a közeli UV-energia összességében ne halaja meg a 200 wattóra/m2-t

SST: 2%-os kinin-HCl-dihidrát (USP) abszorbancia-méréssel 400 nm-en

2222

FÉNY-STABILITÁS

23

„JELENTŐS VÁLTOZÁS”

Alapanyagokra - ha a specifikációt nem teljesíti

Készítményekre

•5% hatóanyagtartalom-vesztés

•Bármelyik bomlástermék nem teljesíti a követelményt

•Megjelenés, fizikai paraméterek specifikációi nemteljesülnek (lehetnek kivételek)

•A pH kiesik a tűrésmezőből

•A kioldódás nem megfelelő a 12 teszt után

•5%-os vízvesztés a szemipermeábilis csomagolásesetén

24

•Négy klimatikus zóna (I.-IV.) Grimm szerint•Európa, Japán, USA: kb. azonos tulajdonságokkalrendelkezik (I.-II. zóna)•Az ICH területei között ezért a vizsgálatok kölcsönösenmegfeleltethetők•A vizsgálati körülményeket ennek megfelelően állítottákbe•Van guideline a III. és IV. zónára is•„átlagos kinetikus hőmérséklet”: magasabb, mint azátlagos hőmérséklet, figyelembe veszi az Arrhenius-összefüggést

Klimatikus szempontok

25

• Könnyített vizsgálati elrendezések, elsősorban akészítményekre vonatkozóan• Hatáserősségre, csomagolási méretre, összetételre,töltettömegre, kiszerelési egységre, stb mintkisérlettervezési faktorokra nézve változtatottkészítmények• A döntés bizonytalansága nagyobb lesz!•Bracketing: csak a szélsőket ellenőrzik mindenidőpontban, a középsőket nem•Matrixing: minden erősséget nézzük, de nemmindegyiket minden egyes időpontban (minél több afaktor, annál nagyobb redukció lehetséges, de csak hakicsi a variancia)

Matrixing és bracketing

26

Bracketing

27

Matrixing (1)

28

Matrixing (2)

29

Matrixing (3)

30

Értékelés

n Táblázatosn Grafikusn Leírón Magyarázón Teljes körűenn Értékelven Mérési bizonytalanságot, az

alkalmazott csökkentettelrendezést hatása

n Extrapolációk

n Nulladrendű kinetikáttételezzünk fel

n Regressziós analízisn Tömegmérlegn Javasolt lejárati idő

meghatározásan Worst case

feltételezésseln A long-term stabilitási

adatok az irányadóak

31

Értékelés: változó paraméterek

Jóslási és konfidencia-sáv

Y

X

Jóslási sáv Yiegyedi értékeire

Xi

Y átlagáravonatkozókonfidencia-intervallum

Yi = b0 + b1XiÙ

X

32

További módszerek

n Egymintás t-próba§ Szennyezettség mértéke adott határ alatt

n Kétmintás t-próba§ Változtatás előtti és utáni eredmények

összehasonlítása

n Páros t-próba§ Végeredmény és IPC-eredmény összehasonlítása

páronként

n F-próba§ bizonyos paraméter szórása egy adott határérték alatt

n Variancia-analízis§ Csoportok, gépek, műszakok közötti egyezőség

33

Szabványos megoldások (1)

34

Szabványos megoldások (2)

35

Szabványos megoldások (3)

n Ha bracketing-tervről van szó, akkor a szélsőmintákból következtetünk:n ha mindkettő stabil, a közöttük lévő is az,n ha az egyik nem stabil, akkor annál nem értékelhetjük

stabilabbnak a középsőket sem!n Ha mátrix tervről van szó, akkor a lejárati idő

rövidebb leszn Ha nincsen kölcsönhatás a faktorok között (egy minta

képes reprezentálni az összes többit)

36

Stressz teszt

ØSegít előállítani, és esetleg azonosítani a lehetségesbomlástermékeket

ØA molekulával szembeni tapasztalatokat gazdagítja

ØA használt minőségellenőrzési módszerekről ad felvilágosítást(stabilitásjelzésre alkalmas vagy nem) VALIDÁLÁS!

ØKészítményformától és az alapanyag jellegétől függ

ØElegendő egy gyártási tétel stresszelése

ØPl. 10 oC-os hőmérsékletemelés a gyorsított stabilitáshőfokához képest, több lépésben is…

ØPl. 75 % RH-nál magasabb páratartalom

ØPl. oxidáció, fotolízis, savi és bázikus roncsolás

ØKeletkezhet –e a normál és gyorsított tárolás során? Ha nem,akkor lényegtelen…

37

Termék követő stabilitási program

n A folyamatos stabilitási programról írásbeliprotokollt kell készíteni.

n Az eredményeket jelentésben kellösszefoglalni.

n A folyamatos stabilitási programbanhasznált berendezéseket (többek között astabilitás-vizsgálati kamrákat) kvakifikálni éskarbantartani kell.

n A stabilitásvizsgálat során alkalmazottvizsgálati eljárásoknak validáltnak ésstabilitásra utalóknak kell lenniük

38

Termék követő stabilitási program

1. A rövid eltarthatósági idejűgyógyszerhatóanyagokat gyakrabbankell vizsgálni.

2. Például azoknál abiotechnológiai/biológiai és másgyógyszerhatóanyagoknál, amelyek egyéves, vagy annál rövidebb eltarthatósággalrendelkeznek, stabilitás vizsgálati mintákathavonta kell venni és vizsgálni az elsőhárom hónapban, majd azt követően háromhónapos időközönként.

39

n VALIDÁLÁS

n “A VALIDÁLÁS ANNAK MEGERŐSÍTÉSE (MEGVIZSGÁLÁSÉS OBJEKTÍV IGAZOLÁS ÚTJÁN), HOGY A KONKRÉTSZÁNDÉK SZERINTI FELHASZNÁLÁS SAJÁTOSKÖVETELMÉNYI TELJESÜLTEK” (MSZ EN ISO/IEC 17025)

n “BIZONYÍTÁSI ELJÁRÁS, AMELYNEK SEGÍTSÉGÉVELIGAZOLHATÓ, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT, MŰVELET,BERENDEZÉS, ANYAG, TEVÉKENYSÉG VAGY RENDSZERVALÓBAN ELEGET TESZ AZ ELŐÍRT KÍVÁNALMAKNAK”(GMP-TÖRVÉNY)

n “ANNAK DOKUMENTÁLT BIZONYÍTÉKOK ALAPJÁNNYÚJTOTT NAGYFOKÚ BIZTOSÍTÉKA, HOGY A MÓDSZEROLYAN EREDMÉNYEKET PRODUKÁL, AMELYEK AVIZSGÁLT TERMÉK MINŐSÉGI JELLEMZŐIT PONTOSANTÜKRÖZIK” (FDA, 1996)

40

n a validálás során azt bizonyítjuk, hogy amódszer alkalmas arra a célra, amelyre felkívánjuk használni.

n A validálás alapja: a módszerteljesítményjellemzőinek egy előre definiáltkövetelményrendszer szerinti meghatározásaés/vagy igazolása

n Az alkalmasság-vizsgálat kiterjed:n az analitikai rendszerre,n az analitikai módszerre, valamintn a vizsgáló laboratóriumra és személyzetére

41

n A VALIDÁLÁS FELTÉTELRENDSZERE

n MINŐSÍTETT KÖRNYEZET: IQ, OQ, ELLENŐRZÖTTÉS/VAGY KALIBRÁLT KÉSZÜLÉKEK, MEGELŐZŐKARBANTARTÁS

n ANALITIKAI ELŐIRAT ÉS A KÉSZÜLÉKREVONATKOZÓ UTASÍTÁSOKn (KEZELÉS, KARBANTARTÁS, TISZTÍTÁS,

ELLENŐRZÉS, KALIBRÁCIÓ)n KÉPZÉS, FELHATALMAZOTT ÉS TAPASZTALT

SZEMÉLYZETn VALIDÁLT SZÁMÍTÓGÉPES KÖRNYEZETn FEJLESZTÉSI JELENTÉS, OPTIMÁLT MÓDSZER

42

n RENDSZERALKALMASSÁGI TESZTEK

n A módszer szerves részét képezin A TELJES analitikai rendszer aktuális

minőségének jellemzésére szolgáln Jó kromatográfiás gyakorlatn Hatósági követelményn A “vis major” kiküszöbölésen A legkisebb erőfeszítések árán a legnagyobb

biztonságot adjan SST: eszköz vagy cél?n Túl szigorú, túl engedékeny vagy kompromisszumos

az SST?n A megadás ideje, módja, alapjan Az elvégzés módja, terjedelme, gyakoriságan Az SST megbízhatósága

43

Type of procedureParameters

IDImpurity Tests

Quanti Limit Assay

Accuracy - + - +Precision

Repeatability- + - +

Interm.Precn - + - +

Specificity + + + +

LOD - - + -

LOQ - + - -

Linearity - + - +

Range - + - +

44

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (1)

n SZELEKTIVITÁSn a módszer milyen mértékben képes az adott alkotó

meghatározására egyéb zavaró alkotókjelenlétében

n tökéletes szelektivitás = specificitás, specifikusságn az SST definiálása, értékelése, megbízhatósága

(pl. rendszerpontosság, Rs, N, k, tR, As)n előnyös, de nem feltétlenül követelmény

45

n ÖTLETBÖRZE –SPECIFIKUSSÁG

n kromatogramok, spektrumok, titrálási görbék, stb(illetve ezek néhány paraméterének) összehasonlítása:

n az alkalmazott oldószern a munkastandard(ok) egyenkénti és közös oldata,

szennyezőkn a vizsgált készítmény analitikai oldatan a placebo és/vagy a mátrix oldatan a placebo ismert hatóanyagokkal spike-olt oldatan a vizsgált készítmény ismert komponensekkel spike-olt

oldatan stressz minták

n Stabilitásjelző a módszer?· Csúcstisztaság?· Diszkriminatív specifikusság-igazolás

46

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (2)

n TORZÍTATLANSÁG (ACCURACY, BIAS)n a méréstartomány valódiságának a mértéken a módszer rendszeres hibájának a jellemzője.n Egy módszer annál torzítatlanabb, minél kisebb a mért

érték és a valódi érték különbsége. Mivel a valódiértéket nem ismerjük, ezt ismert referencia, standardanyag mérési adata helyettesíti

47

nÖTLETBÖRZE TORZÍTATLANSÁG

n „spiked placebo" vagy „spiked matrix”módszer

n Értékelés: regresszió analízissel.n Elfogadási kritérium:

n a korrelációs koefficiens > 0.9(9999999),n a tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza a "0"-

t.n a meredekség konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza az ”1"-t.n a reziduálisok egyenletesen, véletlenszerűen szóródjanak a

regressziós "0" vonal körüln standard addíció, standard belső addíción módszerösszehasonlítás (validált vagy szabványos módszerrel)n recovery test,n referens std mérése

48

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (3)n LINEARITÁSn a mérőgörbe adott tartományában, az ún.

lineáris vagy munkatartományban, adottmegbízhatósággal egyenesnek tekinthető

n az érzékenység megadhatón előnyös, de nem feltétlenül követelmény

49

Linearitás - alapfeltételekn linearitás (x és y között)n függetlenség (a hibák között)n homoscedasticitás (a hibák állandósága)

n időbenn a független változó szerint

n normalitás (a hibák eloszlására)Hogyan fedezhetők fel és küszöbölhetők ki???

n AUTOKORRELÁCIÓ (DURBIN-WATSON)

50

nÖTLETBÖRZE –LINEARITÁS

n regresszió analízisn Elfogadási kritérium:

n a korrelációs koefficiens > 0.9(9999999),n a tengelymetszet konfidencia intervalluma

(P=95 %) tartalmazza a "0"-t.n a reziduálisok egyenletesen, véletlenszerűen

szóródjanak a regressziós "0" vonal körül

Regression95% confid.

Predicted vs. Residual Scores

Dependent variable: GYAKORL_

Predicted Values

Res

idua

ls

-1,4e-5

-1e-5

-6e-6

-2e-6

2e-6

6e-6

1e-5

1,4e-5

0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 0,26 0,28

51

TARTOMÁNY, RANGE

n A LEGVALÓSZINŰBB NAGYSÁGRENDEKVIZSGÁLATA (amelyre az adott feladatnálkielégítő torzítatlanság és pontosság érhető el)

n FŐKÖMPONENS-ANALÍZISNÉL AMUNKAKONCENTRÁCIÓ ± 20%

n CU-MÉRÉSNÉL: ± 30%n KIOLDÓDÁS: ± 20%n SZENNYEZÉSVIZSGÁLAT: QL-TÓL

MUNKAKONCENTRÁCIÓ + 20%-IGn ...

52

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (4)n PONTOSSÁG (PRECISION)n a kölcsönösen független megismételt vizsgálatok eredményei

közötti egyezés mértéke,n a módszer véletlen hibáját jellemzi,n a becsült tapasztalati szórással (SD) és/vagy a százalékos

szórással (RSD) fejezzük ki

n Reprodukálhatóság: ez utóbbi kettő összessége

•rendszerpontosság (SST-vizsgálatnál) 5 inj.•Ismételhetőség (pl. 6 teljes elemzés)•laboratóriumon belüli szórás (napok, készülékek,analitikusok hatása)•laboratóriumok közötti szórás, körelemzések

53

n ISMÉTELHETŐSÉGn ismételhető körülmények között,n azonos minta, azonos módszer, azonos műszer,

azonos kezelő, azonos laboratórium, rövididőintervallum a párhuzamos mérések között.

n A leginformatívabb teljesítményjellemzőn értékét tapasztalati szórással vagy relatív

tapasztalati szórással határozzuk meg

( )

1

2

1

-

-=å=

n

xxSD

n

iii

54

LABORATÓRIUMON BELÜLI SZÓRÁS(INTERMEDIATE PRECISION)

n reprodukálható körülmények között elvégzettkísérletekre vonatkozik,

n azonos minta, azonos módszer,n különböző műszer, különböző kezelő, hosszabb

időintervallum a párhuzamos mérések közöttn kisérleti terv elkészítése szükséges lehet (DOE)n Értékelés: a mért értékek variancia analízise, valamint szórása

alapján.n Elfogadási kritérium:

n RSD < x %n Fcalc < Fcrit (P=95%)

55

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (5)

n KIMUTATÁSI HATÁR, DETECTION LIMIT, DLn koncentráció, vagy anyagmennyiség, amelyhez tartozó jel értéke

megegyezik a vak minta közepes jelének és a vak minta jelháromszoros tapasztalati szórásának összegével.

n EGYÉB LEHETŐSÉGEK:n jel/zaj viszony értékelésével (3, vagy 5)n csökkenő mennyiségű szpéciesz analíziséveln a regressziós egyenes reziduális szórásából vagy a görbe

tengelymetszetének szórásából számolvan a kalibrációs görbe meredekségével számolva

vakvakKH SDJJ 3+= DLa

JC KHKH º=

56

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (6)

n A MENNYISÉGI MEGHATÁROZÁS LIMITJE,QUANTITATION LIMIT, QL

n koncentráció, vagy anyagmennyiség, amelyhez tartozó jelértéke megegyezik a vak minta közepes jelének és a vakminta jel tízszeres tapasztalati szórásának összegével.

n EGYÉB LEHETŐSÉGEK:n csökkenő mennyiségű szpéciesz analízise és ahol a

tapasztalati szórás már meghaladja a 10 %-ot (n=5)

vakvakKH SDJJ 10+= QLa

JC KHKH º=

57

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (7)

nOLDATSTABILITÁSnmennyi ideig várnak a minták mérésre kész

állapotban az analízisre? És ez az időérvényesíthető?

nTrendanalízissel (run test),n variancia-analízissel (ha van ismétlés is),n szórás-számolással, vagyn regressziós eljárással (a meredekség

konfidencia-intervalluma tartalmazza a 0-t)

58

TELJESÍTMÉNYJELLEMZŐK (8)

n ÁLLÓKÉPESSÉG, ÁLLÉKONYSÁG,ZAVARTŰRÉS, ROBOSZTUSSÁG (ROBUSTNESS)

n szándékosan változtatjuk a módszer paramétereit(eluens, állófázis, minta pH, detektálásihullámhossz, stb) és varianciaanalízisselvizsgáljuk ezen faktorok hatásánakszignifikanciáját

n a kromatogramokat/spektrumokat/titrálásigörbéket és azok változásait értékelni kell

59

Megengedett Nem megengedett Megengedett Nem megengedett Megengedett Nem megengedettElső 0 2 0 2 0 2

Második 1 2 1 2 1 2Első 2 2 0 2 0 2 0 2

Második 2 6 1 2 1 2 1 2Első 3 3 0 2 0 2 0 2

Második 3 6 1 2 1 2 1 2Első 5 5 0 2 0 2 0 2

Második 5 10 1 2 1 2 1 2Első 8 8 0 2 0 2 0 3

Második 8 16 1 2 1 2 3 4Első 13 13 0 2 0 2 1 4

Második 13 26 1 2 1 2 4 5Első 20 20 0 2 0 3 2 5

Második 20 40 1 2 3 4 6 7Első 32 32 0 2 1 4 3 7

Második 32 64 1 2 4 5 8 9Első 50 50 0 3 2 5 5 9

Második 50 100 3 4 6 7 12 13Első 80 80 1 4 3 7 7 11

Második 80 160 4 5 8 9 18 19Első 125 125 2 5 5 9 11 16

Második 125 250 6 7 12 13 26 27Első 200 200 3 7 7 11 11 16

Második 200 400 8 9 18 19 26 27Első 315 315 5 9 11 16 11 16

Második 315 630 12 13 26 27 26 27Első 500 500 7 11 11 16 11 16

Második 500 1000 18 19 26 27 26 27Első 800 800 11 16 11 16 11 16

Második 800 1600 26 27 26 27 26 27Első 1250 1250 11 16 11 16 11 16

Második 1250 2500 26 27 26 27 26 27

B

C

Tételnagyságaszerinti

kód

D

A

E

F

G

H

J

K

L

R

M

N

P

Q

Kétszeres Tervtípus Normál vizsgálatra

Minta-vételezés

Kiveendőmintaszám (db)

Kiveendőösszesminta(db)

AQL szint

1 (Kritikus hiba) 2,5 (Jelentős hiba) 6,5 (Kevésbé jelentős hiba)

60

Vizsgálat alapja

Ph.Hg.VII. Ph.Eur. MSZ szabványok

Üvegtartályok

Műanyag termékek

Elasztomér anyagok

Celofán

Tartályok, flakonok

Fóliák, tasakok

Műanyagzáróelemek

Tubusok

Ólomtubusok

Alumínium tubusok

Gyógyszeres üvegtartályok

Gyógyszeresműanyagtartályok

Üvegtartály

Műanyag-alapanyag

61

Primer csomagolóanyag

Műanyag fiolák,kupakok

Fém palackok, szelepek

Fóliák

Ph.Hg.VII.

MSZ 10136/2-85 MSZ 10136/3-74

Alumíniumfóliák

PVC alpaúfóliák

MSZ 3760-81 Ph.Eur. 3.1.11.

Tasakok

MSZ 4909-81 MSZ 10380-1989 MSZ 7766-83 Ph.Hg.VII.

62

Primercsomagolóanyag

Alumíniumtubusok

Gyógyszeresüvegek

Ampullák

Ph.Hg.VII.

MSZ 8041-77 Ph.Eur. 3.1.1.

Ph.Eur.

Vatta

Ph.Eur.01/2002:0036cikkely

Ph.Hg.VII.

MSZ 8151-86 MSZ EN 12374

63

Műanyag fiolák, kupakok

n Méretekn Szín – egységesség, jellegmintan Küllem (duzzadás, repedés, hasadás, szivacsosság)

n Szag (emlékeztethet a műanyagra, de eltérő nem lehet)

n Fiola falának folytonossága (vízzel tölteni,vákuumba helyezni)

n Záróelemek zárása (fejre állítva, 10 %)n Vízgőzáteresztő képesség (0,2 %)n Szén-dioxid áteresztő képesség (3 % NaOH,

karbonát-tartalom meghat.)n Szilárdsági próban Öregedési vizsgálat (45 ± 5 °C-on és

–5 °C-on 7 napig homokkal -fizikai)

64

Műanyag fiolák, kupakok – kémia(kifőzött műanyag darabok „leve”)n Mikrobiológiai tisztaságn Azonosság (IR)n Habzásn Savasság, lúgosságn Kivonható anyagok (szárazra párolás)n Nehézfémekn Cinkn Klorid, szulfát, ammónian Redukáló és oxidáló anyagokn Ultraibolya fény abszorpciójan Szerves ónvegyületekn Izzítási maradék

65

Fém palackok (gyanta-bevonat), szelepek

n Méretekn Megmunkálási hiban Festékhiban A bevonatok stabilitásan Belső bevonat pórusmentessége

n Duffekt, HgCl2, CuSO4n Bevonatok aceton-állóságan Melegvízállóságn Lakkréteg habosodásan Belső bevonat azonosságan Nyomtatási hiba

66

Fém palackok, szelepek

n Ejtővizsgálatn Nyomásállóság

n Deformációs nyomásn Roncsolási nyomásellenállásn Tényleges roncsoló-nyomás

n Mikrobiológiai tisztaságn Működőképességn Felület és megmunkálásn Védő- és diszítőbevonatok rugalmasságan Illesztés

67

Al-fóliák

n Méretekn Össznégyzetméter tömegn Hőre hegedő- és festékréteg

négyzetméter tömegen Küllem, szag, szín, szövegn Festékréteg ledörzsölhetőségen Cellux próban Azonosságn Mikrobiológia

68

Tasakok

n Méretekn Küllem, szag, szín, szövegn Azonosságn Mikrobiológian Kiviteli minőség, idegen szennyeződésn El nem távolítható szennyeződésn Tasak falának folytonosságan Vízgőzáteresztő képességn Habzás

69

Tasakok

n Savasság, lúgosságn Kivonható anyagokn Nehézfémekn Cink, klorid, szulfát, ammónian Redukáló és oxidáló anyagokn Ultraibolya fény abszorpciójan Szerves ónvegyületekn Izzítási maradék

70

Tubusok

n Méretekn Küllem, szag, szín, szövegn Azonosságn Mikrobiológian Külső bevonat ledörzsölhetőségen Stabilitásn Belső bevonat pórusmentességen Idegen íz- és szagmentességn Belső bevonat acetonállósága

71

Tubusok

n Tapadás, rugalmasságn Sterilizálhatóságn Szín, fényességn Nyomtatásn Fotocellajel pozíció, vonalkód

olvashatóságan Lyukmentességn Hajlékonyságn Mechanikai szennyeződésn Zárókupak szivárgásmentessége

72

Tubusok

n Palást zárásvizsgálatan Zárókupak működőképességen Gumírozás vizsgálat

n BELSŐ LAKKRÉTEG FOLYTONOSSÁGA

73

Üvegek, ampullák

n Méretek (Üveg fenékferdesége)n Küllem, szag, szín, szövegn Azonosságn Mikrobiológian Törőpont törésn Hőlökésállóságn üvegfelület vízben kioldódó

alkálitartalman Szilánkosságn Menetszámn Felszakadó buborékok

74

Üvegek, ampullák

n felület hidrolitikai ellenálló-képességn Porított üveg hidrolitikai ellenálló-

képességen Fényáteresztő képességn A HIDROLITIKAI OSZTÁLY

BESOROLÁSÁNAK ALAPJA AZALKÁLI-LEADÁSn AMIT SAVFOGYASZTÁS ALAPJÁN

SZÁMÍTANAK ...

75

Üvegek tulajdonságain Üvegnek tekintünk tudományos értelemben

minden amorf, fizikailag homogén testet,amely olvadt állapotból túlhűtés következtébena belső súrlódás folytonos növekedése közbenment át a szilárd halmazállapotba.

n Gyakorlati szempontból azonban üvegnek azta mesterséges terméket nevezzük, mely izzóállapotra hevítve savak, bázisok vagy sókegyesüléséből keletkezik, túlhűtéssel átlátszóvagy áttetsző szilárd, amorf testté merevedik,és amelynek kémiai vagy fizikai tulajdonságaia gyakorlat által megszabott határok közöttmozognak.

76

Üvegek tulajdonságai 2

n Fémes és nemfémes oxidok

n Fluoridokat is tartalmazhat

n Vízben oldhatatlanok, de az alkáliák, azólomoxid, a bórsav és a foszforsav isérzékeny külső hatásokra

77

Üvegek tulajdonságai 3q A vegyi ellenállás, a tartósság alapján az

üvegeket öt csoportba osztjuk, aszerint, hogy avíz az üveg felületéről négyzet-deciméterenkénthárom órai forralás után hány milligramm nátront(NaOH-t) old ki. E csoportok, a hidrolitikaiosztályok, a következők:I. osztály Vízálló üvegek 0,050 mg-ig

II. osztály Ellenálló üvegek 0,150 mg-igIII. osztály Félkemény üvegek 0,400 mg-igIV. osztály Lágyüvegek 1,600 mg-igV. osztály Hibás összetételû üvegek, több mint1,600 mg

78

Üveg-csomagolóanyagok

n I. H.O. DINÁTRIUM-OXIDBAN KIFEJEZETTALKÁLI LEADÁSA (KB. < 30 MIKROGRAM/ 1GRAMM ÜVEGDARÁRA):n INJECTIOK

n II.-III. H.O. (30-200 MIKROGRAMM)n GYÓGYSZERES OLDATOK

n IV. (300-600 MIKROGRAMM)n GYÓGYSZERES PORÜVEGEK

79

Szivacskorong

n Méret, térfogattömeg

n Kivitel, szín, szag

n Eltávolítható mechanikaiszennyeződés

n Mikrobiológiai tisztaság

80

Vatta

q Cellulózpróbaq Mikroszkopikus képq Oldódás, oldhatatlanságq Fluoreszcenciaq Csomótartalomq Süllyedési idő, víztartó képességq Éterben, vízben oldódó anyagokq Kivonható színező anyagokq Felületaktív anyagokq Szárítási veszteség, szulfáthamuq Ca, szulfát, klorid, redukáló anyagok

81

Esettanulmányok

n Fejre állított vizsgálatok (kupakos,dugós, szemcsepp, infúzió)

n PVC-PVDC (MIRALGIN TABL) PVC/PVDC-ALU ZÁRÓDÁSA –METILÉNKÉKES VIZSGÁLATHÉZAGOSSÁGRA

n Mikrobiológian Fénystabilitásn Nedvesség ki-be effektusokn Méretek?n Jellegminta

82

Esettanulmányok - CELOFÁNn KALMOPYRIN TABLETTA CSOMAGOLÁSA SZTRIP

FORMÁBAN.n ELŐNYE, HOGY A BOMLÁSKÉPPEN

FELSZABADULÓ ECETSAV KISZELLŐZIK

n TÉGELYBE TÖLTÖTT KENŐCSÖK FEDÉSECELLOFÁNNAL , HOGYNE ÉRINTKEZZÉK KÖZVETLENÜL A KUPAKKAL(RÉGEBBEN BAKELIT KUPAKOK)

83

Esettanulmányokn A HIGANY SÓKAT (HIGANY AMIDO KLORID)

TARTALMAZÓ KENŐCSÖKET NEM LEHET ALUMINIUMTUBUSBA TENNI, MERT MEGTÁMADJÁK AZT ÉSSZÉTPORLIKn TUBUS BELSŐ LAKKOZÁSA

n EGYES FESTÉKANYAGOK (EZ A LÁTVÁNYOSABB) DEGYÓGYSZERANYAGOK IS ADSZORBEÁLÓDNAK AMŰANYAG CSOMAGOLÓANYAG FELÜLETÉNn A MEGKÖTŐDÖTT MENNYISÉGGEL VÁLTOZIK A

TERMÉK HATÓ-/VAGY SEGÉDANYAGTARTALMAn SZTRIP (HAJLÉKONY) – COLD BLISZTER (MEREVEBB,

SAJTOLÁSOS) – ABSZOLÚT PÁRABIZTOS, NEM ENGEDIÁT, ÉS MÉG FÉNYVÉDELMET IS BIZTOSÍT (PL. ANTAGELTABLETTA)

84

Mikrobiológiai stabilitás

q SZEMIPERMEÁBILIS MŰANYAGOKMIKROORGANIZMUSOKRA NÉZVE IS ÁTJÁRHATÓK

q MŰANYAG CSOMAGOLÓANYAGOKBA (PE/PP) AMIKRORGANIZMUS "BEÉPÜLHET", EZÉRT AMIKROBIOLÓGIAI TARTÓSÍTÓSZER ALKALMAZÁSAPL. SZEMÉSZETI KÉSZÍTMÉNYEKBEN RÉSZBEN AZASZEPTIKUS (DE NEM ABSZOLUT STERIL)KÖRÜLMÉNYEK KÖZT KÉSZÜLŐ TERMÉKESETLEGES CSÍRA SZENNYEZETTSÉGÉTHIVATOTT STABILIZÁLNI, DE UGYANEZ IGAZ LEHETA CSOMAGOLÓANYAG ESETLEGESCSIRASZENNYEZETTSÉGÉNEK KIVÉDÉSÉRE.

85

Fény instabilitásq SÖTÉT (BARNA) ÜVEG: - MIXTURA PECTORALIS

FONO, REDERGAM CSEPPEKq ALU-CSOMAGOLÁSq FILMBEVONAT - FÉNYVÉDELEM CÉLJÁBÓL-

FÉNYÉRZÉKENY HATÓANYAGOT TARTALMAZÓTABLETTÁKRA (ATENOMEL)

n ISONICID FÉNYÉRZÉKENY, EZÉRT FEHÉRFEDETT SZÍNŰ PP/PE FIOLÁBACSOMGAGOLJUK

86

87W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A