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Erkennung einer schnell einsetzenden Insulin-induzierten Hypoglykämie durch kontinuierliches subkutanes Glucosemonitoring
– eine prospektive klinische Studie
Von der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigte Dissertation
vorgelegt von
Peter Carl Hemmer
aus
Zweibrücken
Berichter: Herr Universitätsprofessor Dr. med. Wolfram Karges
Herr Professor
Dr. rer. nat. Walter Becker Tag der mündlichen Prüfung: 08. August 2012 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ..................................................................................................... 1
1.1 Epidemiologie des Diabetes mellitus ........................................................ 1
1.2 Therapieassoziierte Komplikationen des Diabetes mellitus ..................... 1
1.3 Ansätze zur Vermeidung hypoglykämischer Episoden ............................. 4
1.4 Technologie der kontinuierlichen Glucosemessung (CGM) ...................... 6
2 Fragestellung der vorliegenden Arbeit ......................................................... 9
3 Methoden ................................................................................................... 10
3.1 Studienpopulation .................................................................................. 10
3.2 Experimenteller Ablauf ........................................................................... 11
3.3 CGM und Blut-Glucose Messung ........................................................... 15
3.4 Klinisch-chemische und endokrinologische Parameter .......................... 17
3.5 Psychometrische Testung ...................................................................... 19
3.6 Statistische Analyse ............................................................................... 20
4 Resultate ................................................................................................... 21
4.1 Studienpopulation .................................................................................. 21
4.2 Glucose-Konzentration im Verlauf des ITT ............................................. 23
4.3 Psychometrische Testung ...................................................................... 25
4.4 Vergleich der verschiedenen Methoden zur Blutglucose-Messung ........ 27
4.5 Klinisch-chemische und endokrine Parameter ....................................... 33
5 Diskussion ................................................................................................. 39
6 Zusammenfassung .................................................................................... 50
7 Literaturverzeichnis .................................................................................... 52
8 Danksagung .............................................................................................. 59
9 Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung ........................................... 60
10 Lebenslauf ............................................................................................. 61
Abkürzungverzeichnis
ACTH Adrenocorticotropes Hormon
ACCORD The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group
AUC Area under the curve
BMI Body-Mass-Index
CGM Continuous Glucose Monitoring
DCCT Diabetes Control and Complications Trial
DM Diabetes mellitus
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
EHS Edinburgh Hypoglycemia Scale
EKG Elektrokardiogramm
GOx Glukoseoxidase
HVL Hypophysenvorderlappen
ITT Insulin-Toleranz-Test, auch Insulin-Hypoglykämie-Test
KG Körpergewicht
KHK Koronare Herzkrankheit
STH Somatotropes Hormon
ZNS Zentrales Nervensystem
SMBG Self-monitoring of blood glucose
STDABW Standardabweichung
VVK Venenverweilkatheter
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1 Einleitung
1.1 Epidemiologie des Diabetes mellitus
Epidemiologische Daten zum Typ 2-Diabetes in Deutschland weisen auf eine
Prävalenz von ca. 5% in der Altersgruppe der 18 bis 79 Jährigen hin (Janka und
Michaelis 2002). Jedoch werden diese Daten in ihrer Aussagekraft zum einen
dadurch begrenzt, dass sie auf eigenanamnestischen Aussagen beruhen und
zum anderen von einer erheblichen Anzahl an bisher nicht erkannten Diabetes
Patienten auszugehen ist. So konnte in einer Studie im Raum Augsburg eine
Rate an bisher unentdeckten Diabetes Patienten in der Altersgruppe der 55 bis
74 Jährigen von 8,2 % ermittelt werden. Die Rate der bereits bekannten Typ 2-
Diabetes Patienten in der gleichen Altersgruppe betrug in dieser Studie 8,4 %
(Rathmann u. a. 2003).
Entsprechende epidemiologische Daten zur Prävalenz des Typ 1-Diabetes
lassen eine Prävalenz von 0,3 % in der Altersgruppe 0 bis 40 Jahre vermuten
(Hauner 1998). Insgesamt über alle Altersklassen geht man von 200.000 an Typ
1-Diabetes erkrankten Personen in Deutschland aus. Darunter etwa 12.000
Personen unter 15 Jahren (Neu u. a. 2001). Unter den Patienten mit Typ 1-
Diabetes dürfte die Rate unentdeckt Erkrankter aufgrund des meist mit
schwerwiegenderen Akutkomplikationen belasteten Verlaufs nicht so hoch
liegen wie bei den Patienten mit Typ 2-Diabetes.
In absoluten Zahlen entspricht dies circa 7,9 Millionen an Diabetes mellitus
erkrankten Personen in Deutschland (International Diabetes Federation 2010)
1.2 Therapieassoziierte Komplikationen des Diabetes mellitus
Die Hyperglykämie ist der entscheidende Faktor bei der Entstehung von
Folgeerkrankungen des DM. So zeigen die Ergebnisse der „Diabetes Control
and Complications Trial Research Group“, von welcher außerordentlichen
Bedeutung die Kontrolle der Blutglucose nahe an den Normwerten für die
Vermeidung von mikrovaskulären und neurologischen Spätkomplikationen des
Diabetes mellitus ist (The Diabetes Control and Complications Trial Research
Group 1993). Vor diesem Hintergrund sollte ein therapeutisches Ziel der
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Behandlung sowohl des Patienten mit Typ 1-Diabetes, wie auch des Patienten
mit Typ 2-Diabetes, in der Limitierung der Anzahl hyperglykämischer Episoden
bestehen, bzw. die Dauer dieser Episoden zu verkürzen.
Unter einer Pharmakotherapie mit Anti-Diabetika, die nur ein geringes Risiko
für die Entwicklung von Hypoglykämien besitzen, wie z.B. Metformin oder den
Inkretin-Mimetika, kann die Dosis des Medikamentes bis zur zulässigen
Maximaldosierung gesteigert werden, ohne dass der Patient einem erhöhten
Hypoglykämie-Risiko ausgesetzt ist. Reicht jedoch die Therapie mit diesen
Substanzen nicht mehr aus, um eine ausreichende Stoffwechselkontrolle zu
erreichen, muss der behandelnde Arzt auf Anti-Diabetika zurückgreifen, die zu
Hypoglykämien führen können. Darüber hinaus gibt es Patientengruppen, bei
denen die o.g. Substanzen kontraindiziert sind (z.B. Niereninsuffizienz im Falle
von Metformin) oder bei denen andere Therapeutika ein besseres Nutzen-
Risiko-Verhältnis aufweisen. Oftmals wird bei diesen Patienten eine Form der
Insulin-Therapie angewandt.
Daneben besteht für die Gruppe der Typ 1-Diabetes Patienten von
vorneherein die Indikation zur Insulin-Therapie.
Die logische Konsequenz aus der Erkenntnis, dass ein hoher
Blutglucosespiegel mit dem Auftreten von Komplikationen verbunden ist, die die
Morbidität und Mortalität deutlich erhöhen (Bonds u. a. 2010), wäre, den
Zielbereich der Blutglucoseeinstellung möglichst niedrig zu wählen. Unter einer
Pharmakotherapie mit Insulin lässt sich diese Vorgabe durch eine
entsprechende Dosierung des Insulins, relativ leicht umsetzen.
Verfolgt man jedoch eine solche Zielsetzung, stößt man recht schnell auf
weitere nicht zu vernachlässigende Komplikationen des Diabetes mellitus:
Hypoglykämisches Koma, hypoglykämisch bedingte Krampfanfälle und die
weiteren mannigfaltigen negativen Folgen der Hypoglykämie (Desouza u. a.
2010), (Zoungas u. a. 2010), (Haugstvedt u. a. 2010) und (Abdelmalik u. a.
2007). Daraus leitet sich ein zweites Ziel der Diabetes-Therapie ab, nämlich die
Vermeidung von Hypoglykämien.
Hypoglykämien können für den Patienten unmittelbare Auswirkungen durch
die Neuroglucopenie, wie z.B. den Verlust des Bewusstseins, haben. Dies kann
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direkt zu einer erhöhten Mortalität und Fremdgefährdung führen, falls der
Patient z.B. beim Führen eines Fahrzeugs betroffen wird (Cox u. a. 2006) und
(Honkasalo u. a. 2010). Zudem fördern wiederholte leichte Hypoglykämien das
Phänomen der „hypoglycemia unawareness“. Dies kann in der Folge zu
schweren Hypoglykämien führen, da der Patient erst zu spät erkennt, dass er
sich in einer hypoglykämischen Stoffwechsellage befindet und dann womöglich
nicht mehr rechtzeitig reagieren kann (Pedersen-Bjergaard u. a. 2003). In einer
solchen Situation ist der Patient auf fremde Hilfe angewiesen, die allerdings
nicht immer gegeben ist. Erschwert wird diese Problematik dadurch, dass
vorangehende Hypoglykämien die hypoglykämische Gegenregulation negativ
beeinflussen (Cryer 2005).
Darüber hinaus können Hypoglykämien die neuro-kognitive
Leistungsfähigkeit dauerhaft negativ beeinträchtigen (Musen u. a. 2008) und
(Puente u. a. 2010). Vor allem, wenn diese in einem jungen Lebensalter
auftreten (Åsvold u. a. 2010).
Verschiedene große klinische Studien zeigen den Zusammenhang zwischen
der intensivierten Insulintherapie mit niedrigem HbA1c-Zielwert und dem
Auftreten von Hypoglykämien. So kann man aus den DCCT-Daten , die eine
Reduktion der mikrovaskulären Komplikationen bei intensivierter Insulintherapie
gezeigt haben, auch schließen, dass die intensivierte Insulintherapie mit einem
signifikant höheren Auftreten von hypoglykämischen Episoden verbunden ist
(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1991). Ebenso
zeigen die Ergebnisse der ACCORD-Studie, dass die intensivierte
Insulintherapie (Zielwert HbA1c < 6%) zumindest bei Patienten mit initial
unbefriedigender Diabeteseinstellung und cardiovaskulären Erkrankungen in
der Vorgeschichte das Risiko einer erhöhten Mortalität beinhaltet (gegenüber
Zielwert HbA1c 7-7,9%) (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
Study Group 2008). Ob dieser Effekt der höheren Prävalenz an Hypoglykämien
in der Gruppe mit intensivierter Therapie geschuldet ist, bleibt auch nach
zusätzlichen post-hoc Analysen zweifelhaft (Bonds u. a. 2010). Jedoch kann
nicht ausgeschlossen werden, dass leichte Hypoglykämien, die der
Aufmerksamkeit von Patient und Therapeut entgehen können, an einem
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entsprechend vorgeschädigten Herzen über eine Erhöhung der elektrischen
Instabilität zu einer erhöhten Mortalität führen können.
Symptomatik der Hypoglykämie
Die Symptomatik einer hypoglykämischen Episode kann stark variieren.
Daher ist es selbst für einen Diabetes-Patienten nicht immer möglich eine
Hypoglykämie zu erkennen. Nach ihrer Ätiologie lassen sich die häufigsten
hypoglykämischen Symptome in folgende Gruppen aufteilen (Hepburn u. a.
1992):
Autonome Symptome: Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hunger,
Wärme, Frösteln, Kribbeln um die Lippen (Kerr u. a. 1990)
Neuroglucopenische Symptome: Verwirrtheit, Benommenheit,
Schwindel, Sprachschwierigkeiten, Konzentrationsstörungen,
Doppelbilder, verschwommenes Sehen, Müdigkeit, Angst (Towler u. a.
1993)
Allgemeine Symptome: Kopfschmerz, Übelkeit, Schwäche (Deary u. a.
1993)
1.3 Ansätze zur Vermeidung hypoglykämischer Episoden
Um die Problematik, eine Diabetes-Therapie zu realisieren, die
Hyperglykämien vermeidet, ohne jedoch Hypoglykämien zu provozieren, zu
lösen, wurden einige Ansätze entwickelt. Eine Möglichkeit stellt eine den
Bedürfnissen besser angepasste Pharmakokinetik des Insulins dar. Unter
diesem Ansatz ist die Verwendung von Insulinanaloga, die besonders
kurzwirksam sind (z.B. Insulin lispro) und Substanzen wie Insulin glargin, die
eine besonders lange Wirkdauer haben, einzuordnen.
Ein anderer Weg wurde durch die Entwicklung von Insulinpumpen aufgezeigt,
die so programmiert werden können, dass sie kontinuierlich Insulin ins
subkutane Fettgewebe abgeben, um den Grundbedarf zu decken. Vor einer
Mahlzeit kann der Nutzer einen entsprechenden Insulinbolus über die Pumpe
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injizieren. Um eine bessere Steuerbarkeit der Insulinwirkung zu erreichen, kann
man die Insulinpumpe auch mit einem schnellwirksamen Insulin kombinieren.
Grundsätzlich sind aber beide Verfahren davon abhängig, dass der Patient
seine aktuelle Blutglucosekonzentration kennt. Für den Patienten bedeutet dies,
dass er seine Blutglucose mit einem Messgerät selbstbestimmt und dann
kalkuliert, welche Menge Insulin er injiziert. Dies stellt hohe Anforderungen an
den Patienten, da er nicht nur die Blutglucose selbst bestimmen muss, sondern
auch, in Abhängigkeit von der geplanten Nahrungsaufnahme und der Kinetik
des verwendeten Insulins, eine passende Menge Insulin injizieren muss.
Das kontinuierliche Glucosemonitoring wiederum bietet die Möglichkeit, die
Blutglucose rund um die Uhr zu überwachen, aufzuzeichnen und dem Benutzer
auf einer Anzeige den aktuellen Wert mitzuteilen. Damit kann diese Technik als
Analysewerkzeug eingesetzt werden, um festzustellen, wann sich die
Blutglucose im Zielbereich befindet. Darüber hinaus kann dokumentiert werden,
wann und in welchem Ausmaß, Hyper- und Hypoglykämien auftreten.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit der CGM-Technik ist der Einsatz zur
Früherkennung bedrohlicher Stoffwechsellagen. So könnte man eine
Hypoglykämie schon erkennen, bevor sich diese manifestiert, indem man die
momentane Blutglucose in Relation zum Blutglucoseverlauf der letzten Minuten
setzt. Sollte der Patient Gefahr laufen, einen vorher definierten Grenzwert zu
unterschreiten, so kann das CGM-Gerät einen Alarm abgeben. Analog zum
Szenario der Hypoglykämie ist auch ein Einsatz zur frühen Erkennung von
Hyperglykämien möglich.
Daneben besteht die Möglichkeit, das CGM-Gerät mit einer Insulinpumpe zu
koppeln. Eine solche Kombination kann zumindest theoretisch die aktuelle
Blutglucose messen, den Insulinbedarf bestimmen und diese Menge dann
subkutan applizieren. Somit stünde dem Diabetes Patienten ein sich selbst
regulierendes System zur Verfügung. Jedoch gibt es kaum klinische Studien zu
diesem letzten Szenario, so dass momentan verfügbare Geräte weder in
Europa noch in den USA eine Zulassung hierfür besitzen.
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1.4 Technologie der kontinuierlichen Glucosemessung (CGM)
Die momentan auf dem Markt befindlichen Geräte bestehen aus einem
Glucosesensor zur einmaligen Verwendung, einem Transmitter und einem
Monitor (Abbildung 3). Der Glucosesensor ist der invasive Teil des Systems und
wird mit einer Applikationshilfe in das subkutane Fettgewebe an Abdomen oder
Oberschenkel eingebracht. Der Transmitter-Teil wird direkt mit dem Sensor
verbunden und übernimmt die drahtlose Datenübertragung zum Monitor. Dieser
wiederum zeigt die aktuelle Blutglucosekonzentration und verarbeitet die Daten
des Sensors. Der Benutzer kann am Monitor seine Daten einsehen und diese
zur Archivierung und Analyse abrufen.
Die Messmethode beruht auf der enzymatischen Umsetzung von Glucose
durch die Glucoseoxidase in Verbindung mit FAD als Coenzym (Abbildung 1).
Der bei diesen Reaktionen stattfindende Elektronentransfer von der Glucose
zur Elektrode kann im Vergleich zu einer Neutralelektrode als Potential erfasst
werden und liefert die Grundlage für die Messung der subkutanen
Glucosekonzentration (Updike und Hicks 1967).
Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Systemen, „Guardian REAL-
Time“ (Medtronic MiniMed, Sylmar, CA, USA), „DexCom STS-7“ (DexCom, Inc.,
San Diego, CA, USA), „FreeStyle Navigator“ (Abbott Diabetes Care, Alameda,
CA, USA) und „GlucoDay“ (A. Menarini I.F.R. S.r.l., Florenz, Italien) bestehen in
der Struktur der Matrix, in der die Enzyme und Cofaktoren immobilisiert werden,
sowie in einigen gerätespezifischen Besonderheiten.
So benutzt der „FreeStyle Navigator“ nicht H2O2/O2 als Redox-Paar, sondern
eine spezielle Technologie mit dem Namen „Wired Enzyme“. Hierbei ist die
Glucoseoxidase kovalent mit einem Trägerpolymer auf der Oberfläche einer
Elektrode verbunden. Die Übertragung der Elektroden erfolgt über Osmium,
was eine geringere Spannung (bis 0,2 V) als H2O2 erfordert und daher weniger
störanfällig gegenüber anderen Substanzen, wie z.B. Harnsäure oder
Acetaminophen (Paracetamol) ist.
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Gleichung 1:
𝐹𝐴𝐷 − 𝐺𝑂𝑥 + 𝐺𝑙𝑢𝑘𝑜𝑠𝑒 → 𝐹𝐴𝐷𝐻2 + 𝐺𝑙𝑢𝑘𝑜𝑛𝑜𝑙𝑎𝑐𝑡𝑜𝑛𝑒
Gleichung 2:
𝐹𝐴𝐷𝐻2 − 𝐺𝑂𝑥 + 𝑂2 → 𝐻2𝑂2
Gleichung 3:
𝐻2𝑂2 → 2𝐻+ + 𝑂2 + 2𝑒−
Der GlucoDay bedient sich einer Microdialyse-Technik, mit deren Hilfe er
glucosehaltige Gewebsflüssigkeit aus dem subkutanen Fettgewebe gewinnt.
Der Gehalt an Glucose dieser Gewebsflüssigkeit wird dann außerhalb des
Körpers nach dem gleichen Prinzip wie bei den anderen Geräten bestimmt.
Nicht-Invasive Geräte, die sich auf dem Markt befanden, wurden im Fall des
„PENDRA“ (Pendragon Medical Ltd., Zürich, Schweiz) wegen fehlender
Genauigkeit, bzw. im Falle der „GlucoWatch G2 Biographer“ (Cygnus, Redwood
City, CA, USA) wegen starker Hautreaktionen aus dem Handel zurückgezogen
(McGarraugh 2009).
Für unsere Untersuchung verwenden wir den Guardian REAL-Time. Dieses
Gerät benötigt eine initiale Equilibrierungsperiode von 2h. Nach dieser Periode
muss das Gerät mit einer kapillären Blutglucosebestimmung kalibriert werden.
Danach zeigt es alle fünf Minuten einen aktualisierten Glucosewert auf dem
Display des Monitors an. Diese Werte können zur nachträglichen Analyse auf
einen PC überspielt werden. Innerhalb der auf die erste Kalibrierung folgenden
6h muss ein zweites Mal kalibriert werden.
Um die CGM-Technik klinisch anwenden zu können, ist man auf eine genaue
Messtechnik angewiesen, die valide und reliable Messungen ausführt. Dass die
in der aktuellen Generation dieser Geräte verbaute Messtechnik diesen
Ansprüchen genügt, konnten verschiedene Studien zeigen (Boyne u. a. 2003)
und (McGarraugh u. a. 2010).
Abbildung 1: Chemische Reaktionen, die am implantierten Teil des Glucosesensors ablaufen
8
Allerdings deuten retrospektive Auswertungen daraufhin, dass eine zeitliche
Verzögerung zwischen CGM und venöser bzw. kapillärer Blutglucosemessung
existiert (Breton und Kovatchev 2008) und (Zisser u. a. 2009). Potentiell ist dies
der subkutanen Lage des Sensor geschuldet. In einer Untersuchung von Steil
und Mitarbeitern konnte eine solche Verzögerung sowohl für einen Anstieg, wie
auch für einen Abfall der Blutglucosekonzentration beobachtet werden (Steil u.
a. 2005).
In einer kleinen Studie konnte gezeigt werden, dass es zumindest einer
früheren Generation der CGM-Technik noch nicht in zufriedenstellendem
Ausmaß gelingt, Hypoglykämien mit ausreichender Sensitivität und Spezifität
festzustellen (Larsen u. a. 2004).
Die Frage jedoch, ob und mit welcher zeitlichen Latenz die CGM-Geräte eine
schnell einsetzende Insulin-induzierte Hypoglykämie erkennen können, ist
bisher nicht prospektiv im Menschen untersucht worden.
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2 Fragestellung der vorliegenden Arbeit
Aktuell zugelassene CGM-Systeme messen die Glucosekonzentration im
subcutanen Fettgewebe. Ausgehend von physiologischen Überlegungen wurde
die Hypothese aufgestellt, dass eine Latenz zwischen der Glucosekonzentration
des vaskulären und des subcutanen Kompartiments existiert. Hierzu haben wir
das Phänomen der rasch einsetzenden Hypoglykämie in einer prospektiven,
klinisch experimentellen Studie untersucht.
Als Vergleichsmethode zum s.c. CGM-System dient die Glucosebestimmung
aus venösem Plasma, was die Laborreferenzmethode darstellt, und die
Glucosebestimmung aus kapillärem Blut mittels eines Gerätes zur
Blutglucoseselbstbestimmung, die derzeit standardmäßig in der
Diabetestherapie angewandte Heim-Messmethode.
Dabei sind zwei Fragen von außerordentlicher praktischer Relevanz: Mit
welcher Zeitverzögerung zeigt das CGM-Gerät einen hypoglykämischen
Blutglucosewert auf seinem Display an (lag-time) und welchen Wert zeigt das
CGM-Gerät im Extremfall an, wenn der tatsächliche Glucosewert sich im
hypoglykämischen Bereich befindet.
Die Beantwortung dieser beiden Fragen hilft einzuschätzen, inwieweit die
derzeitige Generation der CGM-Systeme geeignet ist, Hypoglykämien
rechtzeitig und in ihrem vollen Ausmaß zu erkennen. Hieraus ergibt sich auch
eine direkte Konsequenz für die Patienten, die bereits ein solches CGM-Gerät
nutzen. Darüber hinaus sollen die Ergebnisse dieser Studie die Datenbasis
verbreitern, auf deren Grundlage Algorithmen für den Einsatz in closed-loop
Systemen (Kombination aus Insulinpumpe und CGM-System) entwickelt
werden (Santiago u. a. 1979), (Wang u. a. 2009) und (Wolpert 2008).
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3 Methoden
3.1 Studienpopulation
Die Teilnehmer der Studie rekrutieren sich aus Patienten der Medizinischen
Klinik III Sektion Endokrinologie und Diabetologie, die im Universitätsklinikum
der RWTH Aachen ambulant oder stationär behandelt werden.
Tabelle 1: Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
Indikation zur Durchführung eines ITT
Alter von 18 bis 65 Jahren
Ausschlusskriterien:
Symptomatische KHK (NYHA III oder IV)
Bekannte Epilepsie oder prädisponierende Erkrankungen
Schwangerschaft
Einnahme von beta-Adrenozeptorblockern (falls Einnahme nicht
unterbrochen werden kann)
Vor Beginn des Tests erfolgt eine Aufklärung über den genauen Ablauf und
die Risiken der Studiendurchführung sowie des ITT, sowohl in schriftlicher als
auch in mündlicher Form.
Dabei wird der Patient über die zusätzlichen Untersuchungen, die im Rahmen
des Studienprotokolls durchgeführt werden, informiert und deren Sinn, sowie
die damit verbundenen Risiken erläutert. Konkret sind dies die Ableitung des
EKGs zu drei Zeitpunkten, der Einsatz des CGM-Systems, zusätzliche
Blutabnahmen und die darin zu bestimmenden Messwerte, sowie die EHS zur
Selbstbeurteilung der Hypoglykämiesymptomatik.
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Es wird auch explizit darauf hingewiesen, dass die Teilnahme an der Studie
freiwillig ist und der Patient jederzeit, auch nach Beginn der Studie von seiner
Teilnahme zurücktreten kann, ohne dass ihm hierdurch ein Nachteil entsteht.
Nur wenn der Patient dies ausdrücklich wünscht, wird auf eine detaillierte
Aufklärung über Durchführung und Risiken der Studie verzichtet.
3.2 Experimenteller Ablauf
Vorbereitung
Das Studienprotokoll wurde der Ethikommission der Medizinischen Fakultät
der RWTH Aachen zur Prüfung vorgelegt und von dieser genehmigt.
Die Patienten erscheinen um 7.00 nüchtern in der Klinik für Endokrinologie
und Diabetologie des Universitätsklinikums Aachens. Die Patienten werden im
Vorfeld angewiesen am Morgen der Versuchsdurchführung keine Medikamente
einzunehmen. Dies gilt insbesondere für eine hormonelle Substitutionstherapie
z.B. mit Hydrocortison. Sollte ein Absetzen nicht möglich sein, nehmen die
Patienten nicht an der Studie teil. Vor Beginn des Tests vergewissern wir uns
bei dem Patienten, ob er die Medikamenten- und Nahrungskarenz am
Testmorgen eingehalten hat.
Abbildung 2: Schematische Darstellung des zeitlichen Testablaufs mit Angabe der
Zeitpunkte der Bestimmung von ACTH, Cortisol, STH, Kalium, Adrenalin und Noradrenalin als rotes Dreiecks-Symbol sowie der Durchführung der EHS als grünes Quadrat-Symbol, der Applikation des Insulins und des medianen Zeitpunkts der p.o.-Glucosegabe.
Hiernach wir dem Patienten der Glucosesensor implantiert, sowie
Körpergewicht und -größe bestimmt. Danach kann sich der Patient für eine
Stunde frei bewegen, wobei er das CGM-System mitführt.
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Nach Rückkehr des Patienten werden die Elektroden zur Ableitung des EKGs
aufgeklebt und VVK in die Unterarmvenen eines jeden Armes eingebracht.
Diese Katheter verbindet der Untersucher mit einem Drei-Wege-Hahn, über den
sofort mit der Infusion von NaCl-Lösung in niedriger Flussrate begonnen wird.
Abbildung 3: Komplettes CGM-System bestehend aus Sensor (1), Transmitter (2) und
Monitor (3)
Ca. 2 Stunden nach Einsetzen des Glucosesensors fordert das Gerät zu
einer ersten Kalibrierung auf. 15 Minuten nach dieser Kalibrierung beginnt mit
der Blutabnahme zum Zeitpunkt 0 der ITT. Nach weiteren 15 Minuten nimmt der
Untersucher eine zweite Kalibrierung vor.
Berechnung der Insulindosis
Aufbauend auf den Erfahrungen der Klinik für Endokrinologie und
Diabetologie wurde ein Schema erarbeitet, das es ermöglichen soll, bei den
Patienten mit einer einmaligen Insulindosis eine Hypoglykämie mit
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Minimalwerten kleiner 40 mg/dl zu erreichen. Jedoch soll dieser Minimalwert
möglichst erst 30 Minuten nach Injektion des Insulins erreicht werden und ein
Erreichen des Minimalwertes in weniger als 20 Minuten vermieden werden, da
ein zu schnelles Absinken des Blutglucosespiegels zu einer Belastung des
Patienten ohne zusätzlichen Nutzen führt. Der relativ enge zeitliche Korridor für
das geplante Blutglucose-Minimum zwischen 20 und 30 Minuten nach Injektion
des Insulins dient dazu, möglichst gleichförmige Blutglucoseverläufe bei allen
Patienten zu modellieren, was für die Auswertung der Studie eine bessere
interindividuelle Vergleichbarkeit gewährleisten soll.
Als Insulin kommt Normal-Insulin-Injektionslösung (Insuman®Rapid der Firma
Sanofi-Aventis, Frankfurt a.M.) zum Einsatz. Ausgehend von Erfahrungen der
Abteilung mit übergewichtigen oder adipösen Testpersonen wurden BMI-
adaptierte Dosen ermittelt. Diese sind in Tabelle 2 aufgeführt
Tabelle 2: Insulindosis zur Berechnung der zu applizierenden Insulinmenge in Abhängigkeit
vom BMI
BMI I.E. Normal-Insulin pro kg KG
<20 0,075
20 bis 25 0,1
25 bis 30 0,15
30 bis 40 0,2
>40 0,25
Hypoglykämieinduktion und Probengewinnung
Zum Zeitpunkt 30 wird die Insulindosis injiziert. Erreicht der Patient in der
kapillären Blutglucosemessung einen Wert, der kleiner 40 mg/dl ist, so wird
dem Patienten zunächst ein Becher mit Glucoselösung gereicht. Der Patient
bekommt die Anweisung, diesen Becher möglichst zügig auszutrinken. Die
Menge an Glucoselösung, die ein Patient zu trinken bekommt, berechnet sich
aus folgender Formel:
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Glucose 𝑔 = 0,33 𝑔
𝑘𝑔⋅ Körpergewicht 𝑘𝑔
Zum Herstellen der Glucoselösung werden 75 g Glucose in 400 ml Wasser
gelöst. Danach füllt der Untersucher mit Hilfe eines Messbechers die Menge an
Glucoselösung ab, die der für den Patienten berechneten Glucosemenge
entspricht.
Monitoring
Im weiteren Verlauf versucht der Untersucher durch Nachfrage beim
Patienten und Beobachtung der körperlichen Reaktionen des Patienten
(Schwitzen, Sprachschwierigkeiten usw.) das Maximum der
Beschwerdesymptomatik zu eruieren und zu diesem Zeitpunkt die EHS ein
zweites Mal durchzuführen.
Direkt vor der Blutabnahme zum Zeitpunkt 75 erfolgt die zweite Ableitung
eines EKGs. Das dritte EKG wird direkt vor der Blutabnahme zum Zeitpunkt 150
abgeleitet.
Nach der Blutabnahme zum Zeitpunkt 150 ist der Test beendet. Die EKG-
Elektroden und einer der beiden VVK werden entfernt. Dem Patient wird
empfohlen etwas zu essen. In Begleitung einer Aufsichtsperson darf er die
Poliklinik verlassen, jedoch soll er sich nach 1 Stunde wieder in der Poliklinik
vorstellen. Stationär aufgenommene Patienten werden von einer Pflegekraft
abgeholt und essen auf der Station. Diese Patienten werden nach 1 Stunde in
ihrem Patientenzimmer nochmals aufgesucht.
1 Stunde nach Testende entfernt der Untersucher die Messkanüle des CGM-
Systems, sowie den Transmitter und misst nochmals die kapilläre Blutglucose-
Konzentration. Befindet sich diese nicht unter 70 mg/dl, so wird auch der zweite
VVK entfernt und der Patient nach Hause entlassen.
Abbildung 4: Formel zur Berechnung der Menge an Glucose, die den Patienten zur
Beendigung der Hypoglykämie p.o. verabreicht wird.
15
Liegt der Wert 1 Stunde nach Testende unter 70 mg/dl, so empfiehlt man dem
Patienten nochmals Nahrung aufzunehmen und entlässt ihn, sobald sich seine
Blutglucose-Konzentration auf über 70 mg/dl stabilisiert hat.
Abbildung 5: Typische Testsituation eines Insulin Toleranz Test mit Patient
3.3 CGM und Blut-Glucose Messung
Zur Messung der Blut-Glucose wenden wir drei verschiedene Methoden
parallel an. Zum einen bestimmen wir die Glucose-Konzentration in venösen
Proben (Tabelle 4), des weiteren messen wir die kapilläre
Blutglucosekonzentration mit Hilfe eines Messgerätes („Glucometer Elite XL“,
Bayer, Leverkusen, Deutschland), wie es von Diabetes-Patienten zur
Selbstmessung angewendet wird. Als drittes Messverfahren kommt ein CGM-
System zum Einsatz.
Als CGM-System findet der „Guardian REAL-Time“ (Medtronic MiniMed,
Sylmar, CA, USA) Verwendung. Dieses System besteht aus einer Messkanüle,
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einem Sender und einem Empfänger. Die Messkanüle ist ein Einmalprodukt,
das nach Benutzung entsorgt wird. Die maximale Anwendungszeit dieser
Messkanülen beträgt 72 Stunden. Der Sender und der Empfänger sind zur
Mehrfachanwendung gedacht und werden von uns nach Benutzung durch
Wischdesinfektion gereinigt.
Die Messkanüle wird in etwa 8 cm Abstand zum Bauchnabel mit Hilfe einer
Applikationshilfe im subkutanen Fettgewebe platziert. Präferentiell wird diese
Messkanüle in den oberen Bereich des linken oder rechten unteren Quadranten
des Abdomens eingesetzt. Sollte ein Einsetzen des Sensors ins abdominelle,
subkutane Fettgewebe nicht möglich sein, kommt als Alternativlokalisation der
Lendenwulst in Frage.
Nach Platzierung der Messkanüle wartet der Untersucher ca. 30 Sekunden
ab, ob sich an der Einstichstelle eine Blutung zeigt. Danach wird der Sender
mechanisch mit der Messkanüle verbunden. Ist der Kontakt zwischen
Messkanüle und Sender korrekt hergestellt, startet der Untersucher den
Empfänger, der automatisch den Kontakt mit dem Sender herstellt. Die
Datenübertragung erfolgt kabellos.
Laut Herstellerangaben misst die Messkanüle alle zehn Sekunden einen
Glucosewert, den der Sender an den Empfänger übermittelt. Dieser wiederum
errechnet aus den Werten von nicht überlappenden 5-minütigen Intervallen
einen Mittelwert. Bei dieser Berechnung werden der höchste und der niedrigste
gemessene Wert zum Ausschluss von Ausreißern nicht berücksichtigt. Der fünf
Minuten-Mittelwert wird vom Empfänger auf dem Display dargestellt und im
Speicher zur späteren Auswertung hinterlegt.
Zum Startzeitpunkt des Tests um 7.00 wird dem Patienten die Messkanüle
des CGM-Systems implantiert. Der Sensor benötigt ca. 120 Minuten, um mit
dem interstitiellen Gewebe ein Equilibrium aufzubauen. Nach Ablauf der
Equilibrierungszeit führen wir mit einem Gerät zur kapillären Glucosemessung
(„Glucometer Elite XL“, Bayer, Leverkusen, Deutschland) eine erste
Kalibrierung durch. Ab dem Zeitpunkt der ersten Kalibrierung meldet der
Glucosesensor alle 5 Minuten einen Glucosewert, der im Gerät gespeichert
wird. Nach weiteren 30 Minuten führen wir eine zweite Kalibrierung des Sensors
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durch. Die Glucosemessung wird bis 180 Minuten nach Injektion des Insulins
fortgesetzt.
Zu den Zeiten, an denen auch Proben zur Bestimmung des Glucosegehaltes
im venösen Blut, abgenommen werden (Tabelle 3), wird der Wert, den der
Monitor des CGM-Systems anzeigt, protokolliert.
Als Vergleichswert bestimmen wir die kapilläre Blutglucosekonzentration mit
dem gleichen Gerät, das bereits zur Kalibrierung des CGM-Systems eingesetzt
wurde. Dies erfolgt ebenfalls zu den in Tabelle 3 aufgeführten Zeitpunkten, an
denen auch die venöse Blutglucosekonzentration bestimmt wird.
3.4 Klinisch-chemische und endokrinologische Parameter
STH, Cortisol und ACTH sind zusammen mit der Blutglucose die
standardmäßig beim ITT erhobenen Laborwerte. Diese dienen vor allem der
klinischen Befundinterpretation des ITT, um bei den an der Studie
teilnehmenden Patienten den Verdacht einer HVL-Insuffizienz zu überprüfen
oder eine bekannte HVL-Insuffizienz im Verlauf zu beobachten.
Tabelle 3: Übersicht der Abnahmezeitpunkte der klinisch-chemischen und
endokrinologischen Parameter
Zeit (min) 0 15 30 45 60 75 90 100 110 120 150
Glucose
(venös und
kapillär)
× × Alle 5 min × × × ×
STH × × × × × × ×
Cortisol × × × × × × ×
ACTH × × × × × × ×
Adrenalin × × × × × × ×
Noradrenalin × × × × × × ×
18
Zeit (min) 0 15 30 45 60 75 90 100 110 120 150
Insulin × × × × × × ×
C-Peptid ×
Kalium × × × × × × ×
Glukagon × × ×
Zusätzlich zu den in Tabelle 3 aufgeführten Parametern werden einmalig zu
Beginn des ITT Natrium, Calcium, Chlorid und Kreatinin bestimmt.
Alle Blutproben werden aus einem von zwei VVK gewonnen, die vor dem
Beginn des ITT in eine Unterarmvene eines jeden Armes des Patienten
eingeführt wurden. Um diese Katheter durchgängig zu halten, infundieren wir
0,9%-NaCl-Lösung in langsamer Geschwindigkeit. Zu Beginn eines jeden
Abnahmezyklus werden ca. 3 ml Blut aus dem Katheter entnommen und
verworfen, um Verdünnungsfehler durch die NaCl-Lösung zu vermeiden. Der
erste Katheter dient der Blutabnahme und der zweite, falls dies nötig werden
sollte, der Infusion von Glucoselösung oder ebenfalls zur Blutabnahme, falls der
erste Katheter nicht mehr aspirabel ist.
Die Blutproben, die zur Bestimmung von ACTH, Noradrenalin, Adrenalin und
Glukagon verwandt werden, werden sofort nach der Abnahme in einer Eisbox
gekühlt. Alle anderen Blutproben werden ungekühlt bei Zimmertemperatur
aufbewahrt.
Tabelle 4: Übersicht mit welchen klinisch-chemischen Analysemethoden die verschiedenen
Parameter bestimmt wurden
Parameter Analysemethode
Glucose (venös) Enzymatische Methode mittels Hexokinase
STH Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA)
Cortisol Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA)
19
ACTH Elektrochemilumeniszenz-Immunoassay (ECLIA)
Adrenalin High-Performance Liquid Chromatographie
(HPLC)
Noradrenalin High-Performance Liquid Chromatographie
(HPLC)
Insulin Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA)
C-Peptid Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA)
Kalium Ionenselektive Elektrode (ISE)
Glukagon Radioimmuno Assay (RIA)
Natrium Ionenselektive Elektrode (ISE)
Calcium Photometrisch
Chlorid Ionenselektive Elektrode (ISE)
Kreatinin Kinetischer Farbtest (Jaffé-Methode)
Nach Beendigung des Tests werden die Blutproben sofort in das
Zentrallaboratorium des Universitätsklinikums gebracht, wo direkt im Anschluss
die weitere Verarbeitung der Proben und die Analyse erfolgen.
3.5 Psychometrische Testung
Um zu erfassen, ob und in welchem Maß die Hypoglykämie bei den Patienten
körperliche Symptome hervorruft, setzen wir ein subjektives
Selbstbeurteilungsverfahren ein. McAulay und Mitarbeiter haben die Symptome
der Hypoglykämie systematisch erforscht und auf dem Boden ihrer Ergebnisse
die "Edinburgh Hypoglycaemia Scale" entwickelt (McAulay u. a. 2001). Die
Patienten werden instruiert, die Symptome, die auf dem Fragebogen abgefragt
werden, auf einer Skala von 1 bis 7 durch Einkreisen der zutreffenden Ziffer zu
bewerten. Dabei steht 1 für "spüre ich nicht" und 7 für "spüre ich stark".
Besonderer Wert wird bei der Einweisung darauf gelegt, dass nur die
momentane Empfindung bewertet werden soll. Zudem sollen die Patienten
auch Beschwerden die chronisch bestehen angeben und beispielsweise nicht
20
etwa den von ihnen empfundenen Kopfschmerz mit „spüre ich nicht“ bewerten,
weil sie an chronisch an Kopfschmerzen leiden.
Der Untersucher nennt dem Patienten ein Symptom, das dieser dann sofort
mithilfe der o.g. Skala einschätzen soll. Diese Einschätzung wird vom
Untersucher auf einem Bogen notiert. Danach fährt der Untersucher mit dem
nächsten Symptom fort. Die Symptome werden immer in der gleichen
Reihenfolge abgefragt.
Die erste Selbstbeurteilung erfolgt 30 Minuten vor dem Injizieren der
Insulindosis. Der zu diesem Zeitpunkt ermittelte Wert dient als Ausgangswert.
Zu dem Zeitpunkt, an dem nach Einschätzung des Untersuchers das
Beschwerdemaximum vorliegt, wird der Test ein zweites Mal durchgeführt.
3.6 Statistische Analyse
Alle von uns erhobenen patientenbezogenen Daten werden in einer
elektronischen Datenbank erfasst (OpenOffice Base 3.0.1, Sun Microsystems
Inc., Santa Clara, CA, USA). Zur statistischen Auswertung werden die
Parameter, die wir zur Auswertung benötigen, in mehreren thematisch
eingeteilten Excel-Tabellen aus der Datenbank exportiert (z.B. eine Excel-
Tabelle mit allen Werten zur EKG-Auswertung). Diese Excel-Tabellen werden
dann in ein statistisches Auswerteprogramm importiert. Zur Durchführung
statistischer Berechnungen kommt SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA) zum
Einsatz. Die Diagramme werden mithilfe von Microsoft Excel 2002 (Microsoft
Corporation, Redmond, WA, USA) erstellt.
Der statistischen Auswertung liegt ein Signifikanzniveau von 5 % zu Grunde.
Werte, die mehr als zwei Standardabweichungen vom Mittelwert abweichen,
werden als Ausreißer-verdächtig angesehen und nochmals näher betrachtet.
Dabei wird überprüft, ob es sich um Fehler bei der Dateneingabe handelt und
ob der gemessene Wert eine medizinisch plausible Ursache hat. Wenn dies
beides nicht der Fall ist, wir der Messwert als Ausreißer bezeichnet und von der
Analyse ausgeschlossen.
Daten von Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, diese jedoch
vorzeitig beenden (drop-out), werden in der Analyse nicht berücksichtigt.
21
4 Resultate
4.1 Studienpopulation
Abbildung 6 gibt eine Übersicht über den Rekrutierungsprozess und führt die
Gründe an, die bei 10 Patienten dazu geführt haben, dass unvollständige
Datensätze vorliegen, die nicht ausgewertet werden können. Letztendlich
konnten von 80 % der in die Studie eingeschlossenen Patienten auch
auswertbare Datensätze gewonnen werden, was einer drop-out Rate von 20 %
entspricht.
Abbildung 6: Übersicht über den Rekrutierungsprozess mit näheren Angaben, warum
eligible Patienten nicht in die Studie bzw. Analyse eingeschlossen wurden
Die Zusammensetzung unserer Studienpopulation im Hinblick auf die
Parameter Alter, Größe, Gewicht und BMI sind der Tabelle 5 zu entnehmen,
jeweils nach Geschlecht differenziert. Dabei ergeben sich in einem
Eligible Patienten
N=52
Ablehnung der Teilnahme
N=2
Eingeschlossene Patienten
N=50
Analysierte Patienten
N=40
Nicht analysierte Patienten N=10:
Sensordysfunktion N=6
Unplausible Werte N=3
Verlust des Funkkontakts mit
Sensor N=2
Keine venösen Proben N=1
Rückzug der Einverständniserklärung
N=1
22
Mittelwertsvergleich per T-Test für die Parameter Größe (p<0,001) und Gewicht
(p=0,03) signifikante Unterschiede zwischen den beiden Geschlechtern. BMI
(p=0,88) und Alter (p=0,26) hingegen unterscheiden sich statistisch nicht
signifikant. Für das Geschlechterverhältnis selbst ergibt sich kein signifikanter
Unterschied von 50% (p=0,534).
Tabelle 5: Epidemiologische Charakteristika der Studienpopulation
Variable N Mittelwert Stdabw Minimum Maximum
Alter (Jahre) Frauen 22 43,18 11,18 19 60
Männer 18 47,67 13,41 20 71
Total
40 45,20 12,28 19 71
Körpergröße (m)
Frauen 22 1,66 0,05 1,57 1,78
Männer 18 1,81 0,10 1,63 1,96
Total
40 1,73 0,10 1,57 1,96
Gewicht (kg) Frauen 22 79,25 18,12 48,20 128,00
Männer 18 90,62 12,27 69,10 117,10
Total
40 84,37 16,59 48,20 128,00
BMI (kg/m²) Frauen 22 28,53 6,57 17,08 46,45
Männer 18 28,28 3,28 23,07 32,58
Total 40 28,41 5,29 17,08 46,45
Hypopituitarismus
Aufbauend auf einer großen Multi-Center-Studie empfiehlt die „Endocrine
Society“ in einer „Clinical Practice Guideline“ zum Thema des adulten
Wachstumshormonmangels einen Grenzwert von 5.1 µg/l zur Diagnose einer
STH-Insuffizienz bei Erwachsenen mittels Stimulations im ITT (Biller u. a. 2002)
und (Molitch u. a. 2011).
Im Hinblick auf den Nachweis einer Störung der Hypothalamo-Hypophysären
Achse ergibt sich in der Studienpopulation folgendes Bild: 3 der insgesamt 40
untersuchten Patienten leiden weder an einer Störung der Somatotropen noch
der Corticotropen Achse. Von einer isolierten Störung der Corticotropen Achse
23
sind 7 Patienten (17,50%) betroffen. Ein isolierter Ausfall der Somatotropen
Achse konnte bei 14 Patienten (35,00%) diagnostiziert werden. Demnach liegt
bei 16 Patienten (40,00%) eine Störung beider Achsen vor.
Bei einer geschlechtsspezifischen Untersuchung der Hypothalamo-
hypophysären Funktion ergibt sich folgendes Bild: Für Geschlecht und die
Insuffizienz der somatotropen Achse errechnet sich ein Chi-Quadrat Wert von
1,21 bei einem p-Wert von 0,27. Der Chi-Quadrat Wert für Geschlecht und
Insuffizienz der Corticotropen Achse beträgt 2,90 bei einem p-Wert von 0,09.
Damit lässt sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen
Geschlecht und Funktion der Hypothalamo-Hypophysären Achse in unserer
Studienpopulation nachweisen.
Die maximale ermittelte Konzentration des Somatotropen Hormons beträgt im
Mittel 3,95 µg/l (N=40, Standardabweichung 4,94 µg/l, Range von 0,00 µg/l bis
28,10 µg/l) und die des Cortisols 442,35 nmol/l (N=40, Standardabweichung
232,49 nmol/l, Range von 3,00 bis 755,00 nmol/l). Diese Mittelwerte spiegeln
die hohe Prävalenz an Hypothalamo-Hypophysären Störungen in diesem
Patientenkollektiv wider.
4.2 Glucose-Konzentration im Verlauf des ITT
Von den 40 untersuchten Patienten erreichten 36 mindestens einen venösen
Blut-Glucosewert geringer als 40 mg/dl im Verlauf des Tests. Die verbliebenen 4
Patienten erreichten formal nicht die geplante Hypoglykämie von weniger als 40
mg/dl, jedoch zeigten diese Patienten einen Anstieg im EHS von 0, 5, 15 und 26
Punkten. Damit ist bei zwei dieser Patienten durch einen deutlichen Anstieg der
EHS die Hypoglykämie klinisch gesichert. Bei den zwei verbliebenen Patienten
kann eine ausreichende Hypoglykämie weder laborchemisch noch klinisch
objektiviert werden. Damit erreichen 38 von 40 Patienten und somit 95% der
Studienteilnehmer eine Hypoglykämie nach der Definition des
Studienprotokolls.
24
Abbildung 7: Mittelwerte der Glucosekonzentration bestimmt mit verschiedenen
Messmethoden im Verlauf des ITT mit Standardabweichung (N = 40)
Der Nadir und die Zeit bis zum Erreichen des Nadirs findet sich Tabelle 6 und
in Tabelle 7. Dabei sind die Blut-Glucosewerte nach den verschiedenen
angewandten Messmethoden bzw. Messkompartimenten differenziert. Für den
venösen und den kapillären Nadir ergibt sich ein signifikanter Unterschied
(p=0,02). Ebenso unterscheidet sich der Nadir der mit dem CGM-Gerät
erfassten Blutglucosekonzentration signifikant von dem der venösen (p<0,001)
und von dem der kapillären (p-Wert<0,001) Blutglucosekonzentration.
Tabelle 6: Nadir der Glucose-Konzentration aufgetrennt nach Messmethode
Variable N Mittelwert Stdabw Minimum Maximum
Venös (mg/dl)
40 27,53 8,52 7,00 46,00
Kapillär (mg/dl)
40 30,18 8,71 19,00 52,00
CGM (mg/dl)
40 52,28 8,47 39,00 73,00
0
20
40
60
80
100
120
140
0 30 60 90 120 150
Glu
co
se
(m
g/d
l)
Zeit (min)
CGM
Venös
Kapillär
25
Ebenso wie der Nadir unterscheidet sich auch der Zeitpunkt des Auftretens
des jeweiligen Nadirs zwischen den verschiedenen Methoden bzw.
Kompartimenten. Der kapilläre Nadir wird signifikant später beobachtet als der
venöse (p=0,03). Gleiches gilt für den Zeitpunkt des CGM-Nadirs, der signifkant
später als der venöse (p<0,001) und der kapilläre (p<0,001) gemessen wird.
Tabelle 7: Zeitliche Differenz zwischen Beginn des ITT und dem Erreichen des Nadirs der
Glucosekonzentration aufgetrennt nach Messmethode
Variable N Mittelwert Stdabw Minimum Maximum
Venös (min) 40 59,63 9,29 25 90
Kapillär (min) 40 61,75 7,73 50,00 90,00
CGM (min) 40 81,75 15,67 65,00 150,00
Nach dem ersten Unterschreiten einer Blutglucose-Konzentration von 40
mg/dl in der kapillären Blutglucosemessung, wurde dem Patienten Glucose p.o.
verabreicht. Im Mittel erfolgte die Glucosegabe 58,63 min nach Testbeginn, mit
einer Standardabweichung von 11,21 min bei einem Range von 45 bis 100 min.
Im Verlauf des ITT kam es bei keinem Patienten zu schweren
Komplikationen, die einen Abbruch des ITT erfordert hätten. Eine Stunde nach
Testende konnten alle Patienten mit einer normwertigen
Blutglucosekonzentration entlassen werden.
4.3 Psychometrische Testung
Insgesamt können in der „Edinburgh Hypoglycaemia Scale“ in der Summe
aller Items zwischen 19 und 133 Punkten erreicht werden. Die Auswertung
ergibt einen Anstieg in der Summe aller Items von im Mittel 29,68
(Standardabweichung 9,76, Range von 20 bis 70) auf 41,23
(Standardabweichung 17,48, Range von 19 bis 96). Dieser Anstieg ist
statistisch signifikant (p<0,001).
26
Abbildung 8: Mittelwert der Summe aller Items und der Symptomgruppen des "Edinburgh
Hypoglycaemia Scale" zu Beginn des ITT und um Zeitpunkt der Hypoglykämie mit Standardabweichung (N = 40) und Signifikanz des t-Tests auf einem Signifikanzniveau von 5% (adjustiert nach Bonferroni-Methode)
Für die einzelnen Items kann bei Schwitzen (p<0,001), Benommenheit
(p<0,001), Schwäche (p<0,001), Schwindel (p<0,001), Wärme (p<0,001),
Herzklopfen (p<0,001) und verschwommenes Sehen (p=0,003) ein signifkanter
Anstieg zwischen dem Ausgangsniveau und den in der Hypoglykämie
ermittelten Werten festgestellt werden. In den verbliebenen Items kann kein
signifkanter Unterschied zwischen Ausgangsniveau und Hypoglykämie
beobachtet werden.
0
20
40
60
Alle Symptome Autonome Symptome NeuroglukopeneSymptome
AllgemeineSymptome
zu Beginn
Hypoglykämie
27
Abbildung 9: Mittelwerte der einzelnen Items der EHS im Vergleich des Ausgangswertes
zum hypoglykämischen Wert mit Standardabweichung (N=40) und Signifikanz des t-Tests auf einem Signifikanzniveau von 5%
4.4 Vergleich der verschiedenen Methoden zur Blutglucose-
Messung
Lag-time zwischen den Messmethoden
Die lag-time ist als die zeitliche Differenz, mit der eine Messmethode im
Vergleich zu einer Referenzmethode einen bestimmten Schwellenwert
unterschreitet, definiert. Dieser Wert wird in der Phase des Abfalls der
Blutglucose-Konzentration infolge Insulininjektion bestimmt. In diesem Fall der
Zeitraum ab 30 min nach Testbeginn.
0
2
4
6 zu Beginn
Hypoglykämie
28
Tabelle 8: Zeitliche Differenz bis zum Unterschreiten bestimmter Schwellenwerte (lag-time)
zwischen verschiedenen Messmethoden zur Bestimmung der Glucose-Konzentration
Variable Schwellenwert (mg/dl)
N Mittelwert (min)
Stdabw (min)
Minimum (min)
Maximum (min)
Venös vs. CGM
65 37 15,63 13,74 -11,82 37,20
60 40 19,66 10,98 -1,59 39,59
55 40 24,37 10,64 5,75 60,00
Venös vs. Kapillär
65 37 2,03 3,15 -3,27 9,44
60 40 2,85 3,53 -4,58 13,64
55 40 3,44 3,55 -1,13 12,26
Kapillär vs. CGM
65 36 14,84 12,50 -15,72 33,33
60 40 17,96 10,30 -0,83 33,84
55 40 21,95 10,31 -1,00 52,50
Zur Berechnung des Zeitpunktes, zu dem die Referenzmethode einen
Schwellenwert unterschreitet, wurde individuell für jeden Patienten die Gerade
bestimmt, die durch den letzten Zeitpunkt, an dem die Blutglucose-
Konzentration über dem Schwellenwert liegt, und den ersten an dem sie
darunter liegt, definiert ist. Anhand der Geraden kann man den Zeitpunkt
errechnen, zu dem diese Gerade den Schwellenwert schneidet. Analog geht
man für die Vergleichsmethode vor und kann dann eine Differenz aus den
beiden so ermittelten Zeitpunkten bilden, womit man die lag-time für diesen
Schwellenwert erhält. Sollte es vorkommen, dass mit der Vergleichsmethode
der Schwellenwert nicht unterschritten wird, so wird eine lag-time von 30 min
angenommen. Dies ist beim Schwellenwert 55 mg/dl bei 9 Patienten, beim
Schwellenwert 60 mg/dl bei 7 Patienten und beim Schwellenwert 65 mg/dl bei 4
Patienten der Fall.
Da vor allem beim Vergleich mit dem CGM-System als Vergleichsmethode
das Problem auftreten kann, dass bevor das CGM-System den Schwellenwert
unterschritten hat, bereits Glucose p. o. zugeführt wurde, kommt beim Vergleich
zwischen venöser Messung und CGM-System zusätzlich eine alternative
Methode zum Einsatz. Hierbei wurde entweder die Zeit zwischen
29
Unterschreiten des Schwellenwerts mit der Referenzmethode bis zur oralen
Glucosegabe oder, falls diese Zeit kürzer ist, die lag-time mit der oben
beschriebenen Methode, als lag-time definiert. Damit ergibt sich mit dieser
Methode ein konservativerer Wert als mit der oben beschriebenen Methode. Bei
dieser Methode ist es nicht nötig eine lag-time wie oben beschrieben zu
schätzen, da jeder Patient im Verlauf des Tests Glucose p.o. erhalten hat.
Geht man nach dieser alternativen Methode vor, erhält man für die
Schwellenwerte 65, 60 und 55 mg/dl einen Mittelwert der lag-time von 11,92
(Standardabweichung 11,94, Range von -11,82 bis 36,67), 13,08
(Standardabweichung 8,09, Range von -1,59 bis 39,59) und 13,00 min
(Standardabweichung 6,49, Range von 4,41 bis 37,50).
Abbildung 10: Mittelwerte des Abfalls der Glucose-Konzentration aufgetrennt nach
Messmethode in bestimmten Zeiträumen nach Beginn des ITT mit Standardabweichung
0
2
4
6
30 bis 35 35 bis 40 40 bis 45 45 bis 50 50 bis 55 55 bis 60
Ab
fall
de
r G
luko
se
ko
nze
ntr
ation
(m
g/d
l p
ro m
in)
Zeitraum (min)
Kapillär
Venös
CGM
30
Vergleicht man die mit der alternativen Methode ermittelten lag-times mit den
in Tabelle 8 dargestellten, so liegen diese alternativen lag-times signifikant
niedriger.
Die lag-times für Venös/Kapillär und Kapillär/CGM-System als Referenz- bzw.
Vergleichsmethode sind ebenfalls in Tabelle 8 aufgeführt. Ein Vergleich der lag-
times, die zwischen den drei Methoden ermittelt wurden, wie sie in Tabelle 8
aufgeführt sind, wurde mittels eines ANOVA und eines Tukey-Tests getrennt für
die Schwellenwerte 65, 60 und 55 mg/dl durchgeführt. Hierbei ergibt sich zum
Schwellenwert 65 mg/dl ein signifikanter Unterschied zwischen Venös/kapillär
und den beiden anderen lag-times, Venös/CGM und Kapillär/CGM sind nicht
signifikant verschieden. Das gleiche Bild ergibt die ANOVA/Tukey-Analyse für
die Schwellenwerte 60 und 55 mg/dl.
Kinetik der Blutglucose-Konzentration bei einsetzender Hypoglykämie
Abbildung 10 zeigt, dass die venöse Blutglucose-Bestimmung im Zeitraum 40
bis 45 min den stärksten Abfall der Blutglucose-Konzentration detektiert. Im
Vergleich hierzu weist die mittels kapillärer Messung bestimmte Kinetik der
Blutglucose-Konzentration eine geringere maximale Veränderung auf. Diese
liegt zudem im Zeitraum 45 bis 50 min und damit 5 min nach derjenigen, welche
mittels venösen Messungen ermittelt wurde. Diese Verzögerung korrespondiert
gut mit den in Tabelle 8 vorgestellten lag-times zwischen kapillärer und venöser
Messung.
Eine starke Abweichung in der Kinetik lässt sich im Vergleich der venösen mit
der CGM-Messung feststellen. Im Zeitraum 40 bis 45 min ist die Veränderung
der Blutglucose-Konzentration, welche mittels CGM-Technik bestimmt wurde,
nicht signifikant verschieden von 0. Jedoch weist in diesem Zeitraum die
venöse Blutglucose-Konzentration bereits den stärksten Abfall im Verlauf des
ITT auf.
Dies bedeutet, dass zu dem Zeitpunkt, an dem die venöse Blutglucose-
Konzentration mit maximaler Geschwindigkeit abfällt, das CGM-System noch
keine Veränderung der Blutglucose-Konzentration registriert hat.
31
Differenz der Blutglucose-Konzentration
Neben dieser zeitlichen Verzögerung zwischen zwei Methoden in der
Erkennung einer Hypoglykämie, kann man auch auf einer vertikalen Achse eine
Verzögerung in der Blutglucose-Konzentration bestimmen. Hierzu wurde
wiederum analog zu der oben beschriebenen Methode eine Gerade durch die
beiden Punkten einer Referenzmethode gelegt, die kurz bevor bzw. direkt nach
Unterschreiten eines Schwellenwertes liegen. Die Schwellenwerte zu denen
diese Untersuchung durchgeführt wurde, sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Differenz der mit verschiedenen Messmethoden ermittelten Glucose-
Konzentrationen bei unterschreiten bestimmter Schwellenwerten (Erstgenannte Messmethode als jeweilige Referenzmethode)
Variable Schwellenwert (mg/dl)
N Mittelwert (mg/dl)
Stdabw (mg/dl)
Minimum (mg/dl)
Maximum (mg/dl)
Venös vs. CGM
65 39 9,76 10,88 -14,00 39,32
60 40 14,19 10,60 -4,00 43,84
55 40 18,07 10,71 0,00 48,53
50 40 22,88 10,01 5,00 52,87
45 38 27,03 9,79 12,66 57,39
40 36 30,68 10,23 15,18 61,44
Venös vs. kapillär
65 38 3,32 6,08 -10,54 17,00
60 40 4,38 5,67 -7,08 15,76
55 40 5,55 5,74 -3,62 19,26
50 40 7,51 5,72 -1,59 23,45
45 38 8,39 6,91 -8,00 27,65
40 36 7,88 9,19 -11,57 30,56
Kapillär vs. CGM
65 38 10,10 10,12 -6,29 34,31
60 40 13,49 10,36 -2,71 37,38
55 40 17,14 9,61 -0,40 37,00
50 39 20,89 9,83 1,67 41,00
45 36 25,12 9,42 9,50 44,4
40 33 27,68 9,60 8,55 48,4
32
Anhand dieser Gerade wird dann der Zeitpunkt ermittelt, zu dem dieser
Schwellenwert erreicht wird. Die Gerade für die Vergleichsmethode wird aus
den Werten zu den beiden Messzeitpunkten gebildet, die auch schon in der
Referenzmethode benutzt wurden. Danach wird der y-Wert der Gerade der
Vergleichsmethode zu dem Zeitpunkt, an dem die Referenzmethode den
Schwellenwert erreicht, berechnet und als Differenz zum Schwellenwert in
Tabelle 9 dargestellt. Somit erhält man die Differenz in mg/dl zwischen zwei
Methoden, wenn die eine der Methoden einen bestimmten Schwellenwert
erreicht (Tabelle 9).
Abbildung 11 zeigt die Abhängigkeit der Differenz zwischen venöser Kurve und
CGM-Kurve vom gewählten Schwellenwert. Dabei ergibt sich für die Korrelation
zwischen der venösen-CGM Differenz ein Pearson-Korrelationskoeffizient von -
0,58 (p < 0,001), für die venös-kapilläre Differenz von -0,53 (p < 0,001) und für
die kapillär-CGM Differenz von -0,28 (p < 0,001).
Abbildung 11: Mittelwerte der Differenz der Glucose-Konzentrationen zwischen venöser
Messung und CGM-Messung bei Unterschreiten bestimmter Schwellenwerte in der venösen Glucose-Konzentration
0
15
30
45
65 60 55 50 45 40
Diffe
ren
z (
mg/d
l)
Schwellenwert (mg/dl)
33
Vergleicht man die Differenzen zwischen venös-CGM, kapillär-CGM und
venös-kapillär mittels der Kombination aus ANOVA und Tukey-Test so findet
man zu allen Schwellenwerten keinen signifikanten Unterschied zwischen
venös-CGM und kapillär CGM. Venös-kapillär hingegen unterscheidet sich zu
allen Schwellenwerten signifikant von venös-CGM und kapillär-CGM.
Prädiktoren der lag-time
In einer weitergehenden Analyse mittels eines multiplen, linearen
Regressionsmodells zur Identifikation möglicher Prädiktoren des Ausmaßes der
lag-time werden folgende Variablen mit einbezogen: Alter, BMI, Geschlecht,
Insuffizienz der Corticotropen Achse, Ausgangswert des Adrenalins,
Ausgangswert des Noradrenalins, maximaler Adrenalinwert und maximaler
Noradrenalinwert. Diese Analyse beschränkt sich auf die mit der konservativen
Methode bestimmte lag-time zum Schwellenwert 60 mg/dl. Als
Modellselektionsverfahren wird eine Rückwärts-Selektionsverfahren verwendet,
wobei ein Signifikanzniveau von 5% zugrunde gelegt wird.
Diese Analyse ergibt letztendlich ein Modell mit der Einflussvariablen Alter.
Der R²-Wert des finalen Modells beträgt 0,22 und der Mallows' C(p) beträgt
5,19.
4.5 Klinisch-chemische und endokrine Parameter
Der Ausgangswert der Insulinkonzentration beträgt im Mittel 6,89 mE/l (N=40,
Standardabweichung 4,52 mE/l, Range von 1,10 bis 22,00 mE/l). Die
Konzentration von C-Peptid beträgt zu Beginn des Tests im Mittel 0,75 nmol/l
(N=39, Standardabweichung 0,28 nmol/l, Range von 0,28 bis 1,70 nmol/l).
Entsprechend dem in Abschnitt 3.2 dargelegten Vorgehen wurde die
Insulindosis berechnet. Die mittlere verabreichte Insulinmenge beträgt 14,03 E
bei einer Standardabweichung von 6,28 E und einem Range von 4,00 bis 32,00
E.
Bei 39 Patienten wurde das Maximum der Insulinkonzentration 5 Minuten
nach der Injektion des Insulins beobachtet, bei einem Patienten liegt zu diesem
34
Zeitpunkt keine Blutprobe vor. Der maximale Insulinwert beträgt im Mittel
1724,51 mE/l, bei einer Standardabweichung von 992,15 mE/l und einem
Range von 431,00 bis 4470,00 mE/l.
Abbildung 12: Insulinserumkonzentration im Testverlauf (logarithmische y-Achse)
In Abbildung 13 ist die 5 Minuten nach Injektion des Insulins erreichte
Plasmakonzentration gegen den BMI für jeden Patienten, inklusive einer
linearen Regressionsgerade, aufgetragen. Der Pearson-Korrelationskoeffizient
beträgt 0,71 bei einem p-Wert von <0,001. Legt man einen kubischen
Zusammenhang zwischen den beiden Parametern zu Grunde, so ergibt sich ein
Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,61. Somit liefert die lineare Regression
ein besser adaptiertes Modell als die kubische Regression für den
Zusammenhang zwischen Insulinspiegel im Serum 5 min nach Injektion des
Insulins und dem BMI der Patienten.
1
10
100
1000
0 30 60 90 120 150
Insulin
(m
E/l)
Zeit (min)
35
Abbildung 13: Insulinspiegel 5 min nach i.v.-Injektion des Insulin in Abhängigkeit vom BMI
der Patienten mit linearer Regressionsgerade (N=33; r=0,71)
Die Untersuchung der Korrelation zwischen dem maximalen Insulinwert und
dem venösen Blutglucose-Nadir ergibt eine positive Korrelation mit einem
Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,34 (p=0,03). Somit tendieren die
Individuen mit einer hohen Insulindosis dazu, einen weniger tiefen Blutglucose-
Nadir zu erreichen.
Hormonelle Parameter
Zur Charakterisierung des Verlaufs der Konzentration endokrin bedeutsamer
Parameter wurde aus den ersten beiden Blutproben, die unter
Ruhebedingungen erfasst wurden ein Mittelwert gebildet, der im Folgenden als
„Ausgangswert“ dieser Hormone bezeichnet wird. Die in Tabelle 10 angeführten
Maximalwerte für Adrenalin (p<0,001), Noradrenalin (p<0,001), Glukagon
0
1000
2000
3000
4000
5000
15 20 25 30 35 40
Insulin
(m
E/l)
BMI (kg/m²)
36
(p<0,001) und ACTH (p<0,001) unterscheiden sich signifikant von den
jeweiligen Ausgangswerten.
Tabelle 10: Spitzenkonzentration verschiedener endokriner Parameter
Variable N Mittelwert Stdabw Minimum Maximum
Adrenalin (pmol/l)
40 2801,20 1661,55 368,00 6170,00
Noradrenalin 40 3,78 1,71 1,2 10
ACTH 40 23,86 21,61 0 106,2
Glukagon 37 51,78 20,59 21,00 115,00
In der Analyse der Zeit, die von Testbeginn bis zum Erreichen der
Maximalwerte verstreicht, zeigt sich, dass Adrenalin als erstes Hormon nach
einer Zeitspanne von im Mittel 68,63 min nach Testbeginn (N=40,
Standardabweichung 16,25 min, Range von 60 bis 150 min) seine maximale
Konzentration erreicht. Die entsprechenden Zeiten für das Noradrenalin und
das Glukagon betragen 74,63 min (N=40, Standardabweichung 22,66 min,
Range von 45 bis 150 min) bzw. 76,22 min (N=37, Standardabweichung 20,12
min, Range von 45 bis 120 min). Diese Zeitspannen unterscheidet sich nicht
signifikant von der des Adrenalins (p=0,143 für Noradrenalin, p=0,094 für
Glukagon). Wie aus physiologischen Überlegungen heraus zu erwarten war,
erreicht das die Cortisol-Sekretion stimulierende ACTH signifikant früher seine
Gipfel-Konzentration als das Cortisol (p < 0,001). Die Mittelwerte betragen
78,46 min (N=39, Standardabweichung 16,31 min, Range von 60 bis 150 min)
für das ACTH und 95,77 min (N=39, Standardabweichung 16,72 min, Range
von 75 bis 150 min) für das Cortisol.
37
Abbildung 14: Mittelwerte der Serumkonzentrationen an Cortisol aufgetrennt nach der
Funktion der Corticotropen Achse im Verlauf des ITT mit Standardabweichung
Elektrolyte und andere Parameter
Der Ausgangswert des Natriums beträgt im Mittel 141,03 mmol/l (N=39,
Standardabweichung 2,61 mmol/l, Range von 134,00 bis 147,00 mmol/l) und
der des Chlorids bei 105,25 mmol/l (N=40, Standardabweichung 3,08 mmol/l,
Range von 98,00 bis 113,00 mmol/l). Der Mittelwert des Gesamt-Calciums
beträgt in der Studienpopulation zu Beginn des ITT 2,19 mmol/l (N=39,
Standardabweichung 0,10 mmol/l, Range von 1,90 mmol/l bis 2,36 mmol/l). Als
Parameter zur Abschätzung der Nierenfunktion dient das Kreatinin im Serum,
welches einen Mittelwert von 0,68 mg/dl (N=40, Standardabweichung 0,18
mg/dl, Range von 0,40 bis 1,10 mg/dl) aufweist und damit keinen Hinweis auf
eine eingeschränkte Nierenfunktion in der Studienpopulation liefert.
0
200
400
600
800
0 30 60 90 120 150
Co
rtis
ol (n
mo
l/l)
Zeit (min)
CorticotropeAchse nichtinsuff.
CorticotropeAchse insuff.
38
Abbildung 15: Mittelwerte der Kaliumkonzentration im Serum im Verlauf des ITT mit
Standardabweichung (N=40)
Der Kaliumverlauf ist in Abbildung 15 dargestellt. Dabei zeigt sich im Mittel ein
Nadir von 3,26 mmol/l (N=40, Standardabweichung 0,26 mmol/l, Range von
2,60 bis 3,90 mmol/l). Vergleicht man diesen Nadir mit dem Ausgangswert des
Kaliums, so ergibt sich im T-Test ein Testwert von 21,23 bei einem p-Wert von
<0,001.
Zum Ende des Tests beträgt der Kaliumwert im Mittel 3,52 mmol/l
(Standardabweichung von 0,30 mmol/l, Range von 2,90 bis 4,10 mmol/l). Dies
ist signifikant geringer als zu Beginn des Tests (p<0,001) und signifikant höher
als der Nadir des Kaliumverlaufs (p<0,001).
3
3,5
4
4,5
0 30 60 90 120 150
Ka
lium
(m
mo
l/l)
Zeit (min)
39
5 Diskussion
Ausprägung der lag-time bei einer schnell einsetzenden Hypoglykämie
Die Studienresultate zeigen, dass der Anwender bei einer schnell
einsetzenden Insulin-induzierten Hypoglykämie mit einer Verzögerung rechnen
muss, wenn er ein CGM-System mit subkutaner Messsonde einsetzt. Welches
Ausmaß diese Verzögerung im Einzelfall tatsächlich hat, hängt von einer Reihe
weiterer Faktoren ab. Darunter kommt der Blutglucosekonzentration, welche
man als Grenze zur Hypoglykämie definiert, die größte Bedeutung zu. Bei einer
niedrigeren Hypoglykämieschwelle ist mit einer größeren lag-time zu rechnen.
Dieser Zusammenhang spiegelt die trägere Kinetik der Glucosekonzentration
im subkutanen Fettgewebe gegenüber der Blutglucosekonzentration wider
(Kovatchev u. a. 2009). Veranschaulicht entspricht dies der absoluten
Zeitdifferenz zwischen einem schnellen und einem langsamen Läufer, die
ebenfalls umso größer wird, desto länger die Strecke ist, die man beobachtet.
Weitere Faktoren, welche einen Einfluss auf die interindividuell variable
Ausprägung der lag-time ausüben, wurden untersucht. Jedoch konnten außer
dem Alter der Patienten keine weiteren Einflussfaktoren sicher identifiziert
werden. Somit bleibt die Frage bestehen, welche Prädiktoren für die
Ausprägung der lag-time neben dem Alter existieren und über welchen
Mechanismus das Alter die lag-time beeinflusst.
Ursachen der Entstehung der lag-time
Die Hypothese, dass die beobachtete lag-time in erster Linie dem
Messkompartiment und nicht einer inadäquaten Messtechnik geschuldet ist,
wird durch mehrere Untersuchungen gestützt. So konnten van der Valk und
Mitarbeiter zeigen, dass sich die Kinetik der Glucosekonzentration im
abdominell-interstitiellen Kompartiment träger darstellt, auch wenn man diese
mit der gleichen Messtechnik, in diesem Fall ein Gerät zur kapillären
Blutglucose-Selbstkontrolle, bestimmt (van der Valk u. a. 2002) und (Kovatchev
u. a. 2009). Auch unter Verwendung von Messsystemen, die auf der
40
Microdialyse-Technik basieren, konnten diese Ergebnisse bestätigt werden
(Jansson u. a. 1988).
Auf der anderen Seite konnten Untersuchungen zeigen, dass die
Messtechnik der CGM-Systeme die Glucosekonzentration des subkutanen
Fettgewebes korrekt bestimmt (Rebrin u. a. 1999).
Zusammenfassend bedeutet dies, dass die beobachtete lag-time ein
physiologisches Phänomen des Messkompartimentes darstellt und somit alle
CGM-Systeme, die auf Messungen im subkutanen Fettgewebe basieren, betrifft
(Virtanen u. a. 2002).
Mögliche Störfaktoren bei der Anwendung von CGM-Systemen in vivo
In der Literatur sind mehrere Faktoren beschrieben, die die Funktion der
subkutanen Messsonde in vivo beeinträchtigen können und somit die
Genauigkeit der Messergebnisse herabsetzen können (Clark u. a. 1988). Dies
wiederum kann zu einer Erhöhung der lag-time beitragen.
So beeinflusst der lokale pH-Wert das Redoxpotential der Glucoseoxidase,
mit deren Hilfe die Glucosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit
bestimmt wird (Adam Heller und Feldman 2008). Eine Veränderung des pH-
Wertes entweder durch die Messsonde selbst, durch die immunologische
Fremdkörper-Reaktion oder durch die Elektrolyt- und Hormonveränderungen im
Verlauf des ITT ist in diesem Zusammenhang denkbar. Jedoch wurde keine
explizite pH-Bestimmung der interstitiellen Flüssigkeit durchgeführt. Allerdings
hätte eine solche Bestimmung nur eine eingeschränkte Aussagekraft, da sie
einen Anhalt über den globalen pH-Wert im Interstitium liefert. Eine Abweichung
von diesem pH-Wert direkt an der Messsonde, welche für die Funktion des
CGM-Systems entscheidend ist, kann hiermit aber nicht aufgedeckt werden.
Die inflammatorische Reaktion, die an der Messsonde entsteht, birgt weitere
mögliche beeinflussende Faktoren. So kann durch inflammatorische Zellen in
der Umgebung der Messsonde direkt Glucose oxidiert werden, wodurch eine
falsch niedrige Glucosekonzentration gemessen werden würde (Gerritsen u. a.
2001) und (Kyrolainen u. a. 1995). Daneben können proteolytische Enzyme, die
von diesen Zellen sezerniert werden, die Sensoroberfläche direkt angreifen und
41
auf diesem Weg die Funktion der Messsonde stören (Mang u. a. 2005). Eine
Schlüsselrolle in dieser inflammatorischen Reaktion scheinen Mastzellen
innezuhaben (Klueh u. a. 2010)
Im Fall dieser Studie erscheint eine Beeinflussung durch inflammatorische
Phänomene jedoch wenig wahrscheinlich, da die Liegedauer der Messsonde
mit 5 h in Relation zu den 3 d Liegedauer, in denen die Messsonde laut
Zulassung eine reliable Messleistung erbringt, als kurz einzuschätzen ist.
Untersuchungen, die sich der maximalen Liegedauer subkutaner Messsonde
gewidmet haben, konnten eine Störung der Funktion, welche wahrscheinlich
durch inflammatorische Phänomene hervorgerufen wurde, erst nach einigen
Tagen beobachten (Henninger u. a. 2007).
Klinische Studien zu CGM-Systemen
Mehrere prospektive, randomisierte, klinische Studien haben CGM-Systeme
gegen SMBG im Hinblick auf die Verbesserung der mittel- bis langfristigen
glykämischen Kontrolle verglichen. Das Patientengut rekrutiert sich nahezu
ausschließlich aus jugendlichen Patienten mit Typ-1 Diabetes. Der primäre
Endpunkt wird von allen Studienautoren als Verbesserung des HbA1c definiert
(The Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group 2005b)
und (JDRF CGM Study Group 2010).
Eine große Multi-Center-Studie mit mehr als 200 Teilnehmern konnte keine
Verbesserung des HbA1c nachweisen. Entgegen der Erwartung war kein
signifikanter Unterschied in der Anzahl der Hypoglykämie-Episoden zwischen
beiden Gruppen detektierbar, nominell lag die Anzahl der Hypoglykämie-
Episoden in der CGM-Gruppe sogar höher (The Diabetes Research in Children
Network (DirecNet) Study Group 2005a).
In einer ähnlichen Studie, die auch junge Erwachsene mit einschloss, zeigte
sich ein signifikanter Effekt nur in der Subgruppe der über 24-Jährigen (The
Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study
Group 2008). Vermutlich ist dieser Alters-abhängige Effekt der
unterschiedlichen Tragedauer des CGM-Systems in den verschiedenen
Altersgruppen geschuldet. Wobei eine längere Tragedauer mit einer besseren
42
glykämischen Kontrolle assoziiert ist. Bezüglich der Hypoglykämie-Episoden
zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings war die Studie
von ihren Autoren nicht angelegt, einen solchen zu identifizieren.
Eine weitere Studie, die nur erwachsene DM-Typ1 Patienten untersuchte,
konnte ebenfalls keinen Effekt auf den HbA1c über einen Zeitraum von 18
Monaten durch die Benutzung eines CGM-Systems feststellen (Cooke u. a.
2009).
Ebenfalls keinen Effekt auf den HbA1c durch die Benutzung eines CGM-
Systems konnte eine Studie an 146 Typ1-Diabetes Patienten aller Altersklassen
feststellen (Hirsch u. a. 2008). Interessanterweise ist auch in dieser Studie die
Tragezeit des CGM-Sensors mit einem niedrigeren HbA1c assoziiert. Als
sekundäre Endpunkte wurden in dieser Studie auch die AUC bezogen auf einen
Schwellenwert von 70 mg/dl und die Anzahl schwerer hypoglykämischer
Episoden zwischen beiden Gruppen verglichen. Während die Anzahl schwerer
hypoglykämischer Episoden in der CGM-Gruppe signifikant höher liegt als in
der SMBG-Gruppe, ist die AUC in der SMBG-Gruppe signifikant größer als in
der CGM-Gruppe. Dies deutet daraufhin, dass die Patienten in der CGM-
Gruppe seltener Blutglucosekonzentrationen von <70 mg/dl aufweisen als die
Patienten in der SMBG-Gruppe. Wenn die Patienten der CGM-Gruppe jedoch
eine Hypoglykämie entwickeln, ist diese verhältnismäßig häufig schwer
ausgeprägt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein CGM-System die glykämische
Kontrolle nur verbessert, wenn es konsequent und über einen längeren
Zeitraum angewandt wird. Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden
kann durch ein CGM-System nicht reduziert werden, evtl. steigt deren Inzidenz
sogar bei CGM-Benutzern.
Um diese Effekte zu erklären kann die lag-time einen Beitrag leisten, da der
Anwender sicherlich eine beträchtliche Zeit benötigt, um die trägere Kinetik des
CGM-Systems in seine Therapie-Entscheidungen mit einzubeziehen. Die
höhere Anzahl hypoglykämischer Episoden repräsentiert möglicherweise die
klinische Manifestation der hier experimentell erzeugten Insulin-induzierten
Hypoglykämie, die vom CGM-System nur unzureichend erkannt wird und den
Anwender damit in falscher Sicherheit wiegt.
43
Limitationen der Studie
Eine Limitation ergibt sich aus dem untersuchten Patienten-Kollektiv. Da in
der vorliegenden Untersuchung ausschließlich Patienten mit dem Verdacht auf
eine hypophysäre Störung untersucht wurden, stellt sich die Frage, inwieweit
die hier ermittelten Daten auf Diabetes mellitus Patienten übertragbar sind, für
welche die CGM-Systeme entwickelt wurden. Darüber hinaus besteht auch die
Möglichkeit, dass die hier ermittelten lag-times nicht durch das CGM-System
bedingt sind, sondern einer speziellen pathologischen Situation im Rahmen
einer Hypophysenerkrankung.
Vergleicht man die Blutglucoseverläufe hinsichtlich des Ausgangswertes, des
Nadirs und der lag-times, so lässt sich zwischen den Patienten, bei denen sich
eine Dysfunktion der Corticotropen Achse bestätigt hat, und der Gruppe, bei
denen eine solche ausgeschlossen wurde, kein signifikanter Unterschied
feststellen.
Die Bedeutung der Corticotropen und der Somatotropen Achse im Rahmen
einer Hypoglykämie besteht darin, gegenregulatorische Mechanismen zu
iniitieren, die zu einem Anstieg der Blutglucosekonzentration führen (Mitrakou u.
a. 1991). Aufgrund einer Latenz in der Wirkung ist bei einer schnell
einsetzenden Hypoglykämie nicht mit einer Beeinflussung der Phase der
Hypoglykämie-Entstehung zu rechnen. Aus diesen Überlegungen heraus
erscheint es unwahrscheinlich, dass durch einen Hypopituitarismus der Nadir
und die lag-times beeinflusst wurden. Möglicherweise zeigt die Phase vom
Nadir der Hypoglykämie bis zum erneuten Erreichen einer Normoglykämie eine
Abhängigkeit von der Hypophysären Funktion. Um diese Fragestellung zu
beantworten, ist das Design der Studie jedoch weder geplant noch geeignet.
44
Relevanz der untersuchten Glucosekinetik in der klinischen Praxis
Eine i.v.-Injektion von Insulin wird in der klinischen Praxis allenfalls unter
intensivmedizinischen Bedingungen mit entsprechendem Monitoring
angewandt, dann aber als kontinuierliche Applikation und nicht wie im Falle der
Studie als Bolusgabe. Daher kann man die These vertreten, dass der
Studienaufbau eine Situation untersucht, die im praktischen Alltag eines
Diabetes Patienten nie auftritt und aus diesem Grund keine Relevanz in der
klinischen Anwendung besitzt.
In Untersuchungen, mit welcher Geschwindigkeit sich Hypoglykämien bei
Diabetes Patienten entwickeln, wurde eine maximale Geschwindigkeit bei
einsetzender Hypoglykämie von >2 mg/dl pro Minute ermittelt (Dunn u. a.
2004). Vergleicht man dies mit der Kinetik in dieser Studie (Abbildung 10) so
besteht kaum eine Differenz zwischen der Studiensituation und der Realität.
Somit kann man schlussfolgern, dass die in der Studie untersuchte Situation
zwar eine Extremsituation darstellt, diese jedoch sehr wohl auch ohne i.v.-
Injektion von Insulin im klinischen Alltag vorkommen kann.
Erkennung des Ausmaßes einer Hypoglykämie durch das CGM-System
Neben einer zeitlichen Komponente bei der Erkennung einer Hypoglykämie
stellt sich auch die Frage, ob ein CGM-Systems geeignet ist, die Hypoglykämie
in ihrem reellen Ausmaß zu erkennen oder ob diese unter- bzw. überschätzt
wird.
Aufgrund des Phänomens der lag-time kann man argumentieren, dass das
CGM-System die Hypoglykämie sehr wohl in ihrem vollem Ausmaß korrekt
erkennt, jedoch zu einem späteren Zeitpunkt (Caplin u. a. 2003).
Diese Hypothese kann mit dieser Studie nicht überprüft werden, da bei
Erreichen des Hypoglykämie-Zieles einer Blutglucose-Konzentration <40 mg/dl
unverzüglich eine Glucoselösung p. o. verabreicht wurde. In Folge dessen
steigt die Blutglucose-Konzentration wieder an und der Konzentrationsgradient
zwischen Interstitium und intravasalem Raum kehrt sich im Vergleich zur Phase
der entstehenden Hypoglykämie um.
45
Hätte man untersuchen wollen, ob das CGM-System den venösen
Blutglucose-Nadir korrekt erkennt, wäre es notwendig gewesen, die
Blutglucose-Konzentration der Patienten für einen Zeitraum von mindestens 20
min in einem schwer hypoglykämischen Bereich zu halten. Ein solches
Vorgehen erscheint aus Patientensicht und aus ethischen Überlegungen heraus
als nicht vertretbar.
Klinische Konsequenz der Studiendaten
Welche Auswirkungen hat die lag-time auf die klinische Anwendung des CGM
und welche potentiellen Gefahren entstehen dadurch für den Endanwender?
Die aktuellen nationalen Leitlinien zur Behandlung des Diabetes bei Kindern
und Jugendlichen empfehlen eine Interventionsgrenze zur Behandlung einer
Hypoglykämie von 65-70 mg/dl (Holterhus u. a. 2009). Diese Empfehlung stützt
sich auf einen internationalen Expertenkonsens (Clarke u. a. 2008).
Für eine Schwellenwert von 65 mg/dl muss man nach unserer Untersuchung
mindestens mit einer lag-time von 10 min zwischen der venösen
Blutglucosekonzentration und dem CGM-System rechnen. Unter stabilen
Blutglucosebedingungen stellt dies in der Praxis kein Problem dar, da die
Blutglucosekonzentration in diesen 10 min nicht so schnell absinkt, dass
Fremdhilfe zur Zuführung von Kohlenhydraten benötigt wird. Zur rechtzeitigen
Erkennung langsamer Blutglucoseschwankungen reicht diese lag-time daher
aus.
Betrachtet man jedoch das Szenario einer schnell einsetzenden
Hypoglykämie wie im Falle dieser Studie, so ergibt sich ein anderes Bild. Hier
kann der Blutglucose binnen 20 min von einer Ausgangs-Blutglucose von 80
mg/dl auf eine Blutglucosekonzentration von 40 mg/dl abfallen. Das CGM-
System würde entsprechend den Daten, die in Abbildung 11 dargestellt sind, zu
diesem Zeitpunkt eine Blutglucosekonzentration von im Mittel etwa 70 mg/dl
anzeigen. In einer solchen Situation bietet ein CGM insbesondere für Patienten,
die an einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung leiden (Evans u. a. 2000),
(Schultes u. a. 2007) und (de Galan u. a. 2006), keinen ausreichenden Schutz
vor einer schweren Hypoglykämie, die der Fremdhilfe bedarf. Da solche
46
schweren Hypoglykämien keine seltenen Ereignisse sind, hat dies eine große
Relevanz für die Anwendung von CGM-Systemen in der Praxis (Davis u. a.
1997).
Einsatz des CGM-Systems als retrospektives Analysewerkzeug
Neben der frühzeitigen Hypoglykämieerkennung und der Verhinderung von
Akutkomplikationen werden CGM-Systeme im klinischen Alltag als Blutglucose-
Recorder eingesetzt. Hiermit ist es möglich den Verlauf der Blutglucose-
Konzentration lückenlos über bis zu drei Tage aufzuzeichnen. Diese
zusätzlichen Informationen können dem behandelnden Arzt wichtige
Informationen liefern, um die diabetische Therapie zu optimieren (Boland u. a.
2001).
Die lag-time, die in dieser Studie für eine schnell einsetzende Hypoglykämie
quantifiziert wurde, existiert in ähnlicher Ausprägung auch für eine schnell
einsetzende Hyperglykämie (Weinzimer u. a. 2008). Somit ist davon
auszugehen, dass die Blutglucose-Konzentration, die das CGM-System
aufzeichnet, im Vergleich zur tatsächlichen venösen Blutglucose-Konzentration
nicht nur im hypoglykämischen Messbereich einen Zeitversatz aufweist.
Dieses muss bei der Analyse mitberücksichtigt werden, wenn man die
Interaktion zwischen bestimmten Ereignissen des täglichen Lebens, wie z.B.
körperlicher Betätigung oder der Essensaufnahme, und der Blutglucose-
Konzentration interpretiert.
Mit dieser Studie kann aus den oben genannten Gründen nicht beurteilt
werden, inwieweit das CGM-System den tatsächlichen Schweregrad einer
Hypoglykämie erkennt. Allerdings liegen Fallberichte über lang andauernde
nächtliche Hypoglykämien vor, die mit einem CGM-System aufgezeichnet
wurden und durch eine alternative Messmethode bestätigt wurden (Buckingham
u. a. 2008). Diese Daten lassen vermuten, dass die CGM-Systeme das Ausmaß
der Hypoglykämie korrekt wiedergeben. Jedoch fehlen experimentelle,
prospektive Daten aus einem humanen Modell, um diese Fragestellung sicher
zu beantworten.
47
Verwendung der CGM-Technik als Teil von closed-loop Systemen
Closed-loop-Systeme sollen es ermöglichen, vollkommen autonom die
Blutglucose-Konzentration zu steuern und somit die Funktion der beta-Zellen
des Pankreas zu ersetzen. Dabei besteht ein closed-loop-System aus
folgenden Komponenten:
1. Einer Messeinheit, die kontinuierlich die momentane Blutglucose-
Konzentration bestimmt. Zu diesem Zweck kann ein CGM-System, wie
es in dieser Studie untersucht wurde, zum Einsatz kommen.
2. Einer Steuereinheit, die ausgehend von der momentanen Blutglucose-
Konzentration, dem Trend der Blutglucose und evtl. weiteren
Parametern mithilfe eines Algorithmus die zu applizierende
Insulinmenge berechnet.
3. Einer Applikationseinheit, welche die von der Steuereinheit festgelegte
Intervention ausführt. Hierfür werden typischerweise Insulinpumpen
angewendet, die den Modellen entsprechen, die bereits als Benutzer-
gesteuerte Insulinpumpen zum Einsatz kommen.
In seiner Idealform wäre ein solches System vollkommen unabhängig von
Benutzerinteraktionen und könnte trotzdem die Blutglucose-Konzentration in
allen Situationen in einem normoglykämischen Bereich halten.
Bei langsamen Veränderungen der Blutglucose-Konzentration ist die
Bedeutung der lag-time nicht so groß. Denn trotz der lag-time bedingten
Verzögerung ist das Zeitfenster zur Einleitung von gegenregulatorischen
Maßnahmen lang genug, um ein Verlassen des normoglykämischen Bereichs
weitgehend zu verhindern.
Verändert sich die Blutglucose-Konzentration jedoch rasch, so ist der
normoglykämische Bereich bereits verlassen, bevor das CGM-System
überhaupt eine Veränderung anzeigt. Daher ist es mit der derzeitigen
Generation von CGM-Systemen nicht möglich, ein closed-loop System zu
bilden, das post-prandiale Hyperglykämien in ihrer Entstehung erkennt und
diese dann durch eine automatisierte Insulin-Injektion verhindert (Weinzimer u.
a. 2008).
48
In der Praxis bedeutet dies für die Patienten, dass sie prä-prandial durch
eigenständige Insulin-Injektion post-prandiale Hyperglykämien behandeln
müssen.
Perspektiven zur Weiterentwicklung der CGM-Systeme
Das optimale CGM-System misst die Blutglucose-Konzentration mit hoher
Genauigkeit und folgt Veränderungen ohne Zeitverzögerung. Darüber hinaus
sollte das System nicht-invasiv arbeiten und leicht anzuwenden sein, so dass
es von Patienten selbständig benutzt werden kann. Die aktuellen Systeme sind
teilweise noch weit davon entfernt, all diese Anforderungen zu erfüllen.
Ein Ansatz die CGM-Systeme zu verbessern, ist der Einsatz physikalischer
Messmethoden statt einer elektrochemischen Messtechnik. Ein Beispiel für ein
solches Gerät stellt PENDRA® (Pendragon Medical Ltd., Zürich, Schweiz) dar.
Dieses CGM-System basiert auf der Impedanz-Spektroskopie der
Hautoberfläche und arbeitet komplett nicht-invasiv. Allerdings ist die mit diesem
Gerät erreichte Messgenauigkeit ernüchternd und nicht geeignet, die an ein
CGM-System gestellten Anforderungen zu erfüllen (McGarraugh 2009).
Daneben gibt es Versuche Infrarot-Laserspektroskopie zur Messung der
Blutglucose-Konzentration einzusetzen. Allerdings messen auch diese Systeme
im Regelfall nicht direkt die intravasale Glucose-Konzentration, sondern
ermitteln diese durch die Messung der subkutanen Glucose-Konzentration
(Lambrecht u. a. 2006). Daher ist auch bei diesen Systemen selbst bei optimal
funktionierender Messtechnik von einer lag-time auszugehen. Diese Vermutung
hat sich zumindest in Tiermodellen auch bestätigt (Gough u. a. 2010).
Um das Problem der physiologischen lag-time des subkutanen Fettgewebes
zu umgehen, gibt es Versuch die Glucose-Konzentration im Kammerwasser des
Auges zu bestimmen. Diese Messung kann mit Hilfe optischer Verfahren nicht
invasiv erfolgen (Rawer u. a. 2004). Jedoch gibt es noch keine marktreifen
Systeme, die auf dieser Technik beruhen.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Sensor direkt intravasal, z.B. in
der V. cava superior, zu implantieren (Armour u. a. 1990). Somit umgeht man
Effekte des Kompartiments und kann direkt die aktuelle Blutglucose-
49
Konzentration bestimmen. In einer Pilotstudie konnte nachgewiesen werden,
dass ein closed-loop-System, das auf dieser Messtechnik beruht, auch im
Menschen funktionieren kann (Renard 2008). Jedoch begrenzen die potentiell
schwerwiegenden Komplikationen im Falle einer Thrombusbildung mit
nachfolgender Lungenembolie oder eines Abscherens des Messkatheters die
Anwendung solcher Systeme.
Ein weiterer denkbarer Ansatz, die Hypoglykämie Erkennung zu verbessern,
stellt die Kombination mehrerer Parameter dar. So wurde die autonome
Hypoglykämie-Symptomatik als empfindlichstes Warnsignal einer Hypoglykämie
ermittelt (Mitrakou u. a. 1991). Auch in dieser Untersuchung zeigt die autonome
Symptomatik einen deutlichen Anstieg in der EHS (Abbildung 8).
Das Auftreten dieser Symptome kann die Sensitivität des CGM-Systems bei
der Erkennung einer Hypoglykämie verbessern. Denn wahrscheinlich
interpretiert der Anwender eine Absenkung der angezeigten
Blutglucosekonzentration in einen niedrig normalen oder leicht
hypoglykämischen Bereich anders, wenn gleichzeitig hypoglykämische
Symptome vorliegen.
Desweiteren ist es denkbar, auch die neuroglucopenische Symptomatik für
die Hypoglykämie Erkennung zu nutzen. Beispielsweise ist zu vermuten, dass
man durch die Kombination aus Blutglucose-Messung, kontinuierlicher EKG-
und EEG-Ableitung eine weit höhere Spezifität und Sensitivität erzielt als durch
die einzelnen Verfahren allein (Juhl u. a. 2010) und (Christensen u. a. 2010).
Allerdings gibt es noch keine im Alltag praktikablen Lösungen, die diese
Parameter vereinen.
50
6 Zusammenfassung
In den letzten Jahren wurden Systeme entwickelt, die kontinuierlich die
subcutane Glucosekonzentration messen (CGM-Systeme) und damit, nach
Kalibrierung, die Blutglucosekonzentration messen können. Diese CGM-
Systeme bieten die Möglichkeit, nächtliche Hypoglykämien, die ansonsten
unentdeckt bleiben würden, aufzudecken. Darüber hinaus lassen sich diese
CGM-Systeme mit einer Insulinpumpe zu einem geschlossenen Regelkreis
kombinieren. Eine solche Kombination kann komplett autonom den Blutglucose
Stoffwechsel des Anwenders regulieren und somit potentiell die Sicherheit vor
Hypoglykämien bei gleichzeitiger Vermeidung hyperglykämer Episoden
erhöhen.
Aufgrund der subcutanen Lage des Messsensors haben wir die Hypothese
aufgestellt, dass insbesondere bei schnellen Veränderungen eine zeitliche
Latenz zwischen der Blutglucose und dem Glucosegehalt der interstitiellen
Flüssigkeit entsteht. Bisher ist dieses Phänomen in systematischen, klinischen
Untersuchungen kaum erforscht. Daher ist es das Ziel meiner Dissertation, das
Verhalten des CGM-Systems im Setting einer schnell einsetzenden, Insulin-
induzierten Hypoglykämie zu untersuchen.
Zu diesem Zweck haben wir in einer experimentellen, prospektiven,
klinischen Studie Patienten mit Verdacht auf eine HVL-Insuffizienz im Rahmen
der Hypophysendiagnostik einer Insulin-induzierten Hypoglykämie ausgesetzt.
Der Verlauf der Hypoglykämie wird mittels venöser, kapillärer und CGM-
Blutglucosemessung dokumentiert. Zusätzlich hierzu werden endokrine (ACTH,
Cortisol, STH, Adrenalin etc.) und psychometrische Parameter („Edinburgh
Hypoglycaemia Scale“) erfasst.
In die Analyse wurden 40 normoglykämische Patienten eingeschlossen. Im
Vergleich zur venösen Messung zeigen unsere Daten, dass das CGM-System
19,66 min mehr Zeit (sog. „lag-time“) benötigt, um einen Blutglucosewert von 60
mg/dl zu erkennen. Im direkten Vergleich hierzu liegt dieser Wert für den
Vergleich zwischen venöser Messung und kapillärer Messung bei 2,85 min. In
einer multiplen Regressionsanalyse konnten wir das Alter als Prädiktor für die
lag-time identifizieren (R²=0,22).
51
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die subkutane CGM-Messung
eine rasch einsetzende, Insulin-induzierte Hypoglykämie nur mit einer
Verzögerung erkennt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung besitzen eine
Relevanz für die Weiterentwicklung von Algorithmen, wie sie in closed-loop
Systeme angewandt werden sollen.
52
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8 Danksagung
Herzlicher Dank für die Unterstützung und die Betreuung bei der Anfertigung
dieser Dissertation gebührt folgenden Personen:
Prof. Dr.med. Wolfram Karges
Prof. Dr.med Beate Karges
Katrin Göller
Dr.med. Christine Streetz-van der Werf
dem Personal der Poliklinik der Medizinischen Kliniken
Kerstin Paus
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9 Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung
Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden
Originaldaten in der Medizinischen Klinik III, Sektion Endokrinologie und
Diabetologie des Universitätsklinikums Aachen hinterlegt sind.
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10 Lebenslauf
Personalia
Name: Peter Carl Hemmer
Adresse: Lousbergstr. 32, 52072 Aachen
Geburtsdatum: 7. April 1986
Geburtsort: Zweibrücken, Deutschland
Eltern: Herr Dr.med. Karl-August Hemmer und Frau Anita Hemmer
Geschwister: Frau Tabea Hemmer und Herr Thilo Jacob Hemmer
Schulischer Werdegang
07/1992 bis 06/1996: Grundschule in Hermersberg
07/1996 bis 03/2005: Immanuel-Kant-Gymnasium in Pirmasens
03/2005: Abitur
Studium
WS 2005/2006 bis WS 2011/2012: Medizinstudium an der RWTH Aachen
08/2010 bis 07/2011: Praktisches Jahr am Medizinischen Zentrum
StädteRegion Aachen mit Wahlfach Anästhesie
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung abgeschlossen am 9.11.2011
Approbation als Arzt am 23.11.2011
Berufliche Laufbahn
Seit 02/2012 Assistenzarzt in der Klinik für Innere Medizin Betriebsteil
Bardenberg am Medizinischen Zentrum StädteRegion Aachen