ENVEJECIMIENTO OVÁRICO Y FALLA OVÁRICA PRECOZ

Ateneo IDIM. Ateneo IDIM. Noviembre Noviembre 20122012

María Natalia AliquóMaría Natalia Aliquó

OBJETIVOS

� Eje Hipotálamo – Hipófisis – OVARIO� Breve REPASO de su fisiología

� Envejecimiento del ovario (EO) y falla ovárica precoz (FOP)� MECANISMOS implicados

� Cambios ENDOCRINOLÓGICOS

� Diagnóstico de FOP

María Natalia Aliquó

FISIOLOGÍAOVÁRICA

EL OVARIO

� Fundamental para la REPRODUCCIÓN

� FUNCIÓN

� Inicia: VIDA FETAL

� Finaliza: MENOPAUSIA

María Natalia Aliquó

EL OVARIO

� CICLICIDAD� Interna

� Externa (acción en órganos blanco):

� MAMA

� ÚTERO� ÚTERO

� PRODUCCIÓN� ESTEROIDES SEXUALES (E y P)

� PÉPTIDOS (Inhibina, Activina, HAM)

� MADURACIÓN de FOLÍCULOS (ovulación)

María Natalia Aliquó

EL OVARIO

� BAJO CONTROL del SNC

� HipotálamoHipotálamo

� Pulsos de GnRH

� Hipófisis

� FSH

� LH

María Natalia Aliquó

Ciclicidad

María Natalia Aliquó

El folículoUnidad funcional del ovario

Ovocito Maduro

Antrun folicularGranulosa

María Natalia Aliquó

Membrana Prellucida

Ovocito

Cumulus ooforusTeca Interna

Teca externa

Células

Colesterol

TECA GRANULOSA

LDL

Folicular

LúteaFASE

María Natalia Aliquó

AndrógenosAndrógenosLHLH

FSHFSH

LHLH

EstrógenosEstrógenos

AROMATASAAROMATASA

ProgesteronaProgesterona

HipotálamoHipotálamo

Pulsos Pulsos GnRHGnRH

++

F. Folicular

Ovario

FSHFSH

HAMHAM

María Natalia Aliquó

EstrógenosEstrógenos LHLH

Selección y maduración

HipotálamoHipotálamo

Pulsos Pulsos GnRHGnRH

EstrógenosEstrógenos--

ProgesteronaProgesterona--

F. Lútea

Ovario

FSHFSH

HAMHAM

María Natalia Aliquó

LHLH

OVULACIÓN

Activina

Inhibina

Ciclo ovárico

OVULACIÓNOVULACIÓNDesarrollo Desarrollo FOLICFOLIC

↑E2↑E2 Pico LHPico LH ↑↑ProgProg.. ↓↓GnRHGnRH↓LH y ↓LH y

FSHFSH

María Natalia Aliquó

Células germinales

5 º semana

María Natalia Aliquó

OOGONIASOOGONIAS

MITOSIS

10.000

8 º semana8 º semana600.000

ContinuaIrreversible

María Natalia Aliquó

7 meses 7 meses (feto) (feto)

menopausiamenopausia

FOLÍCULOSFOLÍCULOSprimordialesprimordiales

Folículos 1º - 2º

ATRESIAMITOSIS MEIOSIS

7.000.000

Maduración de las células germinativas

5º semana: migración

6-7 º s: 10.000

8º s: 600. 000 8º s: 600. 000

20 º semana:20 º semana: 7 millones7 millones

Nacimiento: 1 – 2 millones

Pubertad: 300. ooo

Menopausia < 1000María Natalia Aliquó

400FÉRTILES

20 semanas20 semanas

María Natalia Aliquó

OvulaciónOvulación

FSHFSH

GraafGraaf

Selección yDominancia

2º2º

AntralAntral

22--5 mm5 mm

Reclutamiento Cíclico

Reclutamiento

Foliculogénesis

1º1º

Independiente FSHIndependiente FSH

?????? 71 días71 días> 120 días> 120 días

Respondedor FSHRespondedor FSH

14 días14 días

Dependiente FSHDependiente FSH

AtrésicoAtrésico

22--5 mm5 mmReclutamiento inicial

PrimordialPrimordial

María Natalia Aliquó

MúltiplesMúltiplesFactores de Factores de crecimientocrecimiento

ENVEJECIMIENTOOVÁRICO (EO)

Blanca Santander

EL OVARIO

� QUIESCENTE hasta la pubertad

� Hipotálamo INMADURO en la NIÑA pre púber

� GnRH SIN PULSOS

� Hipófisis NO ESTIMULA el ovario� Hipófisis NO ESTIMULA el ovario

� Cesa su función en la MENOPAUSIA � Pérdida de FOLÍCULOS (unidades funcionales)

� Oocitos

� Células productoras de esteroides

María Natalia Aliquó

PUBERTAD

PREPUBERAL

AUSENCIA Función

EL OVARIO

María Natalia Aliquó

MENOPAUSIA

POSMENOPAUSIA

AUSENCIA de función

ovárica

FunciónReproductora

y endocrina

Envejecimiento Ovárico: DEFINICIÓN

DECLINAR PROGRESIVO e IRREVERSIBLE de la FUNCIÓN OVÁRICA.

María Natalia Aliquó

MECANISMOS DE EO

� FISIOLÓGICOS

� Complejos

� Poco comprendidos

María Natalia Aliquó

Menor calidadMenor calidadgenéticagenética

< Nº y calidad< Nº y calidad(c. Granulosa) (c. Granulosa)

< Nº de FOLÍCULOS (edad)

7 millones (20 7 millones (20 semsem. VIU). VIU)

2 millones (Nacimiento)2 millones (Nacimiento)

400.000 (pubertad)400.000 (pubertad)

CAPITAL FOLICULARCAPITAL FOLICULARE

DA

DE

DA

D

CALIDAD OVOCITARIACALIDAD OVOCITARIA

ED

AD

ED

AD

< 1000 < 1000 (menopausia)(menopausia)

30 años>ANEUPLOIDÍA>ANEUPLOIDÍA(alteraciones nº cromatina)(alteraciones nº cromatina)

> ALTERACIONES > ALTERACIONES MEIÓTICASMEIÓTICAS

CALIDAD OVOCITARIACALIDAD OVOCITARIA

María Natalia Aliquó

Nº folículo

FERTILIDADFERTILIDADÓPTIMAÓPTIMA DECLINARDECLINAR

FERTILIDADFERTILIDAD FIN FIN FERTILIDADFERTILIDAD

MENOPAUSIAMENOPAUSIA

CiclosCiclosAlter.Alter.

Oocitos de pobre

calidad

Hansen Kr et al. 2008, Hum Reprod 23:699–708 María Natalia Aliquó

ENDOCRINOLOGÍA DEL EO

� Folículos

� Inhibinas� Inhibinas

� HAM

� FSH

María Natalia Aliquó

FSHFSH

AntralesAntralesGraafGraaf

2º2º

INHIBINAINHIBINA

HAMHAM

1º1º

FF tempranaFF temprana((máxmáx))

No varía con el No varía con el ciclociclo

<6mm

María Natalia Aliquó

MarcadorRESERVA

ovárica

FSHFSHLHLH

InhibinasInhibinas

Mujer jovenMujer joven GnRHGnRH

InhibinasInhibinas

HAMHAM

María Natalia Aliquó

LHLH

InhibinasInhibinas

EnvejecimientoEnvejecimiento

FSHFSHInhibinasInhibinas

HAMHAM

María Natalia Aliquó

FSHFSH

Nº folículos

HAM(reserva O)

INHIBINA

A MAYOR EDADA MAYOR EDADde la MUJER…de la MUJER…

(reserva O)

FSH

¿En qué MOMENTOS de la EDAD del a mujer

ocurren estos cambios?

María Natalia Aliquó

2001: Clasificación de ETAPAS ETAPAS REPRODUCTIVASREPRODUCTIVAS (STRAW)(STRAW)

Etapas Reproductivas

Patrones del Patrones del Patrones del Patrones del CICLO CICLO

MENTRUALMENTRUAL

Niveles de Niveles de FSHFSH

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). J Womens Health Gender-Based Med, 2001, 10:843–848 María Natalia Aliquó

Fases de STRAW

FASESFASESREPRODUCTIVASREPRODUCTIVAS

TRANSICIÓN TRANSICIÓN a MENOPAUSIAa MENOPAUSIA

MM

TEMPARANATEMPARANA PICOPICO TARDÍATARDÍA TEMPARANATEMPARANA TARDÍATARDÍA

Menor

CiclosCiclos

REGULARESREGULARES

Ciclo de Ciclo de Duración Duración

VARIABLEVARIABLE(más cortos)(más cortos)

OLIGO / OLIGO / luegoluego

AMENORREAAMENORREA

FSHFSHFSHFSH NORMALNORMAL

María Natalia Aliquó

Menorfertilidad

TEMPRANATEMPRANA

HAMHAM ESTABLE cicloESTABLE ciclo

FSH FSH

1º1º

2º2º

María Natalia Aliquó

INHIBINA INHIBINA BB

TARDÍATARDÍA

Max FF tempranaMax FF temprana

Endocrine Reviews August 1, 2009 vol. 30 no. 5 465-493

2º2º

3º3º

ESTRADIOL

4º4º

María Natalia Aliquó

Endocrine Reviews August 1, 2009 vol. 30 no. 5 465-493Halla JE, Endocrinol Metab Clin N Am, 2004, 33: 637-659

Edad de la MenopausiaEdad: 50 ± 4 años

Importante variabilidad individual (30 – 85%).

Múltiples factores genéticos implicados

María Natalia Aliquó

Genes con efectos Genes con efectos HORMONALES (función)HORMONALES (función)

Genes con efectos en Genes con efectos en “RECLUTAMIENTO “RECLUTAMIENTO

INICIAL” y INICIAL” y CrecimientoCrecimiento

FSH, LH, sus R, CYP 17, CYP19

Sandro Botticelli, El Nacimiento de Venus. Florencia c. 1485

María Natalia Aliquó

Angelines Del Riego, Mariposa Metamorphosis

FALLA OVÁRICA PRECOZ (FOP)

FOP: Introducción

� Cese de la función ovárica antes de los 40 años (2 DS de la edad media de la menopausia).

• Prevalencia: A. Primaria: 10 – 28 %A. Secundaria: 4 – 18 %

1: 100 < 40 años

Lawrence M. Nelson, M.D. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med., 2009; February 5; 360(6): 606–614.

María Natalia Aliquó

Infertilidad

Idiopática Masculina FemeninaIdiopática Masculina Femenina

FOP

María Natalia Aliquó

Mecanismos fisiopatológicos de FOPde FOP

María Natalia Aliquó

En FOPEn FOP

Alteraciones Alteraciones FOLICULARESFOLICULARES

(en cualquier ETAPA(en cualquier ETAPA

María Natalia Aliquó

(en cualquier ETAPA(en cualquier ETAPADe la vida)De la vida)

Alteraciones Alteraciones FOLICULARESFOLICULARES

PérdidaPérdida

María Natalia Aliquó

FOLICULARESFOLICULARES(en cualquier ETAPA)(en cualquier ETAPA)

DisfunciónDisfunción

ALTERACIONES FOLICULARES

MECANISMOSCAUSAS

�� DISFUNCIÓN DISFUNCIÓN FOLICULARFOLICULAR

� Cromosómicas

� Genéticas

Inmunológicas FOLICULARFOLICULAR

�� PÉRDIDA PÉRDIDA FOLICULARFOLICULAR

� Inmunológicas

� Tóxicas (RT – QT)

� Infecciosas (parotiditis urleana- CMV – H zoster)

� Postquirúrgica

María Natalia Aliquó

DISFUNCIÓNDISFUNCIÓN

Defectos Defectos Defectos Defectos En señalesEn señales

(receptores (receptores ––PosRPosR) )

Déficit Déficit enzimáticosenzimáticos

AutoinmuneAutoinmuneOoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria

María Natalia Aliquó

LHLHLHLH

TECATECA GRANULOSAGRANULOSA

Defectos Defectos de señalde señal

DISFUNCIÓNDISFUNCIÓN

FSHFSHGG

María Natalia Aliquó

LHLHLHLH

TECATECA GRANULOSAGRANULOSAAutoinmuneAutoinmune

OoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria

Disfunción folicularDisfunción folicular

TECATECAInfiltración linfocitaria Infiltración linfocitaria

FSHFSH

LHLH

María Natalia Aliquó

AutoinmuneAutoinmuneOoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria

••Ovarios MULTIFOLICULARESOvarios MULTIFOLICULARES

María Natalia Aliquó

LHLHLHLH

TECATECA GRANULOSAGRANULOSADéficit Déficit

enzimáticosenzimáticos

Disfunción folicularDisfunción folicular

••Ovarios aumentado de tamaño y Ovarios aumentado de tamaño y MULTIFOLICULARES (17 MULTIFOLICULARES (17 --20 D)20 D)

FSHFSH

e

ESTRADIOLESTRADIOL

María Natalia Aliquó

Atresia Atresia

PÉRDIDAPÉRDIDA

DepleciónDeplecióninicialinicial

Atresia Atresia aceleradaacelerada

••DisgenesiaDisgenesia gonadalgonadal••IdiopáticaIdiopática Toxicidad (QT Toxicidad (QT –– RT)RT)

Relacionadas con el “ X”Relacionadas con el “ X”••S. TurnerS. Turner••Mosaicos XMosaicos X••DelecionesDeleciones del Xdel X

María Natalia Aliquó

Cromosoma X

--Región más importante Región más importante Proximales Proximales XqXq y y XpXp

Genes responsables del Genes responsables del mantenimientomantenimientode la de la FUNCIÓN OVÁRICAFUNCIÓN OVÁRICA

Proximales Proximales XqXq y y XpXp

Región críticaRegión críticaDAÑO DAÑO

Intervalo Intervalo 13 a 2613 a 26

GoswamiGoswami DD, , ConwayConway GSGS.. PrematurePremature ovarianovarian failurefailure. . HumHum ReprodReprod UpdateUpdate. 2005 Jul. 2005 Jul--Aug;11(4):391Aug;11(4):391--410. 410. EpubEpub 2005 2005 MayMay 26.26.

María Natalia Aliquó

SS. . De TURNERDe TURNER

45, XO45, XO

FOP: daños en el cromosoma X

Falta de un cromosoma X

Deleciones/Translocaciones

PremutaciónFMR1 (FRAX)

Síndrome del X frágilSíndrome del X frágil: : Causa genética más Causa genética más

frecuente de RETARDO frecuente de RETARDO MENTALMENTAL

María Natalia Aliquó

Otros genes implicados en FOP

ePatología MULTIGÉNICAPatología MULTIGÉNICA

e

Patología MULTIGÉNICAPatología MULTIGÉNICAMutaciones o PolimorfismosMutaciones o Polimorfismos

Difícil de demostrarDifícil de demostrarFaltan estudiosFaltan estudios

María Natalia Aliquó

SíndromesSíndromes GenéticosGenéticos GenGen

X FrágilX Frágil FMR 1

SPGSPG 11 AIRE

SPG 2SPG 2

HSCHSC--déficit 17 déficit 17 αα HidroxilasaHidroxilasa CYP17A1HSCHSC--déficit 17 déficit 17 αα HidroxilasaHidroxilasa CYP17A1

HiperplasiaHiperplasia adrenal congénita lipoideaadrenal congénita lipoidea STAR

Déficit de AROMATASADéficit de AROMATASA CYP19A1

GalactosemiaGalactosemia GALT

Ataxia Ataxia -- teleangiectasiateleangiectasia ATM

Anemia de Anemia de FanconiFanconiMaría Natalia Aliquó

María Natalia Aliquó

90 % FOP 90 % FOP

IDIOPÁTICASIDIOPÁTICAS

María Natalia Aliquó

ENDOCRINOLOGÍA DE FOP

� Folículos

� Inhibinas� Inhibinas

� HAM

� FSH

María Natalia Aliquó

LHLH

InhibinasInhibinas

FOPFOP

FSHFSH

DISFUNCIÓN / DISFUNCIÓN / DEPLECIÓN DEPLECIÓN FOLICULARFOLICULAR

InhibinasInhibinas

HAMHAM

María Natalia Aliquó

FSHFSH

Disfunción o Depleción

FOPFOP

Depleción

HAM INHIBINA

FSH

María Natalia Aliquó

Algoritmo de estudio

María Natalia Aliquó

� 1- Confirmar la FOP

� 2- Estudios complementarios � 2- Estudios complementarios

María Natalia Aliquó

1 1 –– Confirmar FOPConfirmar FOP

Alteraciones menstruales(oligomenorrea – amenorrea – metrorragia)

por 4 meses

Mujer < 40 años

por 4 meses

+FSH en rango menopáusico

(medida 2 veces, con 1 mes de diferencia)

María Natalia Aliquó

2- Estudios complementarios

Genéticos Inmunológicos•Cariotipo•Entrevista genética 1-TIROIDES

13-66% asociada a una patología

AUTOI NMUNE

Ecografía TV

genéticaAsesoramiento adecuado

1-TIROIDES14 – 27 % T. Hashimoto

2-ADRENALAntiadrenales y Anti 21 hidroxilasa)

(+) 2-10% FOP

María Natalia Aliquó

Evaluar Evaluar CLÍNICACLÍNICA dedeINSUFICIENCIA ADRENALINSUFICIENCIA ADRENAL(estudiar si hay sospechas)(estudiar si hay sospechas)

¿Está justificado solicitar otros anticuerpos?

- A. anti ovario- A. anti ovario- A. anti FSH- Relacionados con enfermedades AI

María Natalia Aliquó

No definen conductaNo definen conducta

Baja especificidadBaja especificidad

A. Anti ovario (30% mujeres c. regulares son +)

A. Anti FSH

Miastenia Miastenia gravisgravis, LES, AR, Insuficiencia adrenal , LES, AR, Insuficiencia adrenal

No solicitar. No solicitar.

Solo observar clínicamenteSolo observar clínicamente

Ac. De patologías AI relacionadas a FOP

María Natalia Aliquó

Objetivos terapéuticos

� Salud emocional

� TRH

� Salud ósea� Salud ósea

� Planificación familiar

� Prevención de las enfermedades CV

María Natalia Aliquó

Claudia Mazzuchelli, Escondia den el pajonal

María Natalia Aliquó

Envejecimiento ováricoEnvejecimiento ovárico

y FOPy FOP

En resumen…

María Natalia Aliquó

PATOLÓGICAFISIOLÓGICA

DECLINACIÓNDECLINACIÓN

FUNCIÓNOVÁRICA

FOP

ENVEJECIMIENTO PRECOZ (< 40 años)

MENOPAUSIA

María Natalia Aliquó

FOPEO

FOLÍCULOSFOLÍCULOS

Pérdida PROGRESIVA

Disminución de la

Pérdida ACELERADA

Falla en la FUNCIÓNCALIDAD

María Natalia Aliquó

HAM HAM –– INBINB-- E2E2

FSHFSH

- Variaciones IMPREDECIBLES en la función ovárica en aprox. un 50 %

FOP ≠ MENOPAUSIA

María Natalia Aliquó

función ovárica en aprox. un 50 %

- Un 5-10 % pueden concebir luego del diagnóstico

¡Mecanismos y ¡Mecanismos y comportamientos comportamientos

DIFERENTES!DIFERENTES!

FOP nono es MENOPAUSIA “precoz”

Sentimientos de

“estigmatización”, ANGUSTIA e inseguridad.ANGUSTIA e inseguridad.

IMPORTANTE:

Salud Salud emocionalemocional

María Natalia Aliquó

FIN Laura López Cano

María Natalia Aliquó

¡Gracias por su Atención!

María Natalia Aliquó

Diego Rivera, Retrato de Mujer

¿Se puede predecir FOP con marcadores de reserva ovárica?ovárica?

María Natalia Aliquó

Marcadores hormonales de la reserva ovárica

Inhibina B Inhibina B

HAM

María Natalia Aliquó

HAMHAMInhibinaInhibina BB

Conteo de Folículos Conteo de Folículos AntralesAntrales

En FOPEn FOP

María Natalia Aliquó

EDAD: 25 EDAD: 25 –– 40 años40 añosFSHFSH

>40>4010 10 -- 4040

AmenorreaAmenorrea(por 4 meses)(por 4 meses)REGULREGUL OLIGOOLIGO

María Natalia Aliquó

INCIPIENTEINCIPIENTE(IOF)(IOF)

TRANSICIÓNTRANSICIÓN(TOF)(TOF)

POFPOF

HAM = capital folicularHAM = capital folicular

33 % 33 % normalnormal75 %75 % normalnormal0 % normal0 % normal6% detectable6% detectable

J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):786-92.

HAM: HAM:

María Natalia Aliquó

Se necesitan más estudios para definir: Valores de corte según la edad, y para mejorar su valor predictivo.

HAM: HAM: único marcador que mostró una DIFERENCIA único marcador que mostró una DIFERENCIA

significativasignificativaEntre FO Entre FO INCIPIENTE y TRANSICIÓN INCIPIENTE y TRANSICIÓN