Post on 24-Feb-2016
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GloméruloNéphrite Membrano-Proliférative
De l’Histologie au Complément….
Moins de 6 % des glomérulonéphrites en France (contre 16% il y a 20 ans)
Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post-infectieuses et du RAA
Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires
Introduction
GNMP idiopathiques : 4% des syndromes néphrotiques de l’enfant7% de l’adulteCaucasien de 7 à 30 ans
GNMP de « type I » :Plus fréquentes chez l’adulteVirus de l’hépatite C +++
Syndrome néphrotique impur progressif (70% des cas) PU abondante quasi-constante
Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante (parfois macroscopique)
HTA, IRC modérée (inconstante).
Syndrome néphritique (25% des cas)souvent précédé d'un épisode infectieux
IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombi multiples,etc)
Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes
Présentation clinique néphrologique
GNMP = Définition histologique +++
Primitives Secondaires
GNMP type I
GNMP type II
GNMP type III
MO + IF +ME Infections
Maladies auto-immunes
MGUS et hémopathies
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours
Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours
Des dépôts endomembraneux (+/- extra-membraneux)
La clé du diagnostic: IF ++++
- Prédominance de dépôts granuleux sous-endothéliaux (Dépôts inconstants mésangiaux et
- extra-membraneux (de type « humps »)) C3 + IgG
Dépôts « denses » typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux. C3 ++++
ME ++++
Même présentation que la GNMP de type I avec dépôts extra-membraneux nombreux
(et parfois des anomalies de la MBG de type "spikes" associées).
C3 + IgG
Facteurs histologiques de mauvais pronostic
Prolifération extra capillaire > 20 %
Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle)
Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2
C3
IgG+IgG+ IgG-
C3
IgG+IgG+ IgG-
C3
IgG+IgG+ IgG-
C3
IgG+IgG+ IgG-
NOUVELLE CLASSIFICATION
- 9 patients MDD- Microdissection glomérulaire- Spectroscopie de masse- Analyse des dépôts
Dépots DDD = Dépôts GN à C3 = composants de la voie alterne du complémentsDépots GNMP type I = Ig + composants de la voie classique
Nouvelle classification des GNMP
GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO
IF
C3 + Ig C3 seul
GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3
Infections
Maladies auto-immunes
MGUS et hémopathies
Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux
Dépôts non denses mésangiaux, intramembraneux,
endo ou extramembraneux
MDD GNC3
ME
GNMP médiée par les complexes immuns circulants
GNMP médiée par les complexes immuns
Complexes immuns circulants ou antigénémie chronique
Intéraction avec la voie la classique du complément (C3 et C4 bas)
IF+: C3 et Ig
GNMP médiée par les anticorps
Stimulus antigénique
Infectieux
Maladies auto-immunes
Ig monoclonales et paraprotéines
Autres
Hépatopathie: hépatite; cirrhose
Cancer (carcinome)
Sarcoidose
Médicaments
« Idiopathic »
Viral Hépatites B and C; VIH
Bactérienendocardite; shunt,
abcès
Parasitairepaludisme;
schistosomiase
Autres mycoplasma;
mycobacteries
Lupus
Sclerodermie
Goujerot Sjögren
Cryoglobulinémie essentielle
MGUS
Leucémie
Lymphome
Myélome
GNMP médiée par les anticorps
Stimulus antigénique
Infectieux
Maladies auto-immunes
Ig monoclonales et paraprotéines
Autres
Hépatopathie: hépatite; cirrhose
Cancer (carcinome)
Sarcoidose
Médicaments
« Idiopathic »
Viral Hépatites B and C; VIH
Bactérienendocardite; shunt,
abcès
Parasitairepaludisme;
schistosomiase
Autres mycoplasma;
mycobacteries
Lupus
Sclerodermie
Goujerot Sjögren
Cryoglobulinémie essentielle
MGUS
Leucémie
Lymphome
Myélome
GNMP médiée par la voie alterne du complément
ou glomérulopathie à C3
GNMP
C3 +++Ig neg
ME
DDD ou
maladie des dépôts denses
Glomérulonéphriteà
dépôts de C3
Anomalies de la voie alterne acquises ou héréditaires(mutations ou anticorps)
Glomérulopathie à C3
I F
GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3
C3
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
spontané
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
D
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
Boucle d’amplification
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
Voie alterne du complément
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
ANTICORPS ANTI FH
Facteur H
Anticorps anti FH
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
Anticorps anti FH
ANTICORPS ANTI FH
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION C3 gain de fonction
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
MUTATION C3 gain de fonction
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction
Facteur H
C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbPC3 convertase alt
(C3b)2BbPC5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction
Maladie des dépôts densesDécrit depuis 1975
Maladie des dépôts densesGlomérulonéphrite membranoproliférative(GNMP) de type II, à dépôts denses au sein
desmembranes basales ou
« maladie du dépôt dense »0.22 p. 100 des GN primitives
2 à 3 personnes par million (16-24)
Syndrome néphrotique impur et progressif (50%)
Enfant et jeune adulteParfois plus tardif
Hypocomplémentémie C3 +++ non spécifique et non corrélé à
l’activité de la maladieC3 nef (80%) …
40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans
Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA persistante au moment du diagnostic
la MDD a le moins bon pronostic desGNMP
Récidive histologique sur greffon dans 80-90%
ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHYLipodystrophie partielle acquise
Glomérulonéphrite à dépots de C3Un concept plus récent
GN à C3 MDDIF Dépots mésangiaux
Endo et extra membraneuxDépôts denses
intra membraneuxmésangiaux
MBTcapsule Bowman
ME Pas de Dépots Denses Pas de C3
Clinique Identique à MDD MDD
Signes extra rénaux non oui
Anomalies de la voie alterne oui oui
Evolution vers l’IRCT Moins péjorative 40-50%
Récidive après transplantation rénale
+/- 80%
134 patients: 29 DDD 56 GN C3 49 GNMP type I idiopathique (C3+Ig)
Exploration de la voie alterne du complément
Recherche anomalies acquises (anticorps ou mutations)
Age de découverte DDD < MPGN1 < GNC3Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3
Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3
Risque d’évolution IRCT et risque de récidive sur greffonIDEM
Survie rénale globale:63.5 % à 10 ans
Survie rénale adulte < DDD
GN à C3 et SHU atypique
Garçon de 16 moisSHU atypiqueMutation du facteur H
Glomérulopathie à dépôts de C3
5 ans aprèsTR 2 ans après
Garçon 11 mois SHU atypiqueMutation facteur H
Glomérulopathie à dépôts de C3
(extramembraneux)3 ans après
TR 6 ans aprèsrécidive shu atypique
en début de greffe
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurC3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurC3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurC3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurC3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EPSwitch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurGNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EPSwitch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurGNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EPSwitch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/200706/2008 IRA + MAT
Shu atypiqueDialyse 08/2008
12/1998F 36 ans
S néphrotique impurGNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EPSwitch ciclo tacro
Amélioration initiale puis dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/200706/2008 IRA + MAT
Shu atypiqueDialyse 08/2008
Anticorps anti facteur H+
GN à C3 et SHU atypique
GN à C3 SHU atypiqueMO GNMP Lésions aigues: MAT
Lésions chroniques: doubles contours+++
IF C3+++ Pas de C3
C3 plasmatique Bas ou normal Bas ou normal
Localisation du dérèglement de la voie alterne
PHASE FLUIDE PHASE SOLIDE(lésions endothéliales)
Anomalies de la voie alterne - Mutation C3 convertase (C3 and FB) regulateurs (FH, FI, MCP, et
thrombomoduline) - Anticorps
anti-FH C3 nef
Idem mais pas de C3 nef
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
UNOS: 189211 TR n°1 de 1987 à 2007
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
ATTENTION AU RISQUE DE
SHU atypique de NOVO
Traitement- études déjà anciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues)- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)- différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Traitement- études déjà anciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues)- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)- différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Chez l'adulte, aucune donnée concernant
l'utilisation des glucocorticoïdes dans les
GNMP idiopathiques n'est disponible
Traitement- études déjà anciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues)- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)- différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Chez l'adulte, aucune donnée concernant
l'utilisation des glucocorticoïdes dans les
GNMP idiopathiques n'est disponible Warfarine, héparine, AaggPas d’études randomisées
Traitement- études déjà anciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues)- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)- différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Chez l'adulte, aucune donnée concernant
l'utilisation des glucocorticoïdes dans les
GNMP idiopathiques n'est disponible Warfarine, héparine, AaggPas d’études randomiséesSi croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan imurel MMF
Études de faible puissance non randomisées
Traitement- études déjà anciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues)- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)- différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Chez l'adulte, aucune donnée concernant
l'utilisation des glucocorticoïdes dans les
GNMP idiopathiques n'est disponible Warfarine, héparine, AaggPas d’études randomiséesSi croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan imurel MMF
Études de faible puissance non randomisées
A INTERPRETER AVEC BEACOUP DE PRUDENCE!!!
Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CICGNMP C3 ?
Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CICGNMP C3 ?
Traitement
GN à C3 et Eculizumab (anti C5)
Toxicité du complément dans la GN C3: 1- dépôts de C3: inhiber la C3 convertase 2- C5b9 et proliferation cellulaire glomerulaire: inhiber la C5 convertase
INDICATIONS DE L’ECULIZUMAB:
- peu de données, donc opinions d’experts
- anti C5 agit sur la part inflammatoire de la GNMP donc * si proliferation endo ou extra capillaire * taux circulant de C5b9 élevé * dégradadtion récente de la fonction rénale * peu ou pas de fibrose interstitielle/glomérulaire
- n’empêche pas les dépôts de C3 et donc la récidive
- trop peu de données pour eculizumab en greffe: curatif ou préventif
Conclusion
GNMP : définition histologique préférer la classification physiopath !!!
Anomalies de la voie alterne ++++, parfois associées !
Traitement non spécifique: selon l’évolution clinique et l’histologie- CIC: traitement de la cause et se méfier d’une anomalies de la voie alterne associée- GNC3: selon les anomalies de la voie alterne