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Génétique de la maladie d’Alzheimer
Le point du vue du clinicien
04/06/2018 1
04/06/2018 La génétique de la Maladie d’Alzheimer / version 1.3 / Dr David Wallon 2
Sommaire
Introduction …………………………………………………………………………………….
Phénotypes des formes autosomiques dominantes précoces..………………………….
Les facteurs de risque génétiques..…………………………………………………………
Du diagnostic… ...à la recherche……………………………………………………………
Que retenir de cette présentation……………………………………………………………
Introduction- Déterminisme génétique- Cascades et physiopathologie
04/06/2018 3
Introduction
04/06/2018 4
MAJORITE
Déterminisme multifactoriel
Facteurs de risque génétiquesAPOE ε4, TREM2, PICALM, CLU, BIN1…
MINORITE
Transmission autosomique
dominante
PSEN1 PSEN2 APP
Maladie d’Alzheimer
� 23mutations(1)
ponctuelles
� 190 mutations (1) ponctuelles
� 27 mutations(1)
ponctuelles� Duplications(1)
(22 familles)
(1): Alzforum
Introduction
04/06/2018 5
MAJORITE
Déterminisme multifactoriel
Facteurs de risque génétiquesAPOE ε4, TREM2, PICALM, CLU, BIN1…
MINORITE
Transmission autosomique
dominante
PSEN1 PSEN2 APP
Maladie d’Alzheimer
� 23mutations(1)
ponctuelles
� 190 mutations (1) ponctuelles
� 27 mutations(1)
ponctuelles� Duplications(1)
(22 familles)
(1): Alzforum
Old School
Introduction
04/06/2018 6
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare
Très faible
Faible
Modéré
Fort
Variants fréquents à
effet modéré
Variants rares à faible effet
Variants fréquents à effet faible
D’après Manolio et al. 2009
Variants causaux
rarissimes
Introduction
04/06/2018 7
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare
Très faible
Faible
Modéré
Fort
Variants fréquents à
effet modéré
Variants rares à faible effet
Variants fréquents à effet faible
D’après Manolio et al. 2009
Variant rares à effet modéré
Variants causaux
rarissimes
Introduction
04/06/2018 8
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare
Très faible
Faible
Modéré
Fort
Variants fréquents à
effet modéré
Variants rares à faible effet
Variant rares à effet modéré
Variants fréquents à effet faible
D’après Manolio et al. 2009
PSEN1 PSEN2 APP
Variants causaux
rarissimes
Introduction
04/06/2018 9
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare
Très faible
Faible
Modéré
Fort
Variants fréquents à
effet modéré
Variants rares à faible effet
Variant rares à effet modéré
Variants fréquents à effet faible
D’après Manolio et al. 2009
APOEVariants causaux
rarissimes
Introduction
04/06/2018 10
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare
Très faible
Faible
Modéré
Fort
Variants fréquents à
effet modéré
Variants rares à faible effet
Variant rares à effet modéré
Variants fréquents à effet faible
Variants causaux
rarissimes
D’après Manolio et al. 2009
BIN1, PICALM
GWAS
Introduction
04/06/2018 11
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare
Très faible
Faible
Modéré
Fort
Variants fréquents à
effet modéré
Variants rares à faible effet
Variant rares à effet modéré
Variants fréquents à effet faible
Variants causaux
rarissimes
D’après Manolio et al. 2009
Introduction
β-
Maladie d’AlzheimerDe l’APP à la plaque amyloïde
PSEN1PSEN2
dup APPAPP
D’après Querfurth et al. 2010
Plaques amyloïdes
12
Phénotypes des formes autosomiques-dominantes précoces- Clinique typique et atypique- Imagerie- Biomarqueurs du LCR
04/06/2018 13
Que feriez vous ?
04/06/2018 14
62
61
54(44)
50 ans(47 ans)
59
III.
77II.
I
53
75
Diagnostic du phénotype
04/06/2018 15
62
61
54(44)
50 ans(47 ans)
59
III.
77II.
I
53
75
Evaluation clinique /
Neuropsychologique
Imagerie Cérébrale (IRM)Imagerie Fonctionelle
(PET-FDG / SPECT)
Biomarqueurs
Alzheimer du LCR
Diagnostic du phénotype
04/06/2018 16
62
61
54(44)
50 ans(47 ans)
59
III.
77II.
I
53
75
Evaluation clinique /
Neuropsychologique
Imagerie Cérébrale (IRM)Imagerie Fonctionelle
(PET-FDG / SPECT)
Biomarqueurs
Alzheimer du LCR
Maladie d’Alzheimerprobable
(Mc Khann, 2011)
Une MA à transmission autosomique dominante
04/06/2018 17
62
61
54(44)
50 ans(47 ans)
59
III.
77II.
I
53
75
Evaluation clinique /
Neuropsychologique
Imagerie Cérébrale (IRM)Imagerie Fonctionelle
(PET-FDG / SPECT)
Biomarqueurs
Alzheimer du LCR
Critères du diagnostic moléculaire
04/06/2018 18
1 patient MA Avec biomarqueurs LCR compatibles
Age début ≤ 50 ans
≥ 2 apparentés MAAvec biomarqueurs LCR compatible pour au moins un des patients
Age début ≤ 65 ans
absence de linéaritéverticale
linéaritéverticale
APOE
E4/E4 dup APPPSEN2 APPPSEN1 sans anomalie identifiée
xpas E4/E4
Séquençage ciblé / QMPSF
Circuit du diagnostic moléculaire
04/06/2018 19
CNR – MAJ Rouen
MutationsAPP, PSEN1, PSEN2
CHU Local
Neurologue /Service de génétique
Patient
InformantPrincipal
DiagnosticmoléculaireRésultats
Aide à l’information
1
2
24 CMRR
www.alzheimer-genetique.fr
Autre cas…
04/06/2018 20
62
44
52(40)
40 ans
57
III.
77II.
I
43
75
Démence
Démence + Fauteuil roulant
• Paraparésie spastique depuis 3 ans• Syndrome anxio-dépressif chronique• Troubles de mémoire depuis 1 an
Phénotype : mutations de PSEN1
04/06/2018 21
PSEN1§ N= 115 Familles (50%)
§ Age de début : 44,4 ans [24 – 67]
• 50 % début avant 40 ans
• 1 seul patient début à 67
§ Phénotypes :
§ Syndrome amnésique : 78 %
§ Syndrome atypiques :§ Épilepsie précoce (avant 5 ans): 12,6% (1,2% inaugurale)
§ Paraparésie spastique : 11,3 % (début entre 0 ans et +5 ans)
§ Variants comportementaux : 8%
§ Ataxie cérébelleuse : 6 %
§ Syndrome extrapyramidal précoce : 2%
Phénotype : mutation de PSEN1
04/06/2018 22
(a) Epaisseur corticale ErA vs 18 contrôles. Atrophie < 2DS
(b) 18F-FDG ErA vs 11 MA. hypométabolisme < 2DS
(c ) 18F-AV45 PET ErA cs 11 MA patients. marquage amyloïde >2DS.
Phénotype : mutation de PSEN2
04/06/2018 23
• Beaucoup plus rare, 23 mutations pathogènes
• 9 patients (8 familles)
• Transmission autosomique dominante
• Age de début : 55,9 ans [47 – 69]
• Phénotype classique MA : 100 %
PSEN2
Phénotype : mutation d’ APP
04/06/2018 24
APP
24
• N= 35 Familles (15%)• Age de début : 50,9 ans
o [40 – 85]↳ 1 seule patiente début > 65 ans
• Syndrome Amnésique : 90 %• Association fréquente : angiopathie amyloïde cérébrale
mutation p.Ala713Thr
9 familles porteuses en France (Ouest++)
Age de début :
56,2 [49 – 85]
6 autres familles avec littérature
24 patients + porteurs âgés asymptomatiques
Pénétrance réduite ?
è conseil Génétique
64(59)
89(85)
79
MA variant comportemental
HématomeAAC
Lanoisellée et al., Plos Med 2017 (sous presse)
Calcifications corticales occipitales Hématomes
27 mutations ponctuelles (AlzForum)
Phénotype : duplications d’ APP
dup APP
04/06/2018 25
§ N= 18 familles (39 patients) (7%)
§ Âge de début : 51,1 ans § [41 – 69]
§ 1 patient début > 65 ans (69)
§ Syndrome amnésique : 71 %
§ Atypies associées :
§ Épilepsie précoce : 37% (Zarea et al. 2016)§ Hémorragie intracérébrale : 32 %
VS
LeucopathieDilatation des espaces
perivasculaires
Raresmicrosaignements
VS
NombreuxMicrosaignements Microsaignements
et hématome
> 30 duplications rapportées (AlzForum)
Phénotype : duplications d’ APP
A B C
D E F
Chamard L, et al. JAD 2013
Initial
+ 2 ans
Phénotype : duplications d’ APP
A B C
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
Individus
cognitivement sa
ins
n=58
MA sporadique
n=133
Trisomie 21
n=21
Mut. PSE
N1/APP
n=21
Quan
tité
rela
tive
d’ex
pres
sion
d’AP
P
***
***
Duplicatio
n d’APPn=9
Amyloid-β Protein Precursor GeneExpression in Alzheimer’s DiseaseAnd Other ConditionsCyril Pottier, David Wallon, Anne Rovelet-Lecrux, David Maltête, Stéphanie Bombois,Snejana Jurici, Thierry Frebourg, Didier Hannequin and Dominique Campion.
Journal of Alzheimer’s Disease 28 (2011) 1-6
04/06/2018 27
Phénotypes atypiques
A B C
04/06/2018 28
20 % sont des formes atypiques de MA
CLINIQUE ANAPATH (N=32) GENE
Paraparésie spastique + MA MA + « cotton wool »
Angiopathie amyloïde cérébrale MA + AAC
(AVC, hématomes)
Epilepsie précoce MA + AAC
Parkinsonisme précoce (DCL) : MA + corps de Lewy
Variant frontal de MA MA +
Variant ataxique MA +
PSEN1
dup APP APP
PSEN1dup APP
PSEN1
PSEN1
PSEN1
dup APP
APP
Pénétrance quasi-complète tous phénotypes confondus !
Validité des biomarqueurs du LCR
04/06/2018 29
Aβ42 Tau P-Tau+ +
68 patients prélevés(40 PSEN1, 7 PSEN2, 10 mutations
APP, 11 duplications APP)
74 % compatible
26 %non
compatible
IATI P-Tau/Aβ+
87 % compatible
13 %non
compatible
Aucune ponction lombaire normale
!
selonde Souza et al., 2011
The French Series of Autosomal DominantEarly Onset Alzheimer’s Disease Cases:Mutation Spectrum and Cerebrospinal FluidBiomarkersDavid Wallon, Stéphane Rousseau, Anne Rovelet-Lecrux, Muriel Quillard-Muraine,Lucie Guyant-Maréchal, Olivier Martinaud, Jérémie Pariente, Michèle Puel,Adeline Rollin-Sillaire, Florence Pasquier, Isabelle Le Ber, Marie Sarazin, Bernard Croisile, Claire Boutoleau-Bretonnière, Catherine Thomas-Antérion, Claire Paquet, Olivier Moreaud, Audrey Gabelle, François Sellal, Mathilde Sauvée, Annie Laquerrière, Charles Duyckaerts, Marie-Bernadette Delisle, Nathalie Streichenberger,Béatrice Lannes, Thierry Frebourg, Didier Hannequina,b,1, Dominique Campiona,b,1,∗ and The collaborators of the GMAJ project
Journal of Alzheimer’s Disease 29 (2012) 1-10
2014
Algorithme et résultats
A B C
04/06/2018 30
≥ 2 apparentés MA(NINCDS-ADRDA ou critères de recherches)
Age début ≤ 65 ans
absence de linéaritéverticale
linéaritéverticale
x
x
APOE
E4/E4dup APPPSEN2 APPPSEN1 sans anomalie identifiée
Séquençage ciblé / QMPSF
x
168 familles
N=7543%
N=106%
N=169%
N=127%
N=3017%
N=3218%
78 % mutations
Algorithme et résultats
A B C
04/06/2018 31
1 patient MA (critères de recherches OU LCR compatible
avec MA)
Age début ≤ 50 ans
APOE
E4/E4 dup APPPSEN2 APPPSEN1 sans anomalie identifiée
Séquençage ciblé / QMPSF
N=81
N=11 N=2 N=1N=11 N=114%
N=16 (20%)
N=5466%
Les questions à (se) poser dans l’enquête familiale
04/06/2018 32
« Existence dans la famille »
- difficulté de mémoire >>> MCI…autres cas MA
- difficulté à la marche, chutes >>> paraparésie, parkinsonisme
- tremblements >>> parkinsonisme
- épilepsie >>> épilepsie précoce
- AVC ou « attaques » >>> AAC ; hématome
- troubles psychologiques >>> psychoses, dépressions résistantes
- trouble du langage, parole >>> aphasie progressive
Poser des questions ouvertes !
www.alzheimer-genetique.fr
04/06/2018 33
www.alzheimer-genetique.fr
04/06/2018 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 34
www.alzheimer-genetique.fr
Consentement Patient symptomatique (téléchargeable PDF)
www.alzheimer-genetique.fr
36Consentement Patient symptomatique (téléchargeable PDF)
Les apparentés & le conseil génétique
04/06/2018 37
62
61
54(44)
50 ans(47 ans)
59
III. 3
77II. 3
I
53
75
?
??????
?
34 27 23 21 18 13
• Maladie d’Alzheimer• À partir des familles
identifiées en France• N théorique = 300• 100 individus identifiés• Conseil génétique possible• Protocole de recherche
Les apparentés & le conseil génétique
04/06/2018 38
D. Hannequin et I. Le Ber In Alzheimer, Ethique et Société. Espace National de Réflexion Ethique sur la maladie d'Alzheimer. 2012, Paris.
Les apparentés & le conseil génétique
04/06/2018 39
Informer les apparentés sur les « recherches actuelles »
Les apparentés & le conseil génétique
04/06/2018 40Consentement Individu asymptomatique (téléchargeable PDF)
Les facteurs de risque génétiques
04/06/2018 41
04/06/2018 42
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
Variants rares à faible effet
Variant rare à effet modéré
D’après Manolio et al. 2009
Variants rares causaux(trans.
Mendelienne)
Variants fréquents à
effet modéré
Variants fréquents à effet faible
APOE
BIN1, PICALM
GWAS
Facteurs de risque génétiques
04/06/2018 43
62
59
84(74)
70(65)
II.
81(79)
I.
75
E4/E4 E4/E4 E4/E4 E3/E4
73(70)
66(54)
65(59)
APOE :
Définition d’un facteur de risque
• Un facteur de risque :§ ni nécessaire
§ ni suffisant
… au développement de la maladie
§ Il revient à augmenter le risque d’être malade chez les porteurs par rapport aux non-porteurs
04/06/2018 44
Genotypes APOE
04/06/2018 45
e4e42%
e3e421%
e2e43%
e4e417%
e3e441%
e2e41%
Autres74%
Autre41%
Contrôles Alzheimer
Génotype APOE et risque de développer la MA
Hommes Femmes
Génin et al., Mol Psy, 2011
LTR = risque cumulé au long de la vie (Life Time Risk)
APOE4/4 APOE4/4
APOE3/4APOE3/4
APOE3/3APOE3/3
Génotype APOE et risque de développer la MA
Hommes Femmes
Génin et al., Mol Psy, 2011
LTR = risque cumulé au long de la vie (Life Time Risk)
APOE4/4 APOE4/4
APOE3/4APOE3/4
APOE3/3APOE3/3
PA
Courbes de risque cumulé (LTR)
Fréquence du génotype APOE E4/E42% en population générale
Les autres facteurs de risques
04/06/2018 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 48
SNP FAM Gène le plus proche Localisation OR P valuers 6733839 0.41 BIN1 intergénique 1.22 (1.18-1.25) 6.9x 10-44
rs10792832 0.64 PICALM intergénique 1.15 (1.12-1.18) 9.3x10-26
rs9331896 0.62 CLU intronique 1.16 (1.12-1.19) 2.8x10-25
rs6656401 0.20 CR1 intronique 1.18 (1.14-1.22) 5.7x10-24
rs983392 0.60 MS4A6A intergénique 1.11 (1.08-1.15) 6.1x10-16
rs4147929 0.19 ABCA7 intronique 1.15 (1.11-119) 1.1x10-15
rs11218343 0.60 SORL1 intronique 1.30 (1.22- 1.39) 9.7x10-15
rs28834970 0.37 PTK2B intronique 1.10(1.08-1.13) 7.4x10-14
rs11771145 0.66 EPHA1 intergénique 1.11 (1.08-1.15) 1.1x10-13
rs9271192 0.28 HLA-DRB5 intergénique 1.11(1.08-1.15) 2.9x10-12
rs10948363 0.27 CD2AP intronique 1.10 (1.07-1.13) 5.2x10-11
rs1476679 0.61 ZCWPW1 intronique 1.10 (1.07-1.13) 5.6x10-10
rs17125944 0.09 FERMT2 intronique 1.14 (1.09-1.19) 7.9x10-9
rs10498633 0.78 SLC24A4/RIN3 intronique 1.10 (1.07-1.13) 5.5x10-9
rs2718058 0.63 NME8 intergénique 1.08 (1.05-1.11) 4.8x10-9
rs35349669 0.49 INPP5D intronique 1.08 (1.05-1.11) 3.2x10-8
rs190982 0.59 MF2C intergénique 1.08 (1.05-1.11) 3.2x10-8
rs7274581 0.92 CASS4 intronique 1.14 (1.09-1.19) 2.5x10-8
rs10838725 0.31 CELF1 intronique 1.08 (1.05-1.11) 1.1x10-8
http://www.ebi.ac.uk/gwas
04/06/2018 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur
Fréquence Allélique
Taille d’effet
1,1
1,5
3,0
50
Variants rares à faible effet
D’après Manolio et al. 2009
Variants rares causaux(trans.
Mendelienne)
Variants fréquents à
effet modéré
Variants fréquents à effet faible
Variant rares à effet modéré
• TREM2• SORL1• ABCA7
TREM2 p.Arg47His
04/06/2018 50
• Etude cas-témoins (Thorlakur et al. 2012)§ Donnée de séquençage tout génome de 2260 islandais§ Imputation variants rares à
• 3550 patients
• 110,050 contrôles
• 1 seul variant associé : p.Arg47His
• OR global de 5,05 (Guerreiro et al. 2012)
• Autres variants discutés mais pas de significativité GWAS• Formes tardives & précoces concernées (Pottier et al., 2013)• Fréquence allélique rare : 0,63% (pop. Europ)
Les variants de SORL1
04/06/2018 51
• Etude cas-témoins sur données de séquençage d’exome
§ Menée par CNR-MAJ (patients réseau CMRR)
§ 484 cas MA précoce (dont 205 familiaux)
§ 498 contrôles sains
• 24 variants modifiant biologiquement fonction de SORL1 associés à la
MA
• OR = 5,03 [2,02-14,99] (8,86 si uniq. cas familiaux)
• Réplication dans autres cohortes (Vardarajan et al. 2015, Verheijen et al., 2015)
• SORL1 déjà identifié par GWAS mais variants ≠ (intronique)
Les variants de SORL1
04/06/2018 52
d’après Rogaeva et al. Nature 2007
Voie non-amyloïdogène Voie amyloïdogène
Les variants de SORL1
04/06/2018 53
d’après Rogaeva et al. Nature 2007
Voie non-amyloïdogène Voie amyloïdogène
Les variants ABCA7
04/06/2018 54
• Plusieurs études cas-témoins sur données séquençage haut-débit
§ Steinberg et al., Nat Genet 2015 (génome)
§ Cuyvers et al., Lancet Neurol 2015 (reséquençage ciblé)
§ Le Guennec et al., Neurology 2016 (exome)
• 14 variants prédits affectant la fonction de la protéine associés
• OR par métanalyse (France+ Belge)
§ 2,81 [1,89-4,20]
Contribution cumulée des variants rares de TREM2, ABCA7, SORL1
04/06/2018 55
• Métanalyse cas-témoins Groupe ADES-FR (CNR-MAJ + Pasteur Lille)§ 1779 patients
• 927 début tardif
• 852 début précoce
§ 1273 contrôles (France)
• Résultats avec cumul des variants TREM2 + SORL1 + ABCA7§ TREM2 seul associé si cas précoces + tardifs
§ Confirme rôle de chaque gène isolément pour cas précoces• TREM2 : OR = 6.30 [2.86-13.86]
• SORL1 : OR = 3.41 [2.09-5.55]
• ABCA7 : OR = 2.54 [1.72-3.76]
§ Pour cas précoces : variants rares contribuent jusqu’à 1,5% de l’héritabilité dans la MA (9,1% pour APOE4)
§ OR similaires pour cas tardifs mais pas significativité après corrections tests multiples
Bellengez et al., 2017
La cohorte française de cas précoces
04/06/2018 56
Rouen en charge de la génétique des formes
précoces de MA
- Diagnostic moléculaire de la MA
- Recherche académique
- Information à jour délivrée aux cliniciens
www.alzheimer-genetique.fr
1743 patients à début précoceMoyenne âge : 56 ans [29-65]
1 exome ≈ 20 000 variants
1 000
20 000
1400
variants exoniques ± 2 pb
Non synonymes
MAF < 0.01
MAF < 0.001
700dontü 130 « perte de fonction »ü 50 faux-sens prédites
pathogènes (bioinformatique)
Place du séquençage à haut débit
04/06/2018 57
APP dupPSEN2 APPPSEN1N= 115 fam. N= 11 fam. N= 35 fam. N= 17 fam.
Critères diagnostic moleculaire OK
N= 178
2
1
Filtrer les variants : le cas-témoins
04/06/2018 58
• SORL1
• ABCA7
fréq cumuléeCas : 0,029
fréq cumuléeTémoins : 0,006
OR :5,03
[2,02-14,09]
Nicolas et al. Mol Psy, 2015
fréq cumuléeCas : 0,003
fréq cumuléeTémoins : 0,01
OR :3,40
[1,68-7,35]
Filtrer les variants : les trios
04/06/2018 59
Maladie d’AlzheimerDébut précoce
En vieCognition normale
En vieCognition normale
N=37 trios déjà faits !
04/06/2018 60
Ce qu’il faut retenir de cette présentation !
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• Un arbre généalogique précis
• Diagnostic moléculaire si§ 2 cas avant 65 ans de MA è 80 % des analyses +
§ 1 cas isolé avant 50 ans è 20 % des analyses +
• L’hétérogénéité des phénotypes
• Le conseil génétique pour les apparentés
• plusieurs facteurs de risque génétiques
§ APOE4 = principal
• Découvrir de nouveaux gènes nécessitent plusieurs stratégies
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Dominique Campion
Camille CharbonnierOlivier Quenez
Anne Rovelet-LecruxKilan Le Guennec
Cyril Pottier
collaborateurs du réseau CMRR
David WallonGaël Nicolas
Stéphane RousseauAnne-Claire Richard
Didier HannequinThierry Frebourg