Epilepsia Mioclonica con fibras rojas rasgadas

MERRF

Por: Lic. Lisseth Samudio, Msc

HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS

Hallazgos físicos • Niño de 15 años referido por

epilepsia mioclonica.• EEG con ondas lentas y

ráfagas complexas.• Debilidad muscular

generalizada, mioclonus, ataxia.

• Pérdida auditiva, lenta conducción nerviosa.

• Niveles ligeramente elevados de lactato en sangre y LCR.

Hallazgos físicos En biopsia muscular:

– Mitocondrias anormales– Tinción deficiente de

citocromo oxidasa.– Fibras rojas rasgadas – Fibras musculares

subsarcolemales

En test molecular de músculo esquelético

• Mutación heteroplásmica (8344G>A, tRNAlysgene)

• Asociada con MERRF en 80% del mtDNA en músculo

Las fibras rojas son mitocondrias dañadas expulsadas a la periferia

Historia clínica • Tío materno de 53 años

fallecido por desorden miopático no diagnosticado.

• Tía materna de 37 años con demencia progresiva y ataxia.

• Abuela materna de 80 años con sordera, diabetes y disfunción renal.

• Test en sangre confirman en cada uno de ellos incluyendo a la madre de RS Mutación heteroplásmica (8344G>A, tRNAlysgene)

•

Disfunción mitocondrial

• Las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial porque, de hecho, la fosforilación oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la modulación de la excitabilidad neural y la transmisión sináptica.

Disfunción mitocondrial• La disfunción de las mitocondrias

por estrés oxidativo puede generar convulsiones epilépticas. La epilepsia aparece comúnmente en las enfermedades mitocondriales, particularmente en los síndromes MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos al accidente vascular encefálico)

Patogénesis

• En MERRF la actividad de los complejos enzimáticos mitocondriales I al IV es reducida. La tRNAlys mutación reduce la cantidad de carga de tRNA en un 50% a 60% y así decrece la eficiencia en la traducción de tal manera que cada codón de lisina tiene un 26% de oportunidad de terminación.

Patogénesis

• La mitocondria contiene múltiple mtDNA y cada célula contiene múltiples mitocondrias dichas células tendran mtDNA normal o anormal en diferentes proporciones; por tal razón la expresión fenotípica en cualquier célula, órgano o individuo depende de la capacidad de reducción total de la fosforilación oxidativa.

Características

• Enfermedad multisistémica caracterizada por mioclonias, epilepsia, ataxia debilidad y demencia asociada a fibras rojas rasgadas.

• Causada por una mutación en el ADN mitocondrial por lo que se transmite de forma materna.

Mutación

• Mutación en el gen MT-TK que codifica al RNA t lisina• Transición de Adenina por Guanina en el nucleotido 8344

Patron de herencia

• Monogénico • Transmisión materna

Caracteristicas de mutaciones mitocondriales

1. Heteroplasmia2. Distribución en tejidos de ADN Mitocondrial mutado3. Efecto Umbral

La expresión Clínica depende de tres factores

Cuadro Clínico

1. Mioclonias o movimientos involuntarios

bruscos y de corta duración de uno o varios

grupos musculares

2. Epilepsia generalizada

3. Ataxia o descoordinación del movimiento

4. Fibras musculares rojas rotas

Tetrada Clásica

• Hipoacusia sensorial

• Neuropatía periférica

• Demencia

• Estatura corta

• Intolerancia al ejercicio

• Atrofia óptica

Manifestaciones adicionales frecuentes

Cuadro Clínico

• Cardiomiopatía

• Retinopatía pigmentaria

• Signos piramidales

• Oftalmoparesis

• Lipomas multiples

Signos menos comunes

Cuadro Clínico

Historia Natural

Inicio en la infancia despues de un desarrollo normal

Mioclonias

Epilepsia generalizada/ Ataxia/ Debilidad/ Demencia

Diagnóstico

ESTUDIO RESULTADOLactato Elevado en plasma y LCR

Proteina de LCR Elevada sin pasar 100mg/dl

Electroencefalograma AlteradoElectrocardiograma Pre- exitación

Electromiograma Muestran miopatiaResonancia Magnética Atrofia cerebral,

calcificación de ganglios basales

Biopsia de Músculo Fibras rojas rotas (Gomori tricromo)

Enzimas de cadena respiratoria

Actividad reducida

Diagnóstico Genético

Usos Clínicos

Estudio Diagnóstico

Diagnóstico Prenatal

Métodos

Targeted Mutation Analysis

Sequence Analysis

• Las mutaciones de MERRF clásico están en todos los tejidos y se obtiene normalmente de los leucocitos.• La heteroplasmia puede dar variaciones del contenido de mutaciones en diferentes tejidos.

• Se puede obtener muestras de: -Cultivo de fibroblastos -Sedimento urinario -Mucosa oral -Folículos de pelo -Musculo Esquelético

Diagnóstico GenéticoMuestreo

Diagnóstico Genético

Mutaciones MT-TK

A8344G

T8356C

G8363A

G8361A

Estudio Detección

10%

80%

Targeted Mutation Analyisis

Diagnóstico Genético

Mutaciones MT-TKEstudio Detección

Sequence analysis

Diferentes alteraciones en la secuencia de MT-TK

5%

Tratamiento

Convulsiones Terapia anticonvulsivante

Terpia física

Ejercicio Aeróbico

Coenzima Q10

L- carnitina

Con esperanzas de mejorar la función mitocondrial optimizando la actividad del complejo de fosforilación oxidativa

Miopatía

• Suele ser paliativo y sintomático

Gracias…