Post on 05-Apr-2018
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
1/62
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI
GLUCIDIC (2)
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
2/62
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUIGLUCIDIC (2)
Efectele deficitului sever de insulina Diabetul zaharat tip 1
Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1
Genetica diabetului zaharat tip 1
Factori declansatori
Prediabetul - Procesul autoimun Diagnosticul diabetului zaharat tip 1
Tratamentul diabetului zaharat tip 1
Diabetul zaharat tip 2 Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2
Genetica diabetului zaharat tip 2
Factori de mediu implicati
Prediabetul dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia Bcelulara
Diagnosticul diabetului zaharat tip 2
Tratamentul diabetului zaharat tip 2
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
3/62
EFECTELE INSULINEI LA NIVEL TISULAR
captarea glucozei
sinteza glicogenului
glicoliza
sinteza acizilor grasi
sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL
sinteza colesterol
sinteza de lipoproteine
oxidarea AG
captarea glucozei
sinteza de glicogen
metabolismul lipoproteinelor
sintezelor proteice
captarea glucozei
captarea acizilor grasi
sinteza de trigliceride
lipoliza
sinteza de TG si Glicerol
metabolizarea lipoproteinelor
Celule
Insulina
VLDL
+
+
+
TESUT ADIPOS
FICAT
MUSCHI
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
4/62
DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR
captarea glucozei
sinteza glicogenului
glicoliza
sinteza acizilor grasi
sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL
sinteza de AG
sinteza TG
sinteza colesterol
sinteza de lipoproteine
oxidarea AG (CETOGENEZA)
captarea glucozei
sinteza de glicogen
metabolismul lipoproteinelor
sintezelor proteice
Celule
Insulina
VLDL
TESUT ADIPOS
MUSCHI
captarea glucozei
captarea acizilor grasi
sinteza de trigliceride
lipoliza
sinteza de TG si Glicerol
metabolizarea lipoproteinelor
FICAT
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
5/62
DEFICIT DE INSULINA
TESUTURI INSULINODEPENDENTE
SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI
CONSUMAREA DEPOZITELORNUTRITIVE
(glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)
DEFICITENERGETIC
ASTENIE
HIPERGLICEMIE
POLIURIEOSMOTICA
HIPEROSMOZAPLASMATICA
Deshidratarecelulara
Deshidratareextracelulara
hipertona
POLIFAGIE
AGL
GLUCONEOGENEZA HEPATICA
METABOLIZARALIPOROTEINELOR
VLDL si LDL
POLIDIPSIE
Blocarea ATP-azelor
SINTEZELORPROTEICE
HIPERCATABOLISM
oxidarea CORPICETONICI
ACIDOZA
SCADERE
PONEDERALA
DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
6/62
DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
7/62
ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 1
PREDISPOZITIA
GENETICA
PREDIABET
ANOMALIIIMUNOLOGICE
DIABET CLINICMANIFEST
LUNA DE MIERE FAZACRONICA
FACTOR
DECLANSATOR
II
TRATAMENT
MASADE
CELULEBETA
TIMP
I III IV V
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
8/62
ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 1
I - ani II III luni IV - luni V - ani
Predispozitie
genetica 95%DR3/DR4
Factordeclans
ator
Autoimunitat
e activa:-GAD
- ICA
- IAA
Alterarea functiei secretorii:
-Disparitia caracterului pulsatoral secretiei de insulina
-Disparitia fazei secretorii
rapide
- diminuarea treptata a
insulinemiei
Diabet clinic manifest:
-Hipoinsulinemie- hiperglicemie
- HbA1C crescuta
PREDIABET
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
9/62
PREDISPOZITIA GENETICA PENTRUDIABETUL ZAHARAT TIP 1
Cromosom 2 Cromosom 5 Cromosom 6 Cromosom 10
IDDM10
IDDM17
IDDM1
IDDM15
IDDM5IDDM8
IDDM18
IDDM7IDDM12IDDM13
Cromosom 11 Cromosom 14 Cromosom 15 Cromosom 18
IDDM17
IDDM3
IDDM11
IDDM2
IDDM4
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
10/62
PREDISPOZITIA GENETICA PENTRUDIABETUL ZAHARAT TIP 1
Locusul Gena
IDDM 1 sistemului HLA
IDDM 2 INS (VNTR)
IDDM 3 ?
IDDM 4 ZFM 1, FADD, LPR 5
IDDM 5 SOD 2
IDDM 6 DCC, ZNF 236, Bcl 2
IDDM 7 NeuroD 1, IGRP
IDDM 8 ?
IDDM 9 ?
Locusul Gena
IDDM 10 GAD 2
IDDM 11 ENSA
IDDM 12 SEL1L
IDDM 13 CTLA4, CD28, ICOS
IDDM 14 ?
IDDM 15 ?
IDDM 16 ?
IDDM 17 ?
IDDM 18 IL-12p40
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
11/62
RISCUL RELATIV DE DIABET ZAHARAT TIP1
Riscul empiric de diabet zaharat tip 1
Ruda cu Factor Risc de
Diabet modificator Diabet (%)
Gemen identic 70Tata 6Mama 2Frate 5Rude gradul I HLA DR3 & DR4 20
HLA DR3 sau DR4 5HLA DR2 cu DQB1*0502 5HLA DR2 cu DQB1*0602
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
12/62
FACTORUL DECLANSATOR
Rubeola congenitala (Ac anti-celula pancreatica) Infectia cu entero-virusuri (coxakie);
Factori alimentari:
lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata;
carenta de vitamina D;
cresterea continutului de nitrati din alimentatie;
Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau
inainte de 12 saptamani; Virusul urlian:
Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism
autoimun;
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
13/62
PREDIABETUL PROCESUL IMUN
Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitiadiabetului;
Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de
aparitie a DZ de 20%;
Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza
cu un risc de aparitie a DZ > 75%;
Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu
riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1: Ac anti-celule insulareICA-512(Islet Cell Antibody)
Ac anti-GAD65(Glutamic Acid Decarboxylase)
Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
14/62
DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 1
Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cucoma cetoacidozica;
Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la
complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratatesunt de obicei letale;
Criterii de diagnostic: Glicemie ajeun > 126 mg/dl
OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; HbA1C > 6,5%;
Teste suplimentare:
Peptid C < 0,3 nmol / l;
Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
15/62
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 1
Este reprezentat de INSULINOTERAPIE
permanenta > 0,6 1 ui/kg/zi;
In urma unui tratament corect intr-o perioadavariabila de la diagnostic se poate intra in faza de
luna de miere;
Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza
cronica, in care pacientii necesita insulinoterapie
permanenta pentru supravietuire;
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
16/62
LUNA DE MIERE sau REMISIA PARTIALA
Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi sia HbA1C < 6%.
Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut(cel mai frecvent in primele luni de la initierea
tratamentului);
Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rarmai mult;
Durata este dependenta de: Glicemia de debut si pH-ul la debut;
Durata simptomelor;
Varsta la debut;
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
17/62
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
18/62
FIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Obezitate / Insulinorezistenta
GeneADAPTARENORMALA
Gene
bune
CELULE NORMALE
Cresterea celulelor
Cresterea secretiei
HIPERINSULINEMIECOMPENSATORIE
ADAPTAREANORMALA
CELULE SUSCEPTIBILE
Apoptoza celulelor
Disfunctia celulelor
IGT
DIABET ZAHARATTIP 2
Gene
rele
FACTORI DE MEDIU
(calorii / grasimi)
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
19/62
GENETICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Nature Review Genetics 2007; 8:657-662
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
20/62
FACTORI DE MEDIU
alimentaia hipercaloric (bogat n grsimi
saturate de origine animal sau glucide rafinate)
sedentarismul;
stresulseveri prelungit;
fumatul;
malnutriia intrauterin a ftului ce afecteazdezvoltarea normal a celulelor -pancreatice
secretante de insulini poate determina apariia
DZ la vrsta adult.
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
21/62
ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 2
*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata
ani
HiperglicemieObezitate IGT* Diabet Simptomatica
100 (%)
-20 -10 0 10 20 30
Glicemiaplasmatica
Insulinoresistenta
Diabet
126 (mg/dL) Glicemia bazala
Glicemiapostprandiala
Functia celulei-pancreatice
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
22/62
-20 -6-10 0- 2 2 6 10 14
Functionareacelulelo
rbeta(%)
Hiperins
IGT
T2
FAZA I
T2
FAZA II
1
2
3
FAZA III
Ani de la diagnostic
100
75
50
25
0
ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 2
PREDIABETUL DEZECHILIBRU SECRETIE
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
23/62
PREDIABETUL DEZECHILIBRU SECRETIE -INSULINOREZISTENTA
Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timpaparitia diabetului;
Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana ladesensibilizarea celulelor beta;
Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu
aparitia IGT si apoi a IFG;
Nu este un proces autoimun.
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
24/62
DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 2
Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, faracoma cetoacidozica;
Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la
complicatii cronice, care netratate sunt de obiceiletale in timp;
Criterii de diagnostic: Glicemie ajeun > 126 mg/dl
OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; HbA1C>6,5%;
Teste in caz de dubiu:
Peptid C > 0,3 nmol / l;
Autoanticorpi negativi;
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
25/62
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Prezinta mai multe linii de tratament: exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant
exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +
insulina lenta / secretagog exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +
insulinoterapie intensiva
Fiind o boala progresiva secretia de insulina se
epuizeaza progresiv
Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
26/62
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
27/62
Disfunctie beta celulara
GLICEMIE
Insulinorezistenta
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
28/62
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI
GLUCIDIC (3)
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
C t d ti i h ti d l i d t ii
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
29/62
Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captariiglucozei in periferie;
insulinorezistenta:
hepatica; musculara;
adipocitara;
Efectul adipozitatii:
leptina;
adiponectina;
TNF alpha;
rezistina; Disfunctia beta celulara:
modificari morfologice;
modificari functionale;
Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine
I li i t t
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
30/62
Insulinorezistenta:Cauze mostenite si dobandite
Mutatii rare
(monogenice):
l Receptor de insulinal Transportor glucozal Proteine de semnalizare
Forme comune
l Foarte putin cunoscute
lSedentarism
l Obesitate
l Stressl Medicatie
l Gluco-toxicitate
l Lipo-toxicitate
Insulinorezistenta
DobanditeMostenite
Cresterea productiei
hepatice de glucoza
Scaderea captarii
periferice a glucozei
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
31/62
Insulinorezistenta hepatica crestereaproductiei de glucoza
(T2DZ)
adaptat dupa Consoli A. Diabetes1989;38:550557.
Prod
uctiahepaticad
eglucoza
(mol/kg/min
))
NORMAL
25
20
15
10
5
0
T2DZ
Glicogenoliza
Gluconeogeneza
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
32/62
Insulinorezistenta periferica - scadereacaptarii glucozei sangvine
Control T2DZ
Adaptat dupa DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:667687.
Creier
Muschi
Adipos
7
6
5
4
3
2
1
0
Organe interne
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
33/62
Metabolismul hepatic al glucozei simecanismul central de reglare
Glicogenoliza Gluconeogeneza
Productia de glucoza
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
34/62
Metabolismul hepatic al glucozei simecanismul central de reglare
M b li l h i l l i i
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
35/62
Metabolismul hepatic al glucozei simecanismul central de reglare - liposenzor
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
36/62
Insulinorezistanta hepatica - productiecrescuta de glucoza si hiperinsulinemie
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
37/62
Insulinorezistanta hepaticahipertrigliceridemie cu scaderea HDL
I li i h i
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
38/62
Insulinorezistenta hepatica crestereaproductiei de glucoza
(T2DZ)
adaptat dupa Consoli A. Diabetes1989;38:550557.
Prod
uctiahepaticad
eglucoza
(mol/kg/min
))
NORMAL
25
20
15
10
5
0
T2DZ
Glicogenoliza
Gluconeogeneza
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
39/62
Insulinorezistenta periferica - scadereacaptarii glucozei sangvine
Control T2DZ
Adaptat dupa DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:667687.
Creier
Muschi
Adipos
7
6
5
4
3
2
10
Organe interne
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
40/62
Metabolismul muscular al glucozei
30
85
70
15
preprandial postprandial
%
captarea glucozei independenta de insulina
captarea glucozei dependenta de insulina
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
41/62
Metabolismul muscular al glucozei
30
15
85
28
0
10
2030
40
50
6070
80
90
preprandial postprandial
normal obezitate/insulinorezistenta
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
42/62
AG competitioneaza cu glucoza
pentru metabolismul oxidativ, lanivelul muschiului scheletic sicardiac;
Nivele crescute de AG vorconduce la scaderea utilizariiglucozei;
Nivelele crescute de AG oxidati
vor conduce la cresterea Acetil-CoA ce va inhiba Piruvatdehidrogenaza (PDH), ce vaconduce la cresterea niveleleorG-6-P, conducand la scaderea
fosforilarii glucozei si lascaderea ca tarii ei.
Metabolismul muscular al glucozei
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
43/62
Metabolismul muscular al glucozei
un efect al insulino-
rezistentei este scaderea
productiei de glicogen.
scaderea cantitatii de
Glucozo-6-fosfat sepoate datora fie activittii
hexokinazei fie scaderii
transportului.
se pare ca scaderea
transportului glucozei
intracelular ar fi primul
eveniment.
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
44/62
Metabolismul muscular al lipidelor
-
AG sunt preluati si convertiti in
LCFA-CoA ce va fi transportata in
mitocondrie de CPT-1, pentru
oxidare;
Netransportata intramitocondrial
LCFA-CoA poate fi reesterificata cu
formarea de DAG sau ceramide;
Malonil-CoA creste cu excesul de
carbohidrati sau cu sedentarismul si
scade cu postul sau exercitiul fizic;
Malonil-CoA actioneaza ca
inhibitor al CPT-1;
Malonil-CoA este reglata de catreACC si MCD
Ceramide
M b li l di i l li id l
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
45/62
Metabolismul adipocitar al lipidelor
-
ACC este inhibata alosteric de
LCFA-CoA si inhibata prin
fosforilare de AMPK;
ACC este stimulata de
metabolismul glucozei (insulina,
glucoza, citrat)
AMPK inhiba ACC si GPAT
stimuland astfel oxidarea acizilor
grasi;
AMPK este stimulata de raportul
AMP/ATP intracelular, crescut de
contractia musculara;
AMPK stimuleaza oxidarea AG sicaptarea glucozei;
PKC
Ceramide
M b li l di i l li id l
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
46/62
iNOS
Akt/PI3k
GLUT4
LCFA-CoA
Intermediarii AG ca ceramidele
conduc la inhibarea directa aAkt/PI3k cu scaderea transportului
glucozei mediat de insulina;
Intermediari ai AG ca LCFA-CoA si
DAG conduc la activarea PKC;
PKC va activa IKK, ce va
fosforila Ik , inhibitorul NFk, ce va
fi translocat in nucleu, unde va
functiona ca factor transcriptional
activand gene, inclusivproinflamatorii de tipul iNOS;
Activarea iNOS conduce la
inhibarea Akt/PI3k cu scaderea
transpportului de glucoza mediat deinsulina.
Akt/PI3k
Ceramide
Metabolismul adipocitar al lipidelor
Citokine
proinflamatorii
M t b li l di it l li id l
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
47/62
iNOS
Akt/PI3k
GLUT4
LCFA-CoA
JNK este activata de AG si citokineinflamatorii;
JNK influenteaza transcriptia
genica rin factori de transcriptie ca c-
jun ATF2 (activating transcriptionfactor 2)
PKC, IKK si JNK afecteaza
semnalizarea in aval de receptorul
insulinic prin fosforilarea de tip serinaa substratului IRS-1, scazand
capacitatea acestuia de asociere cu
receptorul insulinic si scazand
activitatea prin calea PI3K.
Akt/PI3k
Ceramide
Metabolismul adipocitar al lipidelor
Citokine
proinflamatorii
Efectul adipozitatii
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
48/62
Efectul adipozitatii
Adipozitatea viscerala dreneaza direct in ficat prin vena porta,
expunand ficatul la mari concentratii de AGL;
Adipocitele viscerale sunt mai responsive la lipoliza stimulata
de catecolamine (prezinta un numar mai mare de receptori
adrenergici) si mai putin responsive la inhibara lipolizei de catre
insulina;
Excesul de grasime viscerala, prin mecanismele descrise
anterior poate conduce la insulinorezistenta;
Lipodistrofia sau lipoatrofia conduce la insulinorezistenta prin
depozitarea lipidelor in locuri ectopice (ficat, muschi);
Adipocitele mari sunt rezistente la captarea glucozei stimulata
de insulina si inhibarea lipolizei de catre aceasta.
Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
49/62
Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi
Adipocitele nu sunt inerte, ele
secreta adipokine, care realizeazacomunicarea cu celelalte tesuturi;
Adipokinele sunt:
leptina;
TNF-;
adiponectina;
rezistina;
In acest fel adipocitele indeplinesc
functii endocrine, fiind cel mai mare
organ endocrin al organismului;
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
50/62
LEPTINA
Efectele leptinei asupra metabolismului energetic sunt
mediate in principal prin actiunea sa asupra hipotalamusuluiventrobazal:
inhibarea apetitului;
cresterea termogenezei;
In obezitate apare rezistenta la leptina, nivelele de leptina
fiind frecvent crescute;
Mecanismele de rezistenta la leptina sunt neclare, dar se
pare ca SOCS-3 (suppressors of the cytokine signaling) este
implicata. Aceasta este membru al familiei de proteine
intracelulare induse de citokine;
SOCS-3 blocheaza receptorul de leptina.
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
51/62
TNF-
La pacientii cu obezitate si insulinorezistenta nivelele de
TNF- sunt crescute;
TNF- are doua tipuri de efecte:
acut suprimarea genelor implicate in actiunea insulinei
ca adiponectina, PPAR si GLUT4 si stimularea expresiei
genelor proinflamatorii NF-K;
cronic cresterea fosforilarii de tip serina a IRS-1, cu
diminuarea capacitatii acestuia de asociere cu INSR si
afectarea semnalizarii PI3K.
REZISTINA
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
52/62
REZISTINA
Cea mai recent descoperita adipokina;
Induce insulinorezistenta hepatica severa dar nu si
insulinorezistenta periferica;
Antagonizeaza efectele insulinei;
Expresia sa este diminuata de activarea genei PPAR;
Nu se cunosc exact toate rolurile ei;
ADIPONECTINA
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
53/62
ADIPONECTINA
Nivelele circulante de adiponectina scad
in paralel cu cresterea insulinorezistentei;
Nivelele de adiponectina se sociaza cu
scaderea:
continutului de trigliceride in
muschiul scheletic si ficat;
nivelele circulante de trigliceride si
AGL;
Activeaza AMPK cu fosforilarea ACC si
scaderea Malonil-CoA, in muschi;
Inhiba fosforilarea IkB- de catre TNF-
si activarea NF-kB.
Scade expresia enzimelor
gluconeogenetice: fosfoenolpiruvat
carboxikinaza si G-6-fosfataza
-
PKC
Ceramide
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
54/62
Disfunctia secretorie beta celulara
Apare ca urmare a interaciunii complexe ntrefactorii de mediu i predispoziia genetic cedetermin:
modificri morfologice ale celulelor beta-pancreatice
modificri ale funciei secretorii beta-celulare.
MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA -
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
55/62
Obezitate / Insulinorezistenta
ADAPTARENORMALA
Gene
bune
CELULE NORMALE
Cresterea celulelor
Cresterea expresiei GK
HIPERINSULINEMIECOMPENSATORIE
cu glicemie normala
ADAPTAREANORMALA
CELULE SUSCEPTIBILE
ERSR Depozitede amilina
DIABET ZAHARATTIP 2
(scadere 20-50%)
Generele
MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA -PANCREATICE
Factori de mediu
APOPTOZA
Interferarea cu
transportultransmembranar
Efect toxic direct
Gene
MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
56/62
Obezitate / Insulinorezistenta
PIERDEREAPRIMEI FAZEA SECRETIEIDE INSULINA
MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -PANCREATICE
Factori de mediu Gene
REDUCEREAPULSATIILOR
SECRETORIILENTE
OSCILATIIRAPIDE
ANORMALE(scurte si
neregulate)
INTARZIEREARASPUNSULUI
SECRETOR LAHIPOGLICEMIE
MODIFICAREARAPORTULUIINSULINA /
PROINSULINA
MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
57/62
Obezitate / Insulinorezistenta
CELULE BETA-PANCREATICE
MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -PANCREATICE
Factori de mediu Gene
HIPERGLICEMIEHIPER-AGL
- BETAOXIDARE
CERAMIDE
PKC
NF-kB IL-1/TNF Disfunctie betacelulara
ROSiNOS
APOPTOZA
GLUT 2
DEFICIT DERASPUNS
RAPID LA HG
Glucoza nu mai intra /iese rapid din celulaCONTINUARE
RASPUNS LAHG
DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LA
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
58/62
DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LAPACIENTII CU DZ2
IR=Imuno Reactiva.Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. 12
Timp, min
InsulinaIR,
mU/L
n
mol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
018060 1200
Subiecti contriol
(n=8)
Pacienti cu DZ de tip 2(n=14)
Timp, min
InsulinaIR,
mU/L
n
mol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
018060 1200
incarcare oralade glucoza
Solutie glucoza intra-venoasa
Efect deincretina
Efectul de incretina estediminuat in DZ de tip 2
SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALE
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
59/62
SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALEDE INCRETINE
*P
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
60/62
EFECTELE INCRETINELOR
eliberat de celulele L din ileum sicolon
stimuleaza raspunsul insulinei incelulele intr-un mod dependent
de nivelul glucozei sangvine Inhiba golirea gastrica
Reduce apetitul si greutateacorporala
Inhiba secretia de glucagon din
celulele cells intr-un moddependent de nivelul glucozeisangvine
efect pozitiv pe turn-over-ul -celular in modele preclinice
eliberat de celulele K din duoden
stimuleaza raspunsul insulineiin celulele intr-un moddependent de nivelul glucozeisangvine
are efecte minime pe golireagastrica
nu are fecte semnificative pesatietate si greutatea corporala
nu pare a avea efect asuprasecretiei de glucagon dincelulele
efect pozitiv pe turn-over-ul -celular in modele preclinice
GLP-1 GIP
Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940.Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:51495158.
EFECTELE INCRETINELOR
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
61/62
Adapted from Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876913; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;2:365372; Drucker DJ. DiabetesCare. 2003;26:29292940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441.
Ingestia de alimente
cells cells
eliberareahormonilorincretinici
Pancreas
Glucoza-dependentInsulinei din cel. (GLP-1 si GIP)
preluareaglucozei de
catre muschi
Glucoza-dependentGlucagon din
cel.
(GLP-1)
tract GI
GLP-1 & GIPforma activa
enzimaDPP-4
GIPInactiv
GLP-1Inactiv
*Incretinele sunrt eliberate pe decursul intregii zile la nivele bazale
eliberareaglucozei decatre ficat
glicemiaa jeune si post-
pranidala
EFECTELE INCRETINELOR
Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3
62/62
glucozei in periferie;
insulinorezistenta:
hepatica;
musculara;
adipocitara;
Efectul adipozitatii:
leptina;
adiponectina;
TNF alpha;
rezistina;
Disfunctia beta celulara:
modificari morfologice;
modificari functionale;