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Faut-il arrêter les Faut-il arrêter les thymidiniques ?thymidiniques ?
Jean-Paul Viard
Hôpital Necker
Paris
Problèmatique Problèmatique généralegénérale
• Nos patients vieillissent – Lipoatrophie, hyperlipidémie, diabète, HTA
• Les ARV accentuent ces phénomènes– Vieillissement accéléré in vitro et in vivo ?
• Les analogues de thymidine semblent particulièrement toxiques pour la mitochondrie et l’adipocyte
Ces drogues posent-elles un problème particulier et faut-il absolument s’en passer ?
Toxicité (mitochondriale) des Toxicité (mitochondriale) des INTIINTI
• Il existe une hiérarchie dans la toxicité :– Données in vitro– Données cliniques– Pas exactement superposables
• Corrélats cliniques :– Toxicité d’organe : moelle, muscle …– Lipoatrophie – Troubles métaboliques
INTI & ADN mt INTI & ADN mt adipocytaireadipocytaire
Hammond E, et al. Antivir Ther 2006; 11:L6–L7 (Oral 6)
d4T(n = 37)
AZT(n = 65)
TDF(n = 5)
ABC(n = 45)
Non traités(n = 50)
VIH–(n = 7)
10
100
1000
AD
Nm
t (
cop
ies/
cell
ule
)
1014 867
532 535
203
865
10000
Va
leu
rs d
e r
éfé
ren
ce
P vs. non traités : 0,2 0,04 10-4 < 10-4
ABC:4%
TDF:0%
AZT:6%
d4T:46%
% de valeurs en-dessous desréférérences:
Un patient sous Un patient sous thymidinethymidine
• Il va bien …• En pratique, il reçoit AZT+3TC + X• Faut-il ou non changer son traitement ?• Et pour quelle(s) raison(s) ?
– Anémie ?– Restauration quantitative des CD4 insuffisante ?– Lipoatrophie installée ou à venir ?– Fatigabilité musculaire par atteinte mitochondriale ?– Perturbations métaboliques ?
Arrêter pour anémie ?Arrêter pour anémie ?
Patients sous HAART avec ou sans Patients sous HAART avec ou sans AZT :AZT :
anémies de grade 2-4 anémies de grade 2-4 (54 essais, (54 essais, n=12640)n=12640)
Pourcentage
IC 95%
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5Pourcentage
n/N= AZT52/2616
COM/TZV 35/2949
pas d’AZT60/7075
Total147/12640
Edwards M, Burkle, W, Cutrell A, et al. IAS Pathogenesis & Treatment 2005
AZT et AZT et érythroblastopénieérythroblastopénie
• 3 à 6 % d’anémies sévères– ACTG 019, étude 934
• Anémie sévère = érythroblastopénie• Le plus souvent précoce :
•M3 - M8•mais 1 cas rapporté à 4 ans
Koch, Arch Intern Med 1992:2286-92Gallant, NEJM 2006;354:251-60
Cohen, AIDS 1989 ;3: 177-8
Bani-Sadr,Rev Méd Interne 1998 ;19: 518-23Blanche, AIDS 1999; 13:1586-7
Weinkove, AIDS 2005; 19:2046-7
Arrêter pour Arrêter pour reconstitution reconstitution
insuffisante des CD4 ? insuffisante des CD4 ?
AZT et myélotoxicité : Hb, AZT et myélotoxicité : Hb, CD4CD4
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Huttner A et al. AIDS 2007;21:939-46
Hb
AZT
Pas d’AZT
AZT
Pas d’AZT
AZT
Pas d’AZT
AZT
Pas d’AZTLymphocytes
CD4
CD4
Impact clinique ?Impact clinique ?
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Huttner A et al. AIDS 2007;21:939-46
Arrêter pour Arrêter pour lipoatrophie ?lipoatrophie ?
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
S 48 S 96 S 144
Gra
iss
e d
es
me
mb
res
, k
g
TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
S 48 S 96
Gra
iss
e d
es
me
mb
res
(m
éd
ian
e,
IQR
), k
g
TDF + FTC + EFV AZT/3TC + EFV
*
8,6 †
Lipoatrophie : Lipoatrophie : TDF vs. d4T TDF vs. d4T et AZTet AZT
Gallant JE, et al. JAMA 2004; 292:191–201Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:535–540
Graisse des membres (DEXA)
*
* P < 0,001
TDF n = 128d4T n = 134
n = 115n = 117
Étude GS 9342Étude GS 9031
*‡
*§
†‡
†§
†P < 0,001*P = 0,034
7,48,1
6,0 5,5
7,9
4,55,0
TDF n = 51d4T n = 49
n = 49n = 44
†
† P < 0,001
‡P = 0,01
§P = 0,001
Perte de graisse sous TPerte de graisse sous T
Hammond E, et al. Antivir Ther 2006; 11:L6–L7 (Oral 6)
0,5
1,0
1.,5
Non traités AZT exclusivement d4T exclusivement
0,810,88
0,720,66
0,78
0,60
0,53
42%32%6%17%9%0%% de valeurs en-dessous desréférérences:
24–48(n = 26)
12–24(n = 41)
6–12(n = 32)
24–48(n = 60)
12–24(n = 34)
6–12(n = 29)
Mois sous AZT/d4T:
% g
rais
se d
es m
b i
nf/
BM
I
Va
leu
rs d
e r
éfé
ren
ce
Lipoatrophie : rôle du « 3Lipoatrophie : rôle du « 3èmeème agent »agent »
• Inhibiteurs de la protéase :– Études in vitro : IP de « 1ère génération »– Étude 5005s: NFV
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :– Étude in vitro : EFV– Étude ACTG 5142 : EFV
TARHEELTARHEEL Résultats :
Mb supMb sup
Mb infMb inf
TroncTronc
BL 12 24 48
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Méthodes :– 48 semaines, essai ouvert– d4T remplacée par ABC (n=86) ou AZT
(n=32) 300 mg 2x/jour– Les patients présentaient une lipoatrophie
après 6 mois de traitement à base de d4T– ARN VIH-1 <400 copies/ml
Changements au DEXA-scan après passage de la d4Tà l’ABC ou à l’AZT
Δ p
ar r
app
ort
au
x va
leu
rs à
l’i
ncl
usi
on
(%
)
Semaine
Objectif :– Evaluer l’évolution de la lipoatrophie
après arrêt de la d4T et substitution par un autre agent
Conclusion :– Le passage à l’ABC ou à l’AZT a induit une amélioration de la
lipoatrophie due à la d4T
McComsey GA et al. McComsey GA et al. CIDCID 2004;38:263. 2004;38:263.
TARHEELTARHEEL
McComsey GA, et al. CID 2004; 38:263-70
Modifications médianes de la graisse périphérique (%)
de S0 à S48 en DEXA
Tous patients
(n=118)
Switch vers ABC
(n=86)
Switch vers AZT
(n=32)
Membres supérieurs +35
(de -46 à +173)
+38
(de -37 à +174)
+17
(de -46 à +132)
Membres inférieurs +12
(de -53 à +206)
+15
(de -53 à +206)
+7
(de -33 à +97)
Tronc +18
(de -49 à +162)
+19
(de -49 à +162)
+16
(de -24 à +54)
Graisse abdominale sous-cutanée
+32
(de -48 à +440)
+35
(de -48 à +440)
+25
(de -23 à +176)
Graisse abdominale viscérale
-4
(de -52 à +157)
-4
(de -52 à +157)
-3
(de -29 à +89)
Arrêter pour Arrêter pour « mitochondriopathie » « mitochondriopathie »
??
Atteinte mitochondriale Atteinte mitochondriale ::
test de charge en test de charge en lactatelactate
Sujets Lactatémie (mM) Production endogène de lactate (mol/kg.min)
Témoins VIH- (n=25) 1,0 ± 0,3 14,1 ± 2,0
Patients VIH+ sous INTI
Asymptomatiques (n=3)
1,1 ± 0,3 8,5 ± 2,9
Patients VIH+ sous INTI
Symptomatiques (n=11)
2,4 ± 0,9 25,7 ± 9,0
Effet de l’arrêt de INTI (n=6)
Avant arrêt 3,0 ± 0,7 32,7 ± 6,0
À M6 d’arrêt 1,5 ± 0,3 15,6 ± 3,0
Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001, Antiviral Ther 2001; 6 (suppl.4)
Atteinte mitochondriale Atteinte mitochondriale ::
test de charge en test de charge en lactatelactate• Ces patients ont une production endogène de
lactate comparable à celle observée en choc cardiogènique !
• Leurs symptômes sont variés et souvent modestes :
– Hyperlactatémie modérée– Stéatose hépatique– Dyspnée– Douleurs abdominales– Amaigrissement inexpliqué– Fatigabilité/douleurs musculaires « anormales »
Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001, Antiviral Ther 2001; 6 (suppl.4)
Arrêter pour anomalies Arrêter pour anomalies lipidiques ?lipidiques ?
Conclusion : quand Conclusion : quand arrêter ?arrêter ?
• Hiérarchie indiscutable de toxicité des INTI… mais AZT ≠ d4T
• Les INTI sont associés à un 3ème agent… ayant des effets métaboliques et sur la lipoatrophie
Des problèmes simples :– L’anémie sévère– La lipoatrophie installée
Des problèmes plus compliqués :– Préjuger de l’évolution future vers la lipoatrophie– Juger de l’atteinte mitochondriale– Attribuer avec certitude les anomalies métaboliques