Dr. med. José Alfonso OntiverosDepartamento de Psiquiatría

Hospital UniversitarioDr. José E. González U.A.N.L.

aonti@hotmail.com

BenzodiacepinasFARMACOCINETICA

CONCENTRACION ABSOLUTA EN PLASMA OCUPACION DEL RECEPTOR

CONCENTRACIONES EN SNCDEPENDIENTES DE LA DISTRIBUCION, ELIMINACION Y

DEPURACION

BenzodiacepinasBIOTRANSFORMACION

Con metabolitos activos Clorodiacepoxico Desmetilclorodiacepoxido Demoxepam

Desmetildiacepam OxacepamSin metabolitos activos

Lorazepam Oxaxepam Temazepam

Benzodiacepinas clasificaciónEliminación

Vida media cortaVida media intermediaVida media larga

PotenciaAltaBaja

Inicio y duración de la acciónLiposolubilidadAbsorción

BenzodiacepinasCategoría Dosis diaria (mg)1. Vida media larga, potencia terapéutica alta

Clonazepam 0.5-4.02. Vida media larga, baja potencia terapéutica

Clorodiacepoxido 15-40 Diacepam 5-40 Halazepam 60-160 Prazepam 20-60 Clorazepato 15-60 Flurazepam 15-30

BenzodiacepinasCategoría Dosis diaria (mg)3. Vida media corta, potencia terapéutica alta

Lorazepam 1-6 Alprazolam 1-4; 4-6 Triazolam 0.125-0.25

4. Vida media corta, potencia terapéutica baja Oxacepam 10-120 Temazepam 15-30

Benzodiacepinas solubilidad relativa en lipidos

FARMACOMidazolamDiacepamDesmetildiacepamTriazolamDesalkylflurazepamAlprazolamLorazepamOxacepamEstazolamFlunitrazepamNitrazepamClonazepamBromacepamHidroxietilflurazepam

INDICE DE RETENCION HPLC1.541.000.790.640.560.540.480.450.390.310.290.280.240.20

Solubilidad en lípidos de las benzodiacepinas

0 0.5 1 1.5 2

Midazolam

Quazepam

Triazolam

Desalkylflurazepam

Temazepam

Estazolam

Flurazepam Aldehido

Solubilidad relativaal diacepam

Cinética de las benzodiazepinasFARMACO SUBSTANCIA ACTIVA

Triazolam Triazolam Temazepam TemazepamEstazolam EstazolamFlurazepam Flurazepam Flurazepam aldehido Hidrozietil-flurazepam DesalkilflurazepamQuazepam Quazepam Oxoquazepam Desalkilflurazepam

VIDA MEDIA DE ELIMINACION(Horas)

2-68-208-24

0.5-3.02-81-4

48-12020-4020-40

48-120

Prescripción de ansióliticos e hipnóticos en E.U.Médicos de Primer contacto75% de prescripciones80% por problemas no psiquiátricos

Circulatorios 19%Musculoesqueléticos 9%Gastrointestinales 5%

Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983

BenzodiacepinaspropiedadesAnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas

BZD Indicaciones primarias Ansiedad Generalizada

Tratamiento agudo y corto Alcoholismo

Síndrome de abstinencia Inducción y/o mantenimiento del sueño

Aumento de la fase 2 Trastorno de Pánico Ansiedad Anticipatoria

Agorafobia Fobia Social

Reacción Aguda al estrés Delirium

Pueden causar agitación paradójica Agitación de cualquier naturaleza

Manía Psicosis

Benzodiacepinasefectos adversosLaxitud muscularDisminución de la agudeza mental y habilidades motorasAgitación paradójicaSedación, somnolenciaPotencia efectos de alcohol y barbitúricosAtaxiaTeratógenesis-paladar hendidoAmnesia anterógrada (memoria episódica)Adicción = BZD vida t ½ corta / t ½ larga 57% VS 27%

BenzodiacepinasInteracciones farmacológicasAnticonvulsivantes (CYP3A4)

Carbamacepina aumenta el metabolismoÁcido valproico disminuye el metabolismo

Antidepresivos tricíclicos e ISRS (CYP3A4 y 2C19)Antibióticos macrólidos, ketoconazol (CYP3A4)Beta-bloqueadoresAlcohol = potenciación de efectos depresores en el

SNC

BenzodiacepinasDependenciaAbstinencia

BenzodiacepinasSíndromes de discontinuación

Síndrome Síntomas Severidad Curso

Rebote Similar Mayor Inicio rápido a originales duración

limitada

Recurrencia Similares Igual Inicio gradualNo desaparece

Abstinencia Nuevos Variable Inicio tardío o tempranoDuración 2 a 4 semanas

SINTOMAS DE ABSTINENCIAFrecuentes

AnsiedadInsomnioInquietudAgitaciónIrritabilidadTensión muscular

SINTOMAS DE ABSTINENCIAComunes

NauseaCorizaDiaforesisLetargiaHiperacusiaMialgiasVisión borrosa

DepresiónPesadillasHiperreflexiaAtaxia

SINTOMAS DE ABSTINENCIAInfrecuentes

PsicosisConvulsionesTinitus persistenteConfusiónDelirios paranoidesAlucinaciones

Mecanismo de acción

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SinapsisGabaérgica

Glutamato

GABA

GABA

Bicuculina

Autoreceptor

Ciclo de Krebs

Succinato

Sitio de recaptura

GABA-B

Baclofen

GABA-A

GABA

Cl-

Sitio de recapturaGlia

GABA-T

GABA-T

Receptor Gaba-Benzodiacepínico Ionóforo del Cloro

Acción del GABA en el receptorUnión del GABA al

receptorEntrada de Cl-

Hiperpolarización neuronal

Mecanismo de Acción de las Benzodiacepinas

Acción de las Benzodiacepinas en el receptorSe requiere la

presencia de GABAMayor frecuencia de la

apertura del canal de Cl-

Hiperpolarización neuronal

Corteza - amígdala – tálamo – cerebelo y médula - hipocampo

Sitio de unión GABA Sitio de unión para benzodiacepinas

Sitio de unión para esteroides

Sitio de unión para picrotoxina

Sitio de unión para barbitúricos (¿etanol?)

Complejo receptor GABA-benzodiacepínico ionóforo del cloro

Sistema GABARECEPTORES GABAA

IONOTROPICOS CL-RECEPTORES GABAB

METABOTROPICOS LIGADOS A PROTEINAS G

Receptores GABATipo GABAA-los más comunes en mamíferos

Activa Ionóforo del Cloro con hiperpolarizaciónTres sitios de unión importantes

1. Sitio GABA 2. Sitio a Benzodiacepinas 3. Sitio a Barbitúricos

Sedación, ansiólisis, hipnosis, memoria, anticonvulsivo, relajación muscular

Receptores GABATipo GABAB – ligados a proteínas G

Altas concentraciones en nucle interpenducular y cerebelum

InhibitorioRelajación muscularEfecto antiespasmódico

Prescripción de benzodiacepinas

Prescripción de benzodiacepinasSecretaría de Salud

Grupo I de Medicamentos La receta será retenida

Receta Médica Nombre completa del Médico Dirección completa No. en el registro de profesiones

Medicamento Escrito a mano y firmado Nombre comercial Sustancia activa Dosis y toma por día Una caja con No. de unidades

Prescripción de benzodiacepinasBenzodiacepinas propiedades

AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas

Prescripción de benzodiapinasPropiedades

AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas

Vida Media ideal

LargaCortaLargaLarga

Prescripción de benzodiapinasPropiedades

AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas

Potencia terapéutica

Alto o mediaAltaMediaAlta

Prescripción de benzodiapinasPropiedades

AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas

Metabolitos activos

FactiblesNingunoFactiblesFactibles

Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosClonazepam Dosis (mg)

(Rivotril, Kriadex) 0.5-4.0 Propiedades

Vida media larga Potencia terapéutica alta Sin metabolitos Activos

Empleo Anticonvulsivo Antipánico Antifóbico Ansiolítico

Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión

Dosis qhsIniciar con 0.5 mg

Prescripción de BenzodiacepinasEjemplos Cloracepato Dosis (mg)

(Tranxene) 15-60

Loflacepato 1-2(Victan)

Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja

Empleo Ansiolítico

Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia

Dosis qhs o bidIniciar con 5-10 mgDosis bidIniciar con 1 mgqhs o bidEn ancianos:No emplear o50% de la dosis

Prescripción de BenzodiacepinasEjemplos Diacepam 5-40

(Valium, Alboral)

Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja Metabolitos Activos

Empleo Ansiolítico Abstinencia al alcohol Estatus epiléptico (diacepam)

Efectos adversos Efecto acumulativo Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión

Iniciar con 2.5 o 5 mg

En ancianos:No emplear o50% de la dosis

Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosAlprazolam Dosis (mg)

(Tafil) 1-4

Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos

Empleo Ansiolítico Antipánico 4-6

Efectos adversos Amnesia Depresión

Dosis tidIniciar con 0.25 o 0.5 mg

Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosTriazolam Dosis (mg)

(Halcion) 0.125-0.25

PropiedadesVida media ultracorta (3 hrs)Potencia terapéutica altaSin metabolitos activos

Empleo Hipnótico

Efectos adversosAmnesiaInsomnio medial de rebote

Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosBromacepam Dosis (mg)

(Lexotan) 3-12

Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos

Empleo Hipnótico Ansiolítico

Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Depresión Ataxia

Hipnósis: qhsAnsiólísis: 50% de dosisNocturna qam o bid

En ancianos: 50% de la dosis

Otros hipnóticos no benzodiacepínicosFármaco Dosis (mg)

Zopiclona (Imovane) 5-7.5

Zolpidem (Stilnox, Nocte) 5-10

Zaleplon (Zaleplon) 5

Eszipiclona (Lunesta) 1-3

Rozerem (Ramelton) 8

qhs

Prescripción de benzodiacepinas

PRESCRIPCION DE BENZODIAZEPINAS

PRESCRIPCIONES DE ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS EN E.U.

Médicos de Primer contacto75% de prescripciones80% por problemas no psiquiátricos

Circulatorios 19%Musculoesqueleticos 9%Gastrointestinales 5%

Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983

BENZODIACEPINASPROPIEDADES

ANSIOLITICASHIPNOTICO-SEDANTESMIORELAJANTESANTICONVULSIVAS

TRASTORNO DE ANSIEDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULARTrastorno de pánico

Riesgo aumentado de mortalidad por enfermedad isquemica

Miocarditis y cardiomiopatias 83% con antecedentes de crisis

Personalidad tipo AFatalidad y riesgo coronario aumentados

BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Los estudios controlados contra placebo demuestran Efectos ansioliticosAlivio del dolorDisminución de arritmias en

pacientes con infarto

EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

INFARTO AGUDO AL MIOCARDIOMenores dosis de analgésicosMenor incidencia de arritmias malignas

Taquicardia ventricular, bloqueo de tercer grado, fibrilación ventricular

Niveles mas bajos de catecolaminas en plasma

EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

ENFERMEDAD CORONARIAReducción de agregación y viscosidad plaquetariasReducción de episodios de isquemia silenciosa

POSTCIRUGIA CARDIACAHIPERTENSION

BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES GASTROINTESTINALESLos estudios controlados contra placebo

demuestranAlivio de la ansiedadAlivio de síntomas somáticos

ANSIEDAD ASOCIADA A ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES

Ulcera pépticaSíndrome de colon irritableEnfermedad inflamatoria intestinalEnfermedades funcionalesTrastornos de la movilidad esofagica

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS

Dispepsia de etiología desconocida 87%Trastornos de ansiedad 70%

Magni et al 1987

Trastorno de la motilidad esofagica 58%Depresión mayor 55%Trastornos de Ansiedad 45%

Clouse y Lustman 1983

Colon Irritable 70% Tollefson et al 1991

ESTRÉS EFECTOS NEUROENDOCRINOSRESPUESTA AL ESTRÉS

Estimulación del eje Hipotálamo-Hipofisis-SuprarrenalAumento de la secreción de CRF, ACTH y glucocorticoides

BenzodiacepinasInhibición GABA de la secreción de CRF y ACTH

Fin

aonti@homail.com